Nghiên cứu với mục tiêu nhằm đánh giá hiệu quả kỹ thuật trưởng thành noãn trong những chu kỳ kích thích buồng trứng thụ tinh ống nghiệm (TTTON) có nguy cơ cao quá kích buồng trứng (QKBT). Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm rõ nội dung chi tiết.
Trang 1ÁP DỤNG KỸ THUẬT TRƯỞNG THÀNH NOÃN CHO CÁC TRƯỜNG HỢP KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG
CÓ NGUY CƠ CAO QUÁ KÍCH BUỒNG TRỨNG
Phùng Huy Tuân * , Vương Thị Ngọc Lan **
TÓM TẮT
Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả kỹ thuật trưởng thành noãn trong những chu kỳ kích thích buồng trứng thụ
tinh ống nghiệm (TTTON) có nguy cơ cao quá kích buồng trứng (QKBT)
Phương pháp: Báo cáo loạt ca các trường hợp bệnh nhân kích thích buồng trứng TTTON có nguy cơ
cao QKBT được thực hiện IVM tại IVF Vạn Hạnh Bệnh nhân được kích thích buồng trứng (KTBT) bằng phác đồ down-regulation Nguy cơ cao QKBT được chẩn đoán khi bệnh nhân có trên 20 nang từ 10 - < 14mm trên 2 buồng trứng khi siêu âm và nồng độ estradiol > 2000 pg/ml vào ngày 6 của KTBT Bệnh nhân được dừng KTBT và chuyển sang thực hiện IVM Bệnh nhân được tiêm hCG 10.000 IU, sau đó, chọc hút lấy noãn non 36 giờ sau tiêm hCG Trưởng thành noãn được thực hiện trong 24 giờ, thụ tinh bằng kỹ thuật ICSI, chuyển phôi 2 ngày sau ICSI
Kết quả: Có 30 trường hợp nguy cơ cao QKBT được chuyển IVM Tuổi trung bình là 30,38 ± 3,1 Số
lượng noãn chưa trưởng thành thu được là 21,75 ± 9,13 Tỉ lệ trưởng thành noãn sau IVM là 72,3%, số phôi trung bình là 11,63 ± 8,51 Tất cả bệnh nhân đều được chuyển phôi, với tỉ lệ thai lâm sàng là 50% và không ghi nhận trường hợp QKBT nào
Kết luận: Áp dụng IVM cho các trường hợp nguy cơ cao QKBT an toàn và hiệu quả Chuyển IVM có thể là
một giải pháp tránh QKBT cho các trường hợp KTBT bằng phác đồ dài
Từ khóa: Thụ tinh ống nghiệm (TTTON), kỹ thuật trưởng thành noãn trong ống nghiệm (IVM), hội chứng
quá kích buồng trứng (QKBT)
ABSTRACT
RESCUE IN-VITRO MATURATION OF OOCYTES (IVM) IN STIMULATED IVF/ICSI CYCLES AT
HIGH RISK OF OVARIAN HYPERSTIMULATION
Phung Huy Tuan, Vuong Thi Ngoc Lan
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 16 - Supplement of No 1 - 2012: 180 - 184
Objective: To assess the efficacy and safety of rescue IVM in stimulated IVF/ICSI cycles at high risk of
developing ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS)
Method: This was a case-series study involving the cycles undergoing ovarian stimulation for IVF/ICSI
treatment and having high risk of OHSS at IVF VanHanh Ovarian stimulation was performed with
down-regulation protocol High risk of OHSS was defined as cycles had >/= 20 follicles of 10 - < 14 mm in both ovaries
and estradiol level was over 2000 pg/ml on day 6 of stimulation Cycles had ovarian stimulation stopped and was converted to IVM hCG 10,000 IU was administered Immature oocyte pick-up was performed 36 hours after hCG IVM process lasted for 24 hours, insemination was done by ICSI, embryo transfer was 2 days after ICSI
Results: Thirty cycles at high risk of OHSS were converted to IVM Mean age was 30.38 ± 3.1 Mean
* IVF Vạn Hạnh – BV Vạn Hạnh ** Bộ môn Phụ Sản - Đại học Y Dược TPHCM
Tác giả liên lạc: Bs Phùng Huy Tuân ĐT: 0903.665992 Email: bacsytuan@gmail.com
Trang 2number of immature oocytes retrieved was 21.75 ± 9.13 The maturation rate was 72.3%, mean number of embryos was 11.63 ± 8.51 All cycles had fresh embryo transfer Clinical pregnancy was achieved in 15 cycles (50%) None of the patients developed any forms of OHSS
Conclusion: Rescue IVM is safe and effective IVM could be an alternative for the prevention of OHSS in
IVF/ICSI cycles stimulated with down-regulation protocol having high risk of OHSS
Key words: invitro fertilization (IVF), invitro maturation of oocytes (IVM), ovarian hyperstimulation
syndrome (OHSS)
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng quá kích buồng trứng (QKBT) là
một trong những biến chứng thường gặp của
kích thích buồng trứng (KTBT) Trong các chu
kỳ thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON), tỉ lệ
QKBT xảy ra khoảng từ 5 – 10% với QKBT nặng
cần nhập viện từ 2 – 3%(4,6) QKBT là tình trạng 2
buồng trứng đáp ứng quá mức với FSH làm các
nang noãn ở 2 buồng trứng phát triển nhiều, 2
buồng trứng căng to, nồng độ E2 tăng cao và
bệnh cảnh của tràn dịch đa màng Cơ chế bệnh
sinh của QKBT chưa được hiểu rõ, tuy nhiên
nhiều nghiên cứu cho thấy có sự liên quan giữa
nồng độ hCG và VEGF (vascular endothelial
growth factor) do tế bào hạt tiết ra gây tăng tính
thấm thành mạch và tràn dịch đa màng(10)
Dự phòng QKBT là một vấn đề cần được
quan tâm trong quá trình KTBT Dự phòng chủ
động được ưu tiên hàng đầu với các biện pháp
có thể thực hiện như sử dụng liều đầu FSH phù
hợp để không gây phát triển quá nhiều nang
noãn hay siêu âm và định lượng nội tiết theo dõi
sự phát triển nang noãn cẩn thận từ đó điều
chỉnh liều FSH thích hợp Tuy nhiên, trong một
số trường hợp, đáp ứng buồng trứng không thể
tiên đoán được đưa đến nguy cơ QKBT Một số
biện pháp được đưa ra để dự phòng thụ động
QKBT trong các chu kỳ nguy cơ cao QKBT như
coasting, trữ phôi toàn bộ và chuyển phôi trữ
chu kỳ sau, sử dụng GnRH đồng vận thay cho
hCG để gây sự trưởng thành của noãn trong các
chu kỳ KTBT bằng phác đồ GnRH đối vận, sử
dụng đồng vận dopamin, truyền dung dịch cao
phân tử Các biện pháp dự phòng thụ động
giúp giảm được QKBT nhưng không có một
phương pháp nào là dự phòng tuyệt đối được
QKBT ở những trường hợp nguy cơ cao Không
tiêm hCG và hủy chu kỳ TTTON ở những bệnh nhân nguy cơ cao QKBT có thể tránh được QKBT tuy nhiên biện pháp này thường ít được bệnh nhân chấp nhận do đã tốn chi phí điều trị trước đó
Trưởng thành trứng non (In vitro maturation – IVM) là kỹ thuật nuôi trứng non giai đoạn GV đến giai đoạn trưởng thành MII trong in vitro Noãn sau khi đã trưởng thành sẽ được thụ tinh và nuôi cấy như các trường hợp TTTON bình thường Ưu điểm của kỹ thuật này
là tránh được QKBT do không hoặc chỉ sử dụng
ít thuốc KTBT IVM thường được chỉ định cho những bệnh nhân buồng trứng đa nang với số nang noãn thứ cấp nhỏ nhiều hơn bình thường
sẽ có nguy cơ QKBT khi KTBT làm TTTON(1) Bệnh nhân không KTBT hoặc chỉ KTBT nhẹ, siêu
âm theo dõi và chọc hút trứng khi có khoảng 10 nang < 10mm Dựa trên kỹ thuật và ưu điểm của IVM là chọc hút nang nhỏ, nuôi cấy cho trưởng thành và tránh QKBT, chúng tôi tiến hành chuyển IVM trong những chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm có nguy cơ QKBT cao nhằm dự phòng QKBT
Mục tiêu nghiên cứu
Đánh giá hiệu quả chuyển IVM trong những chu kỳ TTTON với nguy cơ QKBT cao
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu
Báo cáo loạt ca
Phương pháp tiến hành
Chúng tôi tiến hành hồi cứu 30 trường hợp KTBT trong TTTON được chuyển sang IVM do nguy cơ QKBT cao từ 01/2008 đến 12/2009 tại bệnh viện Vạn Hạnh
Trang 3Tất cả bệnh nhân được chỉ định làm TTTON
và tiến hành KTBT bằng phác đồ dài sử dụng
GnRH agonist từ ngày thứ 21 của chu kỳ trước
trong 14 ngày, sau đó kết hợp với FSH tái tổ
hợp Liều FSH được chỉ định tùy theo tuổi, nồng
độ FSH cơ bản, số nang thứ cấp đầu chu kỳ
(AFC) Trong quá trình theo dõi nang noãn, nếu
bệnh nhân có trên 20 nang từ 10mm đến dưới
14mm trên 2 buồng trứng khi siêu âm và nồng
độ estradiol > 2000 pg/ml vào ngày 6 của kích
thích buồng trứng thì được chẩn đoán là nguy
cơ cao QKBT và được chuyển IVM
Bệnh nhân được tiêm hCG 10.000 đơn vị
(Pregnyl 5000IU, Schering Plough) và được chọc
hút noãn khoảng 36 – 40 giờ sau hCG Noãn
được chọc hút bằng máy, sử dụng kim chuyên
dụng loại hai nòng (Kitazato, Nhật) Noãn được
trưởng thành trong môi trường IVM (Medicult,
Đan Mạch) trong điều kiện 6% CO2, 7% O2, 87%
N2 trong 25-26 giờ Chúng tôi sử dụng môi
trường cấy phức tạp nhiều thành phần, có pha
thêm huyết thanh của chính phụ nữ thực hiện
điều trị và FSH, hCG và hormon tăng trưởng
(GH) cần thiết cho sự phát triển của noãn Sau
đó kiểm tra số noãn trưởng thành vào 25 - 26 giờ
sau Noãn trưởng thành sẽ được tiêm tinh trùng
vào bào tương để thụ tinh Quá trình nuôi cấy
phôi diễn ra như trong các trường hợp TTTON
bình thường, sử dụng hệ thống môi trường của
Medicult Phôi được chuyển vào buồng tử cung
hai ngày sau đó Hỗ trợ làm tổ của phôi được
thực hiện bằng cách cho bệnh nhân sử dụng
phối hợp estradiol 8mg/ngày (Progynova 2mg,
Schering, uống) và progesterone 90mg/ngày
(dạng gel bơm âm đạo, Crinone 9%, Merck
Serono)
Thử thai 14 ngày sau chuyển phôi Nếu kết
quả thử thai dương tính, bệnh nhân sẽ được tiếp
tục sử dụng estradiol và progesterone như trên
đến khi thai được 12 tuần Siêu âm thai sẽ được
tiến hành 3 tuần sau thử thai
Các yếu tố đánh giá kết quả
Số noãn chọc hút trung bình, tỷ lệ noãn
trưởng thành sau nuôi cấy, tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ
phôi tốt, tỷ lệ thai lâm sàng và tỉ lệ QKBT
KẾT QUẢ
Từ 01/2008 đến 12/2009 có 30 trường hợp nguy cơ QKBT cao trong TTTON được chuyển sang IVM Đặc điểm bệnh nhân được mô tả ở
bảng 1
Bảng 1
Kết quả
Chỉ định
Đặc điểm chu kỳ điều trị bảng 2
Bảng 2
Kết quả
Số nang < 14mm khi chuyển
sang IVM
29,5 ± 7,7 Nồng độ E2 khi chuyển sang
IVM
2185 ± 830
Kết quả 30 trường hợp chuyển sang IVM
được mô tả bảng 3
Bảng 3
Kết quả
BÀN LUẬN Tiêu chuẩn đánh giá nguy cơ QKBT và thời điểm chuyển từ KTBT sang IVM
Đối với các phương pháp dự phòng QKBT thụ động như coasting, trữ phôi toàn bộ, sử dụng GnRH đồng vận thay cho hCG để gây sự
Trang 4trưởng thành của noãn.v.v., bệnh nhân được
chẩn đoán có nguy cơ cao QKBT trong đa số các
nghiên cứu là khi siêu âm có trên 20 nang >
15mm và nồng độ E2 > 6000 – 10000 pg/ml Từ
đó, chúng tôi đề ra tiêu chuẩn đánh giá nguy cơ
QKBT dựa vào số lượng nang noãn và kích
thước nang noãn trên siêu âm Bệnh nhân có
trên 20 nang từ 10mm đến dưới 14mm trên 2
buồng trứng khi siêu âm thì được chẩn đoán là
sẽ có nguy cơ cao QKBT và được chuyển IVM
Chúng tôi chủ động chuyển IVM khi nang <
14mm do những nang ≥ 14mm được xem là
những nang vượt trội, khi đó nang noãn tự phát
triển mà không cần gonadotrophins(3) và tế bào
hạt đã hình thành nhiều trong nang noãn sẽ
tăng tiết VEGF và dưới tác dụng của hCG sẽ gây
QKBT(10) Do đó, nếu chờ đến khi nang noãn
vượt trội ≥ 14mm mà chuyển sang IVM khi tiêm
hCG 10.000 IU thì không thể tránh được QKBT
Sự khác biệt chính giữa IVM và “chuyển
IVM” là thời điểm lấy noãn Đối với IVF bình
thường, thời điểm cho hCG khi có nang vượt
trội ≥18mm và nồng độ E2 trong máu đã đủ
Ngược lại trong IVM thời điểm chọc hút noãn
khi nang lớn nhất <10mm Nghiên cứu cho
thấy trong IVM chọc hút noãn khi nang lớn
nhất >10mm sẽ giảm đáng kể số noãn thu
được(2) Russell thấy số trứng thu được, tỉ lệ
trưởng thành, tỉ lệ thụ tinh giảm đáng kể ở
những chu kỳ có nang vượt trội >14mm(8)
Thường khi có nang vượt trội >14mm, một số
nang nhỏ hơn sẽ bị thoái hóa đi từ đó sẽ thu
được trứng ít hơn(1) Thời điểm lựa chọn
chuyển IVM của chúng tôi là khi nang lớn
nhất <14mm
Hiệu quả chuyển IVM ở các chu kỳ KTBT
làm IVF/ICSI
Trong 30 trường hợp chuyển IVM, tất cả
bệnh nhân đều được chọc hút noãn Số noãn
trung bình là 21,75 trứng Tỉ lệ noãn trưởng
thành là 72,36% Số phôi chuyển trung bình là
4,38 phôi Chúng tôi có 15 trường hợp có thai
lâm sàng chiếm tỉ lệ 50% Trong 30 trường hợp
trên không có trường hợp nào bị QKBT
Chưa có nhiều nghiên cứu chuyển từ IVF sang IVM trong dự phòng QKBT, chỉ có 1 vài trường hợp báo cáo trên thế giới Veeck và cộng
sự báo cáo 2 trường hợp có thai trong 15 trường hợp chuyển từ chu kỳ kích thích buồng trứng sang IVM nhưng cuối cùng bị sẩy thai(9) Một trường hợp thành công từ nuôi trưởng thành trứng GV ở bệnh nhân tiêm hCG khi nang vượt trội 16mm(7) Jaroudi báo cáo một trường hợp có thai lâm sàng khi chuyển sang IVM để dự phòng QKBT, tuy nhiên trường hợp này đã bi sẩy thai khi thai 24 tuần(5)
Ứng dụng của chuyển IVM trong các trường hợp KTBT làm IVF/ICSI
Nhược điểm của các phương pháp dự phòng QKBT thụ động là tỉ lệ thành công không cao (coasting), kéo dài thời gian điều trị (trữ phôi toàn bộ), phác đồ hỗ trợ hoàng thể chưa ổn định (GnRH đồng vận thay hCG gây trưởng thành noãn), cũng như không tránh được hoàn toàn tình trạng QKBT Từ kết quả nghiên cứu trên cho thấy chuyển IVM ở những chu kỳ KTBT TTTON có nguy cơ QKBT có thể được xem là phương pháp dự phòng QKBT chủ động, giúp bệnh nhân vẫn được chuyển phôi tươi thay vì phải trữ phôi toàn bộ trên những chu kỳ này mà vẫn tránh được hoàn toàn QKBT
và duy trì tỉ lệ thành công cao
KẾT LUẬN
Chuyển IVM trong những trường hợp KTBT
có nguy cơ cao QKBT bước đầu cho kết quả khả quan, tỉ lệ thai lâm sàng 50% và không có trường hợp QKBT nào được ghi nhận IVM có thể là một giải pháp hiệu quả tránh QKBT và tỉ
lệ có thai tốt cho các bệnh nhân kích thích buồng trứng bằng phác đồ dài
TÀI LIỆU THAM KHẢO
BioMed Online; 8: 148-166
vitro of human oocytes from unstimulated cycles: selection of the optimal day for ovum retrieval based on follicular size Hum Reprod; 14: 1864-1868
follicular aspiration compared with coasting for the prevention
Trang 5of severe ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective
randomized study Hum Reprod; 14: 1421-1425
hyperstimulation syndrome using agonists of gonadotrophin
releasing hormone for in vitro fertilization: a European series
and a proposal for prevention Fertil Steril; 53: 502-509
transfer of embryos which were generated from in vitro
matured oocytes Hum Reprod 1997; 12: 857-859
and the ovarian hyperstimulation syndrome Hum Reprod; 7:
579-600
7 Nagy Z, Cecile J, Liu J et al (1996) Pregnancy and birth after intracytoplasmic sperm injection of in vitro matured germinal vesicle stage oocytes: case report Fertil Steril; 65: 1047-1050
maturation Curr Opin Obstet Gynecol;11: 289-296
morphologically immature oocytes in a program og in vitro fertilization Fertil Steril; 39: 594-602
Y (2002) Human chorionic gonadotropin-induced ovarian hyperstimulation syndrome is associated with up-regulation of vascular endothelial growth factor J Clin Endocrinol Metab; 87: 3300–3308