Đột biến kháng thuốc trên bệnh nhân viêm gan virus B mạn đang điều trị bằng các thuốc tương tự nucleos(t)ide

Đề tài nghiên cứu với mục tiêu nhằm xác định tỷ lệ đột biến kháng thuốc trên bệnh nhân (BN) VGVB mạn đang điều trị bằng các thuốc tương tự nucleos(t)ide từ 1 năm trở lên. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm rõ nội dung chi tiết cửa đề tài nghiên cứu này.

ĐỘT BIẾN KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS B MẠN ĐANG ĐIỀU TRỊ BẰNG CÁC THUỐC TƯƠNG TỰ NUCLEOS(T)IDE

Nguyễn Thị Nhã Đoan*, Bùi Hữu Hoàng*, Phạm Hùng Vân**

TÓM TẮT

Đặt vấn đề: Hiện nay, có 2 nhóm thuốc được công nhận là thuốc đặc trị của bệnh viêm gan virus B

(VGVB) mạn, bao gồm nhóm Interferon và nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ide Các thuốc tương tự nucleos(t)ide

có hiệu quả ức chế sự nhân lên của virus nhưng khi sử dụng lâu dài dễ phát sinh đột biến kháng thuốc

Mục tiêu: Xác định tỷ lệ đột biến kháng thuốc trên bệnh nhân (BN) VGVB mạn đang điều trị bằng các

thuốc tương tự nucleos(t)ide từ 1 năm trở lên

Phương pháp: Thiết kế nghiên cứu cắt ngang, Các BN được điều trị bằng thuốc tương tự nucleos(t)ide từ

1 năm trở lên tại phòng khám Viêm gan, Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới từ 07/2010 đến 10/2010 được đưa vào nghiên cứu Những BN này phải tuân thủ điều trị và có một trong các dấu hiệu xuất hiện đột biến kháng thuốc như: thất bại tiên phát (HBV DNA giảm < 2 log 10 /ml tại thời điểm 6 tháng) hoặc bị bùng phát về virus hoặc bùng phát về sinh hóa Kỹ thuật xác định trình tự chuỗi được sử dụng để phát hiện đột biến kháng thuốc

Kết quả: Có 60 BN VGVB mạn được nghiên cứu: 20 trường hợp xuất hiện đột biến kháng thuốc (chiếm

33,3%), trong đó 19 BN bị đột biến kháng Lamivudin (32,75%), chỉ có 1 BN bị kháng Adefovir (6%) Không ghi nhận trường hợp nào đột biến kháng Entecavir và Tenofovir.Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin lần lượt là 16%, 43%, 83% ở nhóm điều trị 1năm, 2 năm và ≥3 năm Sự xuất hiện đột biến kháng thuốc xảy ra ít hơn trong nhóm phối hợp Lamivudin và Adefovir từ đầu (8,3%) so với nhóm khởi đầu đơn thuần với Lamivudin (41%), với p = 0,03 Đột biến kháng thuốc làm xuất hiện bùng phát sinh hóa 4,2 lần và bùng phát virus 7,9 lần Không ghi nhận sự liên quan giữa kiểu gien cũng như tình trạng HBeAg (+) với sự xuất hiện đột biến kháng thuốc

Kết luận: Tỉ lệ đột biến kháng thuốc xuất hiện cao, chủ yếu là kháng Lamivudin, tỉ lệ này tăng dần theo thời

gian điều trị

Từ khóa: viêm gan virus B (VGVB), nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ides, đột biến kháng thuốc, bùng phát

virus, bùng phát sinh hoá

ABSTRACT

ANTIVIRAL DRUGS RESISTANT MUTANTS AMONG CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS

TREATED BY NUCLEOS(T)IDE ANALOGS

Nguyen Thi Nha Doan, Bui Huu Hoang, Pham Hung Van

* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No 2 - 2011: 87 - 93

Background: Nowadays, two kinds of drug are approved for treating Hepatitis B (HBV), such as Interferon

and nucleos(t)ide analogs The nucleos(t)ide analogs inhibit effectivly the replication of virus but easely emerge drug resistant mutants when long term using

