Mục tiêu của nghiên cứu là khảo sát tỉ lệ bệnh nhân đạt được liều trũng vancomycin trong phạm vi, 5-15 µg/ml, nhờ vào áp dụng theo dõi nồng độ thuốc trong điều trị lâm sàng. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm rõ nội dung chi tiết của đề tài nghiên cứu này.
Trang 1ÁP DỤNG THEO DÕI NỒNG ĐỘ THUỐC VANCOMYCIN
TRONG ĐIỀU TRỊ LÂM SÀNG
Lê Ngọc Hùng*, LêThị Diễm Thủy**, Trần Quang Vinh***
TÓM TẮT
Cơ sở: Mục tiêu của nghiên cứu là khảo sát tỉ lệ bệnh nhân đạt được liều trũng vancomycin trong phạm vi,
5-15 µg/ml, nhờ vào áp dụng theo dõi nồng độ thuốc trong điều trị lâm sàng
Phương pháp: Nghiên cứu can thiệp, mở, không nhóm chứng, áp dụng quy trình theo dõi nồng độ thuốc
vancomycin trong điều trị trên 36 bệnh nhân (3 viêm phổi, 33 viêm màng não) tại khoa Hồi sức ngoại thần kinh, bệnh viện Chợ rẫy Liều khởi đầu vancomycin được cho dựa theo độ thanh thải creatinin (ClCr), 1000 mg/12 giờ/ngày nếu ClCr ≥ 60 ml/phút và 500 mg/8 giờ/ngày nếu ClCr < 60 ml/phút Nồng độ trũng và đỉnh của vancomycin được đo vào 30 phút trước và sau liều thứ 4 th (giai đoạn ổn định dược động học) Liều điều trị được tăng hoặc giảm dựa chủ yếu theo kết quả của nồng độ trũng Bệnh nhân được chỉnh liều sẽ được khảo sát lại nồng độ trũng và đỉnh lần 2 ở giai đoạn ổn định mới của dược động học
Kết quả: Có 6 bệnh nhân được chỉ định dùng vancomycin liều thấp, 500 mg/8 giờ/ngày, do ClCr< 60
ml/phút Trong đó 4 bệnh nhân đạt nồng độ trũng trong phạm vi 5-15 µg/mL, 02 bệnh nhân được chỉnh liều lần
2, và đạt nồng độ trũng 4,73 và 18,2 µg/ml Ba mươi (30) bệnh nhân được chỉ định dùng liều chuẩn khởi đầu
1000 mg/12 giờ/24 giờ, 9 bệnh nhân sau đó được chỉnh liều vancomycin (30%) và 8/9 đạt nồng độ trũng trong phạm vi 5-15 µg/ml, 01 bệnh nhân có nồng độ trũng là 16,3 µg/ml Tổng cộng có 34/36 (94,4%) bệnh nhân đạt hợp lý nồng độ trũng vancomycin Không ghi nhận tác dụng độc trên thận trên tất cả bệnh nhân Tỉ lệ điều trị thành công là 6/11 (54,5%), 19/21 (90,1%) và 2/4 (50%) theo thứ tự cho vancomycin đơn trị liệu, phối hợp thêm với 1 kháng sinh và 2 kháng sinh khác
Kết luận: Theo dõi nồng độ vancomycin dễ áp dụng và có hiệu quả, cần được áp dụng để đảm bảo đạt được
nồng độ thuốc cần thiết cho điều trị, ngăn ngừa sự phát triển kháng thuốc của S aureus
Từ khóa: V ancomycin, theo dõi nồng độ thuốc trong điều trị, nồng độ trũng, độc tính trên thận
ABSTRACT
APLICATION OF THERAPEUTIC DRUG MONITORING OF VANCOMYCIN IN CLINICAL
TREATMENT
Le Ngoc Hung, Le Thi Diem Thuy, Tran Quang Vinh
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No 4 – 2011: 416 - 423
Backgrounds: The aim of this study is to investigate the percentage of patients reaching the trough
concentration of vancomycin in the range, 5-15 µg/ml due to the application of therapeutic drug monitoring (TDM) in clinical treatment
Methods: An open-label, non-comparative, interventional study of TDM of vancomycin was applied on 36
patients (3 with pneumonia, 33 with meningitis) in the Neurosurgical Intensive Care Department, Cho Ray Hospital The initial dose of vancomycin was given based on the clearance of creatinine (ClCr), as 1000 mg/12 hrs/day if ClCr ≥ 60 ml/min and 500 mg/8 hrs/day if ClCr < 60 ml/min The trough and peak concentrations of vancomycin were measured at 30 minutes before and after the 4 th dose (steady state of pharmacokinetics) The
* Khoa Sinh Hóa, bệnh viện Chợ Rẫy; ** Đơn vị Dược Lâm Sàng, bệnh viện Chợ Rẫy;
*** Khoa Hồi Sức Ngoại Thần Kinh, bệnh viện Chợ Rẫy
Tác giả liên lạc: TS BS Lê Ngọc Hùng, ĐT: 0913-653618, Email: lengochungan@yahoo.com
Trang 2treatment dose was adjusted to increase or reduce based mainly on the result of trough concentration Patients having adjusted doses will be re-evaluated on the trough and peak concentrations in 2 nd time at the new steady state of pharmacokinetics
Results: There were 6 patients indicated to treat with the low vancomycin dose, 500 mg/8 hrs/day, due to
ClCr< 60 ml/min In which 4 cases had trough concentrations in range of 5-15 µg/mL, 02 cases had the 2 nd adjusted dose and then had trough concentrations of 4.73 and 18.2 µg/ml Thirty (30) patients were indicated with initial standard dose 1000 mg/12 hrs/24 hrs, 9 patients then were adjusted vancomycin dose and 8/9 reached the trough concentrations in range, 5-15 µg/ml, and 01 patient with 16.3 µg/ml Totally, there were 34/36 (94.4%) patients had the suitable trough concentrations of vancomycin No record on nephrotoxicity was noted The percentages of successful treatment were 6/11 (54.5%), 19/21 (90.1%) and 2/4 (50%) respectively to vancomycin monotherapy, in combination with one and two other antibiotics
Conclusion: Therapeutic Theo dõi nồng độ vancomycin dễ áp dụng và có hiệu quả, cần được áp dụng để
đảm bảo đạt được nồng độ thuốc cần thiết cho điều trị, ngăn ngừa sự phát triển kháng thuốc của S aureus
Key words: Vancomycin, theo dõi nồng độ thuốc trong điều trị, nồng độ trũng, độc tính trên thận
ĐẶT VẤN ĐỀ
Vancomycin là kháng sinh họ glycopeptide
đã được sử dụng trên lâm sàng gần 50 năm cho
điều trị các dòng Staphylococcus aureus tiết ra
penicillinase(18) Vancomycin là một trong các
kháng sinh được sử dụng nhiều ở Mỹ trong điều
trị các trường hợp nhiễm khuẩn gram- dương
nguy hiểm bao gồm S aureus kháng methicillin
(MRSA)(16) Sử dụng vancomycin lúc đầu tiên
thường có một số tác dụng ngoại ý, như độc tính
liên quan đến tốc độ truyền (hội chứng người đỏ
- red man syndrome), độc tính trên thận, và có
thể độc tính trên tai Dựa theo các nghiên cứu
sau đó, có vẽ tính không tinh khiết cùa các chế
phẩm ban đầu của vancomycin đã gây các tác
dụng ngoại ý này(16,17) Việc sử dụng vancomycin
đã bị giảm xuống khi có sự xuất hiện các dẫn
xuất penicillins bán tổng hợp như methicillin,
oxacillin, nafcillin do các dẫn chất này ít độc tính
hơn(16,17) Tuy nhiên sự gia tăng mạnh các nhiễm
khuẫn MRSA vào thập niên 1980 đã lại mang
vancomycin trở lại là kháng sinh cơ bản trong
điều trị loại vi khuẩn này
Dựa trên nhiều nghiên cứu dược động học
trên các quần thể bệnh nhân khác nhau và nhiều
dạng thuốc thương mại có sẵn trên thị trường đã
giúp xây dựng nồng độ đích của vancomycin
một cách khá chính xác với đặc điểm một cửa sổ
điều trị hẹp Khoãng cửa sổ điều trị hẹp
vancomycin đầu tiên được đưa ra bởi Geraci năm 1977, với nồng độ trũng 5-10µg/ml và nồng
độ đỉnh 30-40 µg/ml(7) Gần đây, theo khuyến cáo của Hội Lồng Ngực Mỹ, và Hội Bệnh Nhiễm Khuẫn Mỹ nồng độ trũng vancomycin càng cao
và hẹp hơn, 15-20 µg/mL, trên bệnh nhân người lớn bị viêm phổi mắc phải trong bệnh viện, viêm phổi do thở máy, và viêm phổi do chăm sóc y
tế(1) Tổng quát, nồng độ trũng vancomycin được khuyến cáo duy trì trong 5-15µg/ml, và ở phạm
vi này ít khi gặp trường hợp nồng độ đỉnh tương ứng > 40µg/mL(15,8,6,9)
Theo dõi nồng độ vancomycin trong điều trị vẫn là khuyến cáo bắt buộc được nêu khuyến cáo đồng thuận năm 2009 của Hội Dược Sĩ Hệ Thống Y Tế Mỹ, Hội Bệnh Nhiễm Khuẫn Mỹ, và Hội Dược Sĩ Bệnh Nhiễm Mỹ là theo dõi nồng độ trũng vancomycin phải được thực hiện vào giai đoạn ổn định là lần cho thuốc thứ 4th, nồng độ trũng được khuyến cáo
≥ 10 µg/ml để tránh sự phát triển chủng vi
khuẩn S aureus kháng thuốc(18) Tại bệnh viện Chợ Rẫy, vancomycin là thuốc thường được chỉ định trong điều trị theo kinh nghiệm hoặc có hướng dẫn kháng sinh đồ cho
các trường hợp nhiễm khuẩn nặng với S aureus
Theo dõi nồng độ vancomycin trong điều trị có thực hiện nhưng chưa đầy đủ
Nghiên cứu này nhằm khảo sát giá trị ứng dụng lâm sàng của theo dõi nồng độ
Trang 3vancomycin trong trị liệu với 2 mục tiêu: 1) tỉ
lệ trường hợp điều chỉnh được nồng độ
vancomycin vào trong cửa sổ điều trị, và (2) tỉ
lệ tác dụng ngoại ý suy thận gặp phải sau điều
chỉnh Ngoài ra cũng ghi nhận các hiệu quả
khác như tỉ lệ điều trị gồm lành bịnh, tỉ lệ phải
đổi phác đồ khác không có vancomycin, và tỉ
lệ tử vong
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu dạng tiền cứu, can
thiệp, mở, không đối chứng
Đối tượng tham gia nghiên cứu
Bệnh nhân nội trú điều trị tại khoa Hồi sức
Ngoại thần Kinh, bệnh viện Chợ Rẫy có chỉ định
sử dụng Vancomycin trong điều trị bệnh lý
nhiễm trùng Thời gian sử dụng Vancomycin dự
kiến ≥ 4 ngày
Các bệnh nhân có chỉ định lọc thận nhân tạo,
thẩm phân phúc mạc, phụ nữ có thai không
được chọn vào nghiên cứu
Cở mẫu
Nghiên cứu thăm dò khả năng áp dụng quy
trình theo dõi nồng độ thuốc Vancomycin trên
bệnh nhân nặng điều trị tại khoa hồi sức Dư
kiến thực hiện ít nhất 30 trường hợp bệnh nhân
Phương pháp thực hiện
Bệnh nhân sau khi có chỉ định sử dụng
vancomycin từ bác sĩ điều trị sẽ được thực hiện
việc sử dụng và theo dõi sử dụng vancomycin
như sau:
- Bệnh nhân sẽ được đo creatinine trong máu
và đánh giá mức độ thanh thải thận qua công
thức:
Nam: CrCl (ml/phút) = ((140-tuổi)(TLLT)*) ÷
((serum creatinine) x 72)
Nữ: CrCl (ml/phút) = CrCl (phái nam) x 0.85
Chú ý: Giá trị tối thiểu của creatinine máu là
1 mg/dL áp dụng cho công thức trên nhằm tránh
quá mức ước lượng đối với ngưới già và người
suy dinh dưỡng
* TLLT: trọng lượng lý tưởng
Liều thuốc vancomycin được cho theo ước tính để đạt được nồng độ trũng trong khoãng
5-15 µg/mL như sau:
CrCL ≥ 60 ml/phút: 15 – 20 mg/kg /12 giờ – liều tối đa 1000 mg/12 giờ
CrCL < 60 ml/phút: 5 – 10 mg/kg/8 giờ - liều tối đa 500 mg/8 giờ, tổng liều tối đa 1500 mg/24 giờ
Cách cho thuốc: pha loãng vancomycin với dextrose 5% để đạt nồng độ 5 mg vancomycin/ml dung dịch dextrose 5% (500 mg vancomycin pha loãng với 100 ml Dextrose 5%
và 1000 mg vancomycin với 200 ml Dextrose 5%) Tốc độ truyền tĩnh mạch 10 mg/phút (tương đương 2 ml/phút, hay 40 giọt/phút) Theo dõi nồng độ vancomycin được thực hiện vào giai đoạn ổn định (steady state):
Nồng độ đáy (trough level): được lấy vào 30 phút trước khi truyền liều thứ 5th
Nồng độ đỉnh (peak level): được lấy vào 30 phút sau khi truyền xong liều thứ 5th
Khi có chỉnh liều vancomycin, theo dõi nồng
độ được thực hiện lại sau đó vào liều thứ 5th Nếu bệnh nhân chức năng thận ổn định, tiếp tục theo dõi nồng độ đáy 1 lần/tuần
Nếu creatinin máu trước điều trị ≤ 2 mg/dL,
và creatinin máu tăng ≥ 0.5 mg/dL sau điều trị, cần kiểm tra nồng độ trũng vancomycin vào 30 phút trước liều kế tiếp
Nếu creatinin máu trước điều trị > 2 mg/dL,
và creatinin máu tăng ≥ 1 mg/dL sau điều trị, cần kiểm tra nồng độ trũng vancomycin vào 30 phút trước liều kế tiếp
Chỉnh liều vancomycin: mục tiêu của nồng
độ trụng là 5 – 15 µg/mL và nồng độ đỉnh là 20 – 40 µg/mL
Nếu nồng độ trũng > 15 µg/mL hoặc nồng
độ đỉnh > 50 µg/mL, giảm liều vancomycin được thực hiện từ 1000 mg/12 giờ (2000 mg/24 giờ) xuống 500 mg/8 giờ (1500 mg/24 giờ), hoặc kéo dài thời gian giữa 2 liều (8 giờ sang 12 giờ, 12 giờ sang 18 hoặc 24 giờ)
Trang 4Nếu nồng độ trũng < 5 µg/mL hoặc nồng
độ đỉnh < 20 µg/mL, tăng liều như sau: nếu
đang chế độ 1000 mg/12 giờ (2000 mg/24 giờ)
được chuyển sang 1000 mg/8 giờ (3000 mg/24
giờ); nếu đang chế độ 500 mg/8 giờ (1500
mg/24 giờ) được chuyển sang 1000 mg/12 giờ
(2000 mg/24 giờ)
Theo dõi lâm sàng: theo dõi lượng nước
tiểu mỗi ngày, theo dõi cân nặng và tình trạng
phù mỗi 3-7 ngày/lần, creatinin máu mỗi 4-7
ngày/ lần sau khi bắt đầu điều trị với
vancomycin (số lần có thể nhiều hơn nếu chức
năng thận thay đổi)
Vancomycin được đo bằng phương pháp
miễn dịch huỳnh quang phân cực với máy
ASXYM (Abbott), tại khoa Sinh Hóa bệnh viện
Chợ Rẫy
Ngoài ra bệnh nhân cũng được ghi nhận
các diễn biến lâm sàng về hiệu quả của phác
đồ điều trị vancomycin bao gồm: loại phác đồ
vancomycin đơn thuần hay phối hợp, tình
trạng bệnh lý nhiễm trùng trên bệnh nhân,
thời gian sử dụng phác đồ vancomycin, và kết
quả điều trị
Phân tích thống kê
Dữ liệu nghiên cứu của bệnh nhân được thu
thập theo từng bệnh án riêng dữ liệu được lưu
giử dưới dạng tập tin Exel, và phân tích với
phần mềm SPSS phiên bản 17 Các số liệu được
trình bày dưới dạng số trung vị (tối thiểu-tối đa),
số trường hợp và tỉ lệ phần trăm
KẾT QUẢ
Có 36 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu
Áp dụng quy trình điều chỉnh liều ngay lần đầu
tiên dựa theo độ thanh thải creatinin (ClCr), có 6
bệnh nhân được chỉ định liều vancomycin 500
mg/8 giờ/ 24 giờ (do ClCr < 60 ml/phút), và 30
bệnh nhân được chỉ định với liều 1000 mg/12
giờ/24 giờ (ClCr ≥ 60 ml/phút) Do vậy kết quả
điều trị được trình bày theo 2 nhóm
Nhóm bệnh nhân được chỉnh liều ngay lần đầu tiên, 500 mg/8 giờ/24 giờ
Bảng 1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và diễn
tiến điều trị của bệnh nhân được điều chỉnh liều vancomycin ngay lần đầu tiên (n = 6) Số liệu được trình bày dưới dạng số trường hợp (n), trung vị và giới hạn tối thiểu-tối đa
Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị
vancomycin
Phái (nam/nữ) 4/2
54,6) Bệnh lý gốc
Dập não trán-thái dương 1
Tụ máu dưới màng cứng, thái dương 2
Chỉnh liều vancomycin lần 1 (n = 6
trường hợp)
giờ/24 giờ
33,33)
23,52)
49,54)
Chỉnh liều vancomycin lần 2 (n = 2
trường hợp)
54,6) Chỉnh liều
01 trường hợp tăng liều
01 trường hợp giảm liều
1000 mg/12 giờ/24 giờ
500 mg/12 giờ/24 giờ
18,24)
Trang 5Nội dung Kết quả
39,1)
Bệnh lý nhiễm trùng
Viêm phổi 2
Thời gian sử dụng phác đồ vancomycin
(ngày)
13 (5 – 16) Kết quả điều trị:
Tốt, xuất viện 5
Đổi phác đồ 0
Có 6 bệnh nhân, gồm 4 nam – 2 nữ, tuổi
khoãng 70 (65 – 72 tuổi), đã được áp dụng quy
trình chỉnh liều điều trị trước khi bắt đầu điều
trị Tất cả bệnh nhân có trị số BUN, creatinin
máu trong giới hạn bình thường, nhưng độ
thanh thải creatinin < 60 ml/phút, do vậy việc
chỉnh liều đã được áp dụng ngay lần đầu tiên
cho thuốc vancomycin Liều điều chỉnh là 500
mg/8 giờ/24 giờ, tổng liều 1500 mg/24 giờ thấp
hơp so với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin
≥ 60 ml/phút (2000 mg/24 giờ) Bảng 1 trình bày
đặc điểm và diễn tiến lâm sàng của 6 bệnh nhân
Kết quả theo dõi nồng độ vancomycin trũng
và đỉnh của các mẫu lấy vào 30 phút trước liều
thứ 7 (ngày điều trị thứ 3) và 30 phút sau truyền
tĩnh mạch vancomycin liều thứ 7, cho thấy có 3
bệnh nhân có nồng độ trũng và đỉnh nằm trong
phạm vi cửa sổ điều trị, và 03 bệnh nhân chưa
đạt nồng độ vancomycin trong cửa sổ điều trị:
01 có nồng độ trũng thấp (1,85 µg/ml), 01 có
nồng độ đỉnh cao (45,91 µg/ml), và 01 có cả nồng
độ trũng và đỉnh cao (trũng: 23,52 µg/ml, đỉnh:
49,54 µg/ml)
Việc chỉnh liều lần hai được áp dụng cho 2
trong 3 bệnh nhân nêu trên, bệnh nhân chỉ có
nồng độ đỉnh cao đơn thuần 45.91 µg/ml không
thuộc chỉ định cần chỉnh liều Một bệnh nhân
được tăng liều sang 1000 mg/12 giờ/ngày (tổng
liều 2000 mg/24 giờ so với 1500 mg/24 giờ), và
một bệnh nhân được giảm liều sang 500 mg/12
giờ/ngày (tổng liều 1000 mg/24 giờ so với 1500 mg/24 giờ)
Kết quả nồng độ trũng và đỉnh vào giai đoạn
ổn định của 2 bệnh nhân được chỉnh liều như sau: bệnh nhân tăng liều đạt được nồng độ trũng và đỉnh trong phạm vi cửa sổ điều trị (4,73 µg/ml và 32,3 µg/ml theo thứ tự) và bệnh nhân giảm liều đã giảm được nồng độ trũng và đỉnh (18,24 µg/ml so với 23,52 µg/ml và 39.1 µg/ml so với 49,54 µg/ml theo thứ tự)
Phác đồ vancomycin: 03 trường hợp dùng phác đồ đơn thuần vancomycin, 03 phác đồ phối hợp với cefodizime, cefoperazone, ceftazidime Một trường hợp tử vong ghi nhận trên bệnh nhân thuộc nhóm phác đồ vancomycin đơn thuần, sau 5 ngày điều trị Năm trường hợp còn lại có đáp ứng tốt, lành bệnh, với thời gian dùng vancomycin 14 (12-16) ngày Không ghi nhận tác dụng ngoại ý độc tính thận trên 6 bệnh nhân Tóm lại trên 6 bệnh nhân, có 8 lượt chỉnh liều (6 lượt giảm liều ngày từ đầu, và 2 lượt điều chỉnh sau đó) Kết quả, theo nồng độ trũng sau lần chỉnh liều đầu có 4/6 bệnh nhân đạt nồng độ trũng trong phạm vi (5-15) µg/ml (4/6, 66,7%), sau lần chỉnh liều 2 có 5/6 bệnh nhân đạt nồng
độ trũng phù hợp (5/6, 83,3%)
Nhóm bệnh nhân không cần chỉnh liều ngay từ đầu
Gồm 30 bệnh nhân được áp dụng liều vancomycin thường quy 1000 mg/12 giờ/24 giờ Bảng 2 trình bày đặc điểm và diễn tiến lâm sàng của bệnh nhân trong điều trị Bao gồm 26 nam, 4 nữ; tuổi 36 (17 – 68) năm, độ thanh thải creatinine 75 (50 – 107) ml/phút Liều vancomycin trung bình là 34,5 (23,8 – 40,0) mg/kg
Kết quả nồng độ vancomycin đo vào giai đoạn ổn định như sau: có 7 trường hợp bệnh nhân có nồng độ trũng < 5 µg/ml (3,6 (2,4 – 4,7) µg/ml, 02 trường hợp có nồng độ vancomycin cao (1 trường hợp có nồng độ trũng và đỉnh là 24,7 và 55,9 µg/ml và 1 trường hợp có nồng độ trũng và đỉnh là 12.5 và 67.1 µg/ml), 02 trường
Trang 6hợp chỉ có nồng độ trũng ở giới hạn trên của
cửa sổ điều trị (16 µg/ml và 16.2 µg/ml) Do
đó, có 7 trường hợp được tăng liều 1000 mg/12
giờ/24 giờ và 02 trường hợp được giảm liều
500 mg/8 giờ/24 giờ, 02 trường hợp sau cùng
không cần chỉnh liều Tổng cộng có 9 trường
hợp được chỉnh liều và 21 trường hợp giữ
nguyên liều điều trị ban đầu
Trong nhóm 7 bệnh nhân được tăng liều
vancomycin, tất cả đều đạt nồng độ trũng sau
chỉnh liều trong phạm vi 5-15 µg/ml; 4 trường
hợp có nồng độ đỉnh trong phạm vi 20-40 µg/ml
và 3 trường hợp có nồng độ đỉnh từ 41-50µg/ml
Đối với 2 trường hợp giảm liều nồng độ trũng
giảm từ 18.6 µg/ml xuống 13.0 µg/ml và nồng
độ đỉnh giảm từ 61.5 µg/ml xuống 46,7 µg/ml
Tóm lại, trên 30 bệnh nhân, có 9 lượt chỉnh
liều áp dụng cho 9 bệnh nhân sau khi được cho
liều thường quy (1000 mg/12 giờ/24 giờ) chiếm tỉ
lệ 30% Kết quả, theo nồng độ trũng sau lần
chỉnh liều có 8/9 bệnh nhân đạt nồng độ trong
phạm vi (5-15) µg/ml (8/9 trường hợp, 88.9%)
Tổng cộng có 29/30 bệnh nhân đạt được nồng độ
trũng vancomycin hợp lý (99,7%)
Kết quả điều trị, trong nhóm không có chỉnh
liều đáp ứng điều trị thành công là 13/21
(61,9%), và trong nhóm có chỉnh liều 9/9 trường
hợp đều thành công Thời gian sử dụng kháng
sinh vancomycin là 12 (5 – 22) ngày
Bảng 2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và diễn
tiến điều trị của bệnh nhân được điều trị với liều
thông thường vancomycin 2000 mg/ngay ngay lần
đầu tiên (n = 30) Số liệu được trình bày dưới dạng số
trường hợp (n), trung vị và giới hạn tối thiểu-tối đa
Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị
vancomycin
Phái (nam/nữ) 26/4
Bệnh lý gốc
Khác (dãn não thất, Khuyết sọ thái
Liều điều trị vancomycin (mg/24 giờ) 1000 mg/12 giờ/24
giờ
Kết quả theo dõi nồng độ vancomycin
Cần điều chỉnh liều
n = 9 (30 %)
Nồng độ vancomycin (µg/mL)
Không cần điều chỉnh liều
n = 21 (70 %) Tăng liều
n = 7
1000 mg/8 giờ/24 giờ
Giảm liều
n = 2
500 mg/8 giờ/24 giờ Nồng độ trũng lần
1
8,0 (5,1 – 16,2)
3,6 (2,4 – 4,7)
18,6 (12,5 – 24,7)
Nồng độ đỉnh lần
1
33,3 (14,8 – 48,2)
24,6 (22 – 37,5)
61,5 (55,9 – 67,1)
Nồng độ trũng lần
Nồng độ đỉnh lần
Kết quả điều trị Bệnh lý nhiễm
trùng Viêm phổi 1 0 0
Kết quả điều trị
Thời gian sử dụng vancomycin (ngày)
17)
Trang 7Hiệu quả điều trị
Trong 36 trường hợp, có 11 trường hợp
dùng phác đồ vancomycin đơn thuần và 25
trường hợp sử dụng phác đồ phối hợp
vancomycin, trong đó 19 trường hợp
vancomycin phối hợp với một kháng sinh họ
cephalosporin (cefodizime, cefoperazone,
ceftazidim, ceftriazone), 2 trường hợp
vancomycin + carbapenem (imipenem và
meropenem), và 4 trường hợp phối hợp 3 kháng
sinh (ceftazidim + levofloxacin, ceftazidim +
amikacin, ceftriazone + doxycillin, ceftriazone +
metronidazol) Tỉ lệ điều trị thành công là 6/11
(54.5%), 19/21 (90.1%) và 2/4 (50%) theo thứ tự
cho vancomycin đơn trị liệu, phối hợp 1 kháng
sinh và 2 kháng sinh
BÀN LUẬN
Nghiên cứu cho thấy áp dụng theo dõi nồng
độ thuốc vancomycin đã thực hiện tốt trên 15
trường hợp trong 36 bệnh nhân (41,7%), bao gồm
6 trường hợp phải áp dụng chỉnh liều ngay từ
đầu và 9 trường hợp được chỉnh liều sau khi
được dùng liều chuẩn thông thường (1000 mg/12
giờ/24 giờ) Trong nhóm 6 bệnh nhân được chỉnh
liều ngay từ đầu, có 2 bệnh nhân đã phải chỉnh
liều lần 2 Tổng cộng có 17 lượt chỉnh liều trên 38
lượt điều trị vancomycin (44,7%) Tỉ lệ cao phải
chỉnh liều vancomycin trong nghiên cứu này cho
thấy việc cần phải áp dụng thường quy quy trình
theo dõi nồng độ vancomycin khi sử dụng
Việc theo dõi nồng độ vancomycin phải
được thực hiện trên từng bệnh nhân cụ thể, do
sự đào thải vancomycin rất khác nhau tùy theo
chức năng thận của từng cá thể Ví dụ như
Li-Ying Huang và cs, 2007, ghi nhận trong 28 lượt
sử dụng vancomycin liều khoãng 1500 – 2000
mg/ngày trên bệnh nhân Đài Loan, có 16 trường
hợp (57,1%) nồng độ trũng cao (> 15µg/ml), 8
(28,6%) trong phạm vi 5-15 µg/ml và 4 (14,3%)
nồng độ < 5µg/ml (4)
Trong nghiên cứu này, liều trũng
vancomycin áp dụng trong phạm vi 5-15µg/ml
trên bệnh nhân người lớn Theo khuyên cáo
đồng thuận từ Hội Dược Sĩ Trong Hệ Thống Y
Tế Mỹ, Hội Các Bệnh Nhiễm Khuẩn của Mỹ, và Hội Các Dược Sĩ Bệnh Nhiễm (the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists) tỉ số PK/PD (pharmacodynamics/pharmacokinetics) biểu thị bằng tỉ số giữa diện tích dưới đường biểu diễn nồng độ-thời gian (AUC: area under the concentration-time curve) so với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC: minimum inhibitory concentration) của vancomycin đối với các
chủng S.aureus trong phòng thí nghiệm phải là
400, để đảm bảo có hiệu quả trên lâm sàng, nhất
là đối với các nhiễm khuẩn nặng như viêm nội tâm mạc, viêm màng não (18,2) Để đạt được tỉ
số này nồng độ trũng vancomycin được khuyến cáo 10 - 20µg/ml Nếu theo khuyến cáo mới này,
có 02 trường hợp cần giảm liều, và 21 trường hợp phải tăng liều
Trong nghiên cứu này, không ghi nhận
(nephrotoxicity) Thời gian sử dụng vancomycin trung bình là 12 (5-22) ngày Theo Lee-Such và
cs(10) thực hiện hồi cứu trên 59 bệnh nhân tuổi >
18, sử dụng vancomycin tối thiểu 14 ngày, có độ thanh thải creatinine trước điều trị > 30 ml/phút Bệnh nhân được chia ra 2 nhóm bởi nồng độ trũng (≤ 15µg/mL (n=19) và ≥ 15.1µg/ml (n=40) Tần suất độc tính trên thận ghi nhận là 0% và 15% theo thứ tự cho nhóm có nồng độ trũng thấp và cao, theo thứ tự
Vai trò của theo dõi nồng độ thuốc và phòng ngừa độc tính trên thận Do vancomycin được loại bỏ bởi lọc qua cầu thận, một sự giảm độ lọc cầu thận sẽ làm tăng nồng độ vancomycin và làm cho mối liên hệ giữa rối loạn chức năng thận
và nồng độ trũng trở nên khó đánh giá(2) Việc theo dõi nồng độ vancomycin giúp giảm tình trạng độc tính thận(3-11) Lodise TP và cs nhận xét thấy liều vancomycin ≥ 4g/ngày đễ gây ra ngộ độc thận(13) Trong nghiên cứu này của chúng tôi
có 7 bệnh nhân được chỉnh tăng liều, 3000 mg/ngày, tương đương 50 (31,8-60) mg/kg Các
Trang 8bệnh nhân này có nồng độ trũng và đỉnh là 7,1
(5,1-11,3) µg/mL và 38,8 (30,3 – 47,0)µg/mL, theo
thứ tự Không ghi nhận bệnh nhân nào có biểu
hiện độc tính trên thận Tần suất ngộ độc thận
do vancomycin đơn trị liệu thay đổi từ 0 -17% và
từ 7-35% khi kết hợp với nhóm
aminoglycosides(6-20)
Hiệu quả của phác đồ phối hợp vancomycin
với 1 kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin cho
thấy có hiệu quả tốt hơn phác đồ vancomycin
đơn thuần (19/21) (90,1%) so với 6/11 (54,5%), p=
0,065), tuy nhiên chưa có khác biệt thống kê Điều
này có thể do cở mẫu khảo sát còn thấp và nghiên
cứu chưa tập trung chính vào khảo sát dược lục
học của thuốc, chưa khảo sát giá trị MIC của
chủng vi khuẩn S aureus và tỉ số AUC/MIC
Việc áp dụng đúng quy trình theo dõi
nồng độ thuốc vancomycin trong nghiên cứu
này đã đạt kết quả tốt: 5/6 bệnh nhân (83,3%)
cần phải chỉnh liều ngay từ đầu, và 8/9 bệnh
nhân được chỉnh liều sau khi áp dụng liều
thường quy đều đạt nồng độ trũng trong
phạm vi cho phép Tổng cộng quy trình theo
dõi nồng độ thuốc đã đạt thành công trên
34/36 bệnh nhân (94,4%) Hai bệnh nhân còn
lại có giảm nồng độ trũng nhưng ở mức là 16,3
µg/ml (nồng độ đỉnh 41,2 µg/ml) và 18,2 µg/ml
(nồng độ đỉnh 39,1 µg/ml) Cả 2 trường hợp
này đều đáp ứng tốt với điều trị và không ghi
nhận có tác dụng độc tính trên thận
Tóm lại nghiên cứu cho thấy việc áp dụng
quy trình theo dõi nồng độ vancomycin có thể
thực hiện tốt và đơn giản trên lâm sàng, nhưng
mang lại hiệu quả cao, cần áp dụng và phát triển
toàn diện
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America
Guidelines for the management of adults with hospital-acquired,
ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia Am J
Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416
2 Cantu TG, Yamanaka-Yuen NA, Leitman PS Serum
vancomycin concentrations: reappraisal of their clinical value
Clin Infect Dis 1994; 18: 533-43
3 Darko W, Medicis JJ, Smith A Missisippi mud no more:
cost-effectiveness of pharmacokinetic dosage adjustment of
vancomycin to prevent nephrotoxicity Pharmacotherapy 2003;
23: 643-650
4 Downs NJ, Neihart RE, Dolezal JM et al Mild nephrotoxicity associated with vancomycin use Arch Intern Med 1989; 149: 1777-81
5 Faber BF, Moellering RC Jr Retrospective study of the toxicity
of preparations of vancomycin from 1974 to 1981 Antimicrob Agents chemother 1983; 23: 138-141
6 Fitzsimmons WE, Postelnick MJ, Tortorice PV Survey of vancomycin monitoring guideline in Ilinois hospital Drug Intell Clin Pharm 1988; 22: 598-600
7 Geraci J Vancomycin Mayo Clin Proc 1977; 52: 631-4
8 http://www.dobugsneeddrugs.org/healthcare/antimicrobial/vancomy cinMonitoringGuidelines.pdf
9 http://www.nebraskamed.com/careers/education/asp/pdfs/PK_traini ngpacket.pdf
10 Lee-Such SC, Overholser BR, Munoz-Price LS Nephrotoxicity associated with aggressive vancomycin therapy Paper presented at 46 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA; 2006 Sep
11 Levine DP Vancomycin: ahistory Clin Infect Dis 2006; 42(suppl): S5-12
12 Li-Ying Huang, Chun-Yu Wang, Tsrang-Neng Jang, and Hseng-Long Yeh Nephrotoxicity of vancomycin and teicoplanin alone and in combination with an aminoglycoside Taiwan Pharmaceutical Journal, 2007; 59: 1-8
13 Lodise TP, Lomeastro B, Grves J et al Larger vancomycin doses (≥ 4 grams/day) are associated with an increased incidence of nephrotoxicity Antimicrob Agents Chemother.2008; 52: 1330-6
14 Mellor JA, Kingdom J, Cafferkey M et al vancomycin toxicity: a prospective study J Antimicrob Chemother 1985; 15: 773-80
15 Moellering RC Jr Monitoring serum vancomycin levels: climbing the mountain because it is there? Clin Infect Dis 1994: 18: 544-546
16 Moellering RC Jr Vancomycin: a 50-year reassessement Clin Infect Dis 2006; 42 (suppl): S3-4
17 Murray BE, Nannini EC Glycipeptides (vancomycin and teicoplanin), and lipopeptides (daptomycin) In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds Mandell, Douglas and Bennett’s principles and practice of infectious disease 6ed Oxford: Churchill Livingstone; 2005: 417-40
18 Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, Moellering RC Jr, Craig
WA, Billeter M, Dalovisio JR, Levine DP Therapeutic monitoring of vancomycin in adults summary of consensus recommendations from the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists
Am J Health Syst Pharm 2009; 66: 82-98
19 Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, Moellering RC Jr, Craig
WA, Billeter M, Dalovisio JR, Levine DP Vancomycin therapeutic guidelines: A summary of of consensus recommendations from the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists
Clinical Infectious Diseases 2009; 49: 325-327
20 Sorrell TC, Collignon PJ A prospective study of adverse reactions associated with vancomycin therapy J Antimicrob Chemother 1985; 16: 235-241