Objectives: To determine the rates of drug resistant mutants in chronic HBV patients treated by

nucleos(t)ide analogs more than 12 months

Methods: The cross-sectional study was done in the out-patient department at Tropical Diseases Hospital

from July 2010 to October 2010 The PCR-based sequencing technique were applied to detect the resistant mutations in the polymerase gene These patients must adhere to medication more than 1 year and they are defined

as antiviral drug resistance when presenting one of the situations such as primary non-response (decreasing of serum HBV DNA < 2 log10 IU/mL after at least 24 weeks of treatment) or virologic breakthrough or biochemical breakthrough

Results: 60 cases were enrolled in our study 20/60 (33.3%) cases had at least one mutation 19/58 (33,3%)

case were Lamivudin resistant mutant, 1/28 ( 6% ) case was Adefovir resistant mutant None of Entecavir or Tenofovir resistant mutation was founded Mutation rates of Lamivudin were 16%, 43%, 83% in 1, 2, ≥3 years, respectively Mutation rates were significantly lower in group treated by the combination of Lamivudin and Adefovir (8.3%) than that in goup treated by Lamivudin alone (41%), p value = 0.03 Drugs-resistant mutations increased the rates of virologic breakthrough to 7.9 times and biochemical breakthrough to 4.2 times No relation between HBV genotype or HBeAg status and nucleos(t)ide analogs resistant mutations was found

Conclusion: Mutation rate is rather high in patients treated by nucleos(t)ide analogs, especially Lamivudin,

and these mutations increase anually

Key words: Hepatitis B (HBV), nucleos(t)ide analogs, drugs-resistant mutation, virologic breakthrough,

biochemical breakthrough

ĐẶT VẤN ĐỀ

VGVB là một vấn đề y tế toàn cầu Theo

ước tính của Tổ Chức Y tế Thế giới, hiện nay

có khoảng hơn 2 tỉ người đang nhiễm virus

viêm gan B (VVGB), tức là gần 1/3 dân số

Trong đó, gần 400 triệu người đang bị nhiễm

VVGB mạn tính(11) Hiện nay, có 2 nhóm thuốc

được công nhận là thuốc đặc trị của bệnh

VGVB mạn, bao gồm nhóm Interferon và

nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ide Những

thuốc nhóm tương tự nucleos(t)ide có hiệu

quả ức chế sự nhân lên của virus, được dung

nạp tốt và phải sử dụng lâu dài Tuy nhiên,

khi sử dụng thuốc dài hạn dễ phát sinh đột

biến kháng thuốc, làm cho nồng độ virus gia

tăng trở lại và có thể gây những đợt bùng

phát sinh hóa hoặc bùng phát về virus(12)

Ngòai ra, còn làm giảm tỉ lệ chuyển huyết

thanh HbeAg và những đột biến kháng thuốc

này có thể chuyển từ người này sang người

khác do lây nhiễm, có thể ảnh hưởng đến vấn

đề kháng thuốc trong cộng đồng Hiện nay, ở

Việt Nam có rất ít số liệu về vấn đề này, do đó

chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục

đích xác định tỉ lệ đột biến kháng thuốc trên

BN VGVB mạn đang điều trị với các thuốc

tương tự nucleos(t)ide từ 1 năm trở lên nhờ vào kỹ thuật giải trình tự chuỗi

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu: Cắt ngang mô tả

Đối tượng nghiên cứu

BN được điều trị bằng các thuốc tương tự nucleos(t)ide từ 1 năm trở lên tại phòng khám Viêm gan, Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Những

BN này phải tuân thủ điều trị và có một trong các dấu hiệu xuất hiện đột biến kháng thuốc như thất bại tiên phát (HBV DNA giảm < 2 log10/ml tại thời điểm 6 tháng) hoặc có sự bùng phát về virus hoặc bùng phát sinh hó(11)

Tiêu chuẩn loại trừ

Đồng nhiễm HCV, HIV, đã từng điều trị với Interferon, ung thư gan nguyên phát, tăng men gan do các nguyên nhân khác như do rượu, thuốc, gan nhiễm mỡ

KẾT QUẢ

Chúng tôi ghi nhận có 20 trường hợp bị đột biến trong tổng số 60 BN trong mẫu nghiên cứu, chiếm tỉ lệ 33,33% Trong đó, các trường hợp đột biến kháng Lamivudin là 19 trường hợp 19/58 (32,75%) Trường hợp đột biến kháng Adefovir

là 1/28 trường hợp điều trị với Adefovir (6%), và

không ghi nhận trường hợp nào bị đột biến

kháng Entecavir và Tenofovir

Bảng 1 Đặc điểm dân số nghiên cứu

Các yếu tố Không đột

biến

Có đột biến

Tổng cộng

P

Tuổi trung bình (

năm)

31,2 ± 11,39 38,3 ±

13,5

33,5 ± 12,4 0,037

Thời gian điều trị

(tháng)

22,5 ± 12 34,1 ±

23,4

26,3

±17,4 0,013 Khởi đầu bằng

Lamivudin

Khởi đầu bằng

Lamivudin và

Adefovir

Không bùng phát

sinh hoá

Bùng phát sinh

hoá

Không bùng phát

virus

0,0001

Bảng 2: Tỉ lệ xuất hiện đột biến kháng Lamivudin

theo từng năm

Năm điều

trị

Không

đột biến

Có đột biến

Tổng cộng

Tỉ lệ

%

Bảng 3: Sự phân bố các vị trí đột biến kháng

Lamivudin

Đột biến

nguyên

phát

Đột biến

thứ phát

Đột biến thứ phát

Số lượng

Tỉ lệ

BÀN LUẬN

* Tỉ lệ đột biến kháng thuốc và vị trí các đột biến kháng thuốc

Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin

Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin chung là 19/58 (32,75%) Trong đó, tỉ lệ đột biến tương ứng

là 16%, 45% và 83% cho 1 năm, 2 năm và ≥3 năm Nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đồng với các tác giả khác

Bảng 4: Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin theo các tác

giả

Thời gian điều trị trung bình

Tỉ lệ đột biến Lamivudin

Tỉ lệ đột biến Lamivudin theo từng năm

Chúng tôi 22 ± 13,17

tháng

Hồ Tấn Đạt

và cs(5)

30 ± 10,8 tháng

71,1%, 83,3% Phạm Thị

Lệ Hoa và

cs(17)

34.9%

53%,70%, 65%

50% Lai và

cs(7),(9) Leung và cs

23%, 46%,55% 71%, 80%

Sở dĩ có sự khác biệt về tỉ lệ kháng Lamivudin chung là do thời gian điều trị có khác nhau giữa các nghiên cứu Nghiên cứu nào có thời gian điều trị lâu hơn thì tương ứng sẽ có tỉ lệ đột biến chung cao hơn Riêng Hồ Tấn Đạt và cs(5)

cộng luôn các trường hợp có đột biến không ý nghĩa rtV207M vào trong các trường hợp đột biến kháng thuốc nên tỉ lệ này có tăng cao hơn so với các nghiên cứu khác

Về tỉ lệ các vị trí đột biến kháng Lamivudin, chúng tôi nhận thấy đột biến kháng thuốc nguyên phát rtM204I gặp trong 7 trường hợp, đột biến rtM204V trong 9 trường hợp Các đột

biến thứ phát làm phục hồi khả năng sao chép

của virus cũng nhận thấy, bao gồm rtL180M,

rtL80I/V, rtV173L Có 3 trường hợp không bị đột

biến nguyên phát mà chỉ là đột biến thứ phát

Chúng tôi tham khảo về những trường hợp này

trong các nghiên cứu đánh giá tính kháng thuốc

in vitro(1,14,15,18) đã nhận thấy rằng các đột biến

kháng thuốc thứ phát có thể xuất hiện đơn độc

như trường hợp của rtL80I/V, rtV173L hoặc

rtL180M, nhưng sự xuất hiện đơn độc này làm

cho virus tăng nhạy cảm với thuốc và giảm khả

năng sao chép

Đột biến rtL80I/V lần đầu tiên được mô tả

bởi Ogata và cs.(14), có thể hiện diện trong những

trường hợp chưa được điều trị với nhóm thuốc

tương tự nucleos(t)ide Trong nghiên cứu của

Warner, N và cs.(18) đột biến rtL80I có thể hiện

diện đơn độc trong 5/ 2805 chuỗi HBV DNA lấy

ra từ dữ liệu SEQHEPB trên những BN chưa

từng sử dụng nhóm thuốc tương tự

nucleos(t)ide Tác giả cũng không quan sát thấy

trường hợp nào đột biến rtL80I hiện diện đơn

độc ở BN đã điều trị với Lamivudin Khi xuất

hiện đơn độc, đột biến này làm giảm khả năng

sao chép của virus và làm tăng sự nhạy cảm của

virus với Lamivudin cao hơn 10 lần với IC50 là

0,03 ± 0,01, so với chủng hoang dại với IC50 là

0,41± 0,19 Trái lại, đột biến rtL80I khi xuất hiện

phối hợp với rtM204I/V có thể làm phục hồi khả

năng sao chép của VVGB(18) Trong nghiên cứu

này, chúng tôi nhận thấy có 2 trường hợp xuất

hiện đột biến rtL80I đơn độc trên BN đã điều trị

với Lamivudin, chiếm tỉ lệ 11% trong tất cả các

đột biến Đây là một tỉ lệ khá cao so với những

gì y văn đã nêu, vì vậy chúng tôi đặt ra một giả

thuyết về vai trò của đột biến rtL80I, liệu đây có

phải là đột biến nguyên phát khác của

Lamivudin hay không? Chúng tôi còn quan sát

thấy có hiện diện 1 trường hợp đột biến rtL80I

rtL180M Có thể rtL180M là một đột biến thứ

phát của rtL80I Để kiểm chứng điều này, cần có

thêm các nghiên cứu đánh giá tính kháng thuốc

trên in vitro ở những BN mang đột biến này sau khi điều trị với Lamivudin

Bên cạnh đó, chúng tôi còn thấy sự xuất hiện của đột biến rtV207M trong 5 trường hợp, chiếm

tỉ lệ 8,33% nhưng chỉ có 1 trường hợp xuất hiện kèm theo sự xuất hiện của đột biến kháng Lamivudin rtM204I rtL80V/I Nghiên cứu của B Zo¨llner và cs.(21) đánh giá tính kháng thuốc in vitro của đột biến rtV207M/I đã kết luận rằng sự hiện diện của đột biến rtV207M/I chiếm khoảng 1% các trường hợp VGVB mạn, có thể xuất hiện trên những BN chưa từng được điều trị với Lamivudin hoặc sau một thời gian điều trị với Lamivudin cùng với những đột biến khác, nhưng khi thực hiện nghiên cứu để đánh giá tính kháng thuốc của rtV207M/I thì tác giả vẫn chưa ghi nhận vai trò nào rõ rệt của rtV207M/I, nhất là vai trò làm phục hồi khả năng sao chép của VVGB Nguyen.N.H và

cs(13) thực hiện nghiên cứu khảo sát những đột biến kháng thuốc trên 472 BN chưa từng điều trị với nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ide nhận thấy có đến 16,7% các trường hợp có đột biến rtV207M/I; có thể sự hiện diện của rtV207M/I khá nhiều trong dân số BN Việt Nam so với tỉ lệ 1% như B Zo¨llner đã nêu Tác giả này cho rằng đây là đột biến không có

ý nghĩa., vì vậy chúng tôi không xếp đột biến này vào đột biến kháng thuốc mà chỉ xem như một đột biến xuất hiện kèm theo Trong những tổng kết về các đột biến kháng Lamivudin, các tác giả khác trên thế giới vẫn chưa đưa rtV207M/I vào trong các bảng tổng kết chung

Tỉ lệ đột biến kháng Adefovir

Chúng tôi chỉ ghi nhận 1 trường hợp kháng Adefovir trong 28 BN được điều trị bằng Adefovir, chiếm tỉ lệ 6% Theo y văn, đột biến kháng Adefovir có khuynh hướng xảy ra trên

BN VGVB mạn đã được điều trị với Lamivudin trước đó Vì vậy, nhóm BN được khởi đầu dùng Adefovir đơn trị liệu hoặc kết hợp với Lamivudin thì không xảy ra đột biến (0%), còn

nhóm BN đã điều trị với Lamivudin trước đó

mà nồng độ HBV DNA không giảm, khi thêm

Adefovir vào thì có 1 trường hợp ghi nhận đột

biến (7,14%) Nhận xét này cũng được ghi nhận

trong các nghiên cứu của các tác giả khác

Bảng 5: Tỉ lệ đột biến kháng Adefovir giữa các tác giả

Số

BN

Thời gian điều trị trung bình

Tỉ lệ kháng Adefovir

NC chúng tôi chưa

điều trị với

Lamivudin

14 20,57 ± 8,9

tháng

0%

NC chúng tôi

đã điều trị với

Lamivudin

14,1 tháng

7,14%

Hadziyannis (3)

chưa điều trị với

Lamivudin

0%, 3%, 11%, 18%, 29%

Scott K Fung

đã điều trị với

Lamivudin (2)

Yoon-Seon Lee đã

điều trị với

Lamivudin (8)

Mối liên quan giữa việc điều trị, thay đổi

trên sinh hoá, nồng độ HBV DNA, kiểu

gien của hai nhóm có đột biến và không

đột biến

Việc phối hợp thuốc và khả năng xuất hiện đột

biến kháng thuốc

Chúng tôi chỉ khảo sát cho đột biến kháng

Lamivudin và nhận thấy có 12 trường hợp điều

trị phối hợp Lamivudin và Adefovir từ đầu, chỉ

có 1 trường hợp bị đột biến kháng thuốc, chiếm tỉ

lệ 8,33% Riêng 44 trường hợp điều trị một loại

thuốc Lamivudin ban đầu thì xuất hiện 18 trường

hợp bị đột biến, chiếm 40,9% Như vậy, nhận thấy

có sự khác biệt với p = 0,03 Quan niệm về virus

học cho rằng điều trị phối hợp làm tăng hàng rào

di truyền chống lại kháng thuốc, làm giảm tỉ lệ

kháng thuốc, điều này cũng được Hezode và cs(4)

nghiên cứu trên 50 BN VGVB mạn chưa dùng

thuốc, trong đó 16 BN phối hợp Lamivudin và

Adefovir ngay từ đầu, 9 BN khởi đầu bằng

Lamivudin đơn thuần về sau được bổ sung thêm

Adefovir mặc dù không có bùng phát virus Còn

lại 25 BN dùng Lamivudin đơn thuần và bổ sung

thêm Adefovir khi có bùng phát virus Tác giả nhận thấy trong 50 trường hợp điều trị, 16 trường hợp phối hợp Lamivudin và Adefovir từ ban đầu thì có 13 trường hợp tải lượng HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện, 3 trường hợp tải lượng HBV DNA còn trên ngưỡng, không ghi nhận trường hợp nào bị bùng phát virus và không trường hợp nào bị đột biến kháng thuốc Riêng trong nhóm

34 trường hợp điều trị Lamivudin ban đầu sau

đó phối hợp thêm Adefovir thì có đến 27 BN bị bùng phát virus và ghi nhận 2 trường hợp xuất hiện đột biến kháng thuốc rtA181V

Mối liên quan giữa sự xuất hiện đột biến và thay đổi men gan

Về sự thay đổi men gan trong quá trình điều trị, chúng tôi xem những trường hợp tăng men gan trở lại > 5 lần giới hạn trên của mức bình thường là có bùng phát về sinh hóa, và viêm gan bùng phát được định nghĩa khi có men gan tăng cao >10 lần giới hạn trên của mức bình thường Khi khảo sát những trường hợp bùng phát sinh hóa, chúng tôi nhận thấy trong nhóm có đột biến, 11/20 trường hợp có bùng phát sinh hóa, chiếm tỉ lệ 55%; và trong nhóm không đột biến,

có 9 /40 trường hợp,chiếm 22,5% Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0.012 Tỉ số chênh của nhóm có bùng phát sinh hóa so với nhóm không có bùng phát sinh hóa là 4,2 (CI 95%:1,3-13,3) Điều này có nghĩa là khả năng đột biến kháng thuốc làm xuất hiện bùng phát sinh hóa lên gấp 4,2 lần Liaw và cs(10) cũng nhận thấy

sự khác biệt trong những trường hợp có tăng bùng phát men gan trong nhóm có đột biến là 94,7% và không đột biến là 4,3%, với p = 0,003 Lai và cs(7) cũng nhận thấy trong những trường hợp không có đột biến kháng Lamvudin, nồng

độ men gan ổn định chiếm 69%, trong khi nhóm

có đột biến thì nồng độ men gan ổn định chỉ có 29% khác biệt có ý nghĩa, với p < 0,001

Mối liên quan giữa sự xuất hiện đột biến và thay đổi về nồng độ HBV DNA

Chúng tôi xem những trường hợp có gia tăng trở lại nồng độ HBV DNA > 1log10 là những trường hợp có hiện tượng bùng phát virus Trong

nhóm BN có đột biến, có đến 15 trường hợp có

bùng phát virus (75%), và ở nhóm không đột

biến, tỉ lệ này là 11 trường hợp (27,5%) với p <

0,0001 Tỉ số chênh của nhóm có bùng phát virus

so với nhóm không bùng phát virus là 7,9 (CI

95%: 2,3-26,9) Khả năng đột biến kháng thuốc

làm xuất hiện bùng phát virus lên gấp 7,9 lần

Kết quả này cũng ghi nhận trong nghiên cứu

của Yuen và cs(19) trên 48 trường hợp có bùng

phát virus, có đến 43 trường hợp (89,5%) có đột

biến kháng Lamivudin và chỉ có 5 trường hợp

(10,5%) không ghi nhận đột biến Tương tự, Liaw

và cs(10) nghiên cứu trên 55 BN điều trị với

Lamivudin trong 2 năm, có 32 trường hợp xuất

hiện đột biến Tác giả cũng ghi nhận ở nhóm có

đột biến, nồng độ HBV DNA sau xuất hiện đột

biến có cao hơn hẳn so với nhóm không đột biến

Lai và cs(7) cũng ghi nhận nồng độ HBV DNA cao

hơn ở nhóm có đột biến so với nhóm không đột

biến sau 1 năm, 2 năm điều trị

Liên quan giữa kiểu gien và các vị trí đột biến

kháng thuốc

Chúng tôi không nhận thấy sự liên hệ giữa

kiểu gien và tỉ lệ đột biến, với các vị trí đột biến

Hồ Tấn Đạt và cs(5) cũng không ghi nhận sự khác

biệt giữa kiểu gien và sự xuất hiện đột biến kháng

Lamivudin, giữa kiểu gien và tình trạng HBeAg,

cũng như giữa kiểu gien với các vị trí đột biến

kháng thuốc

Việc nghiên cứu về ảnh hưởng kiểu gien lên

quá trình điều trị VGVB mạn đã được thực hiện

khắp nơi trên thế giới, đặc biệt là những nghiên

cứu về Interferon, Lamivudin và Adefovir Theo

Emilio Palumbo(16), tỷ lệ đề kháng với Lamivudin

ở BN có kiểu gien A cao hơn so với kiểu gien D

nhưng không có sự khác biệt về nguy cơ đề

kháng này ở 2 nhóm kiểu gien B và C Một

nghiên cứu tại Trung Quốc(20) sau 52 tuần điều trị

ghi nhận không có sự khác biệt về sự giảm nồng

độ HBV DNA ở 2 nhóm kiểu gien B và C với độ

giảm trung bình của HBV DNA là 4 log10, cũng

như trong việc bình thường hóa men gan (8/8,

100% ở kiểu gien B so với 26/37, 70,3% ở kiểu

gien C) Tương tự như vậy, việc chuyển đổi huyết

thanh HBeAg cũng không ghi nhận sự khác biệt (17,6% ở kiểu gien B so với 9,4% in kiểu gien C)

và cũng như việc chọn lọc đột biến YMDD (17,6%

ở kiểu gien B so với 18,8% ở kiểu gien C) Riêng

về các vị trí đột biến kháng thuốc, Emilio Palumbo(16) cũng nhận thấy kiểu đột biến YVDD (rtM204IV) xuất hiện ở kiểu gien B nhiều hơn và YIDD ( rtM204I ) xảy ra ở kiểu gien C nhiều hơn, nhưng không nhận thấy trong nghiên cứu của

chúng tôi

KẾT LUẬN

Tỉ lệ xuất hiện đột biến kháng thuốc là 33,3%, trong đó 19 trường hợp là đột biến kháng Lamivudin (32,75%), chỉ có 1 trường hợp kháng Adefovir trong 28 trường hợp điều trị (6%) Không ghi nhận đột biến kháng Entecavir và Tenofovir

Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin lần lượt là 16%, 43%, 83% trên nhóm điều trị 1năm, 2 năm

và ≥3 năm

Sự xuất hiện đột biến kháng thuốc xảy ra ít hơn trong nhóm phối hợp Lamivudin và Adefovir từ đầu (1 trường hợp (8,3%) so với nhóm chỉ khởi động với Lamivudin (18 trường hợp, chiếm 41%), với p = 0,03

Khả năng đột biến kháng thuốc làm xuất hiện bùng phát sinh hóa lên gấp 4,2 lần và làm xuất hiện bùng phát virus lên gấp 7,9 lần

Không ghi nhận sự liên quan nào giữa kiểu gien cũng như tình trạng HBeAg với sự xuất hiện đột biến kháng thuốc

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Delaney, W E t., Yang, H., Westland, C E., Das, K., Arnold, E., Gibbs, C S., et al (2003) The hepatitis B virus polymerase mutation rtV173L is selected during lamivudine therapy and

enhances viral replication in vitro J Virol, 77(21), 11833-11841

2 Fung, S K., Chae, H B., Fontana, R J., Conjeevaram, H., Marrero, J., Oberhelman, K., et al (2006) Virologic response and

resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B J Hepatol, 44(2), 283-290

3 Hadziyannis, S J., Tassopoulos, N C., Heathcote, E J., Chang, T T., Kitis, G., Rizzetto, M., et al (2005) Long-term therapy with

adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B N Engl J Med, 352(26), 2673-2681

4 Hézode C, C S., Dhalluin-Venier V, Roudot-Thoraval F, Mallat

A, Pawlotsky JM The combination of lamivudine and adefovir prevents both lamivudine and adefovir resistance in patients

with chronic hepatitis B Program and abstracts of the Conference

Hepatitis B and C Virus Resistance to Antiviral Therapies; February

14-16, 2008; Paris, France Poster 24

5 Hồ Tấn Đạt, Phạm Thị Thu Thủy, N.B Toàn, N.T.K Oanh &

N.T.Tòng (2006.) Xác định kiểu gen và các đột biến kháng thuốc

của siêu vi viêm gan B bằng kỹ thuật giải trình tự chuỗi Y học

VIệt Nam, 329(12-2006), tr 32-39

6 Kao, J H., Liu, C J & Chen, D S (2002) Hepatitis B viral

genotypes and lamivudine resistance J Hepatol, 36(2), 303-304

7 Lai, C L., Dienstag, J., Schiff, E., Leung, N W., Atkins, M., Hunt,

C., et al (2003) Prevalence and clinical correlates of YMDD

variants during lamivudine therapy for patients with chronic

hepatitis B Clin Infect Dis, 36(6), 687-696

8 Lee, Y S., Suh, D J., Lim, Y S., Jung, S W., Kim, K M., Lee, H

C., et al (2006) Increased risk of adefovir resistance in patients

with lamivudine-resistant chronic hepatitis B after 48 weeks of

adefovir dipivoxil monotherapy Hepatology, 43(6), 1385-1391

9 Leung, N W., Lai, C L., Chang, T T., Guan, R., Lee, C M., Ng,

K Y., et al (2001) Extended lamivudine treatment in patients

with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen

seroconversion rates: results after 3 years of therapy Hepatology,

33(6), 1527-1532

10 Liaw, Y F., Chien, R N., Yeh, C T., Tsai, S L & Chu, C M

(1999) Acute exacerbation and hepatitis B virus clearance after

emergence of YMDD motif mutation during lamivudine

therapy Hepatology, 30(2), 567-572

11 Locarnini, S (2008) Primary resistance, multidrug resistance,

and cross-resistance pathways in HBV as a consequence of

treatment failure Hepatol Int, 2(2), 147-151

12 Lok, A S., Lai, C L., Leung, N., Yao, G B., Cui, Z Y., Schiff, E R.,

et al (2003) Long-term safety of lamivudine treatment in

patients with chronic hepatitis B Gastroenterology, 125(6),

1714-1722

13 Nguyen, M H., Garcia, R T., Trinh, H N., Nguyen, H A.,

Nguyen, K K., Nguyen, L H., et al (2009) Prevalence of

hepatitis B virus DNA polymerase mutations in treatment-naive

patients with chronic hepatitis B Aliment Pharmacol Ther,

30(11-12), 1150-1158

14 Ogata, N., Fujii, K., Takigawa, S., Nomoto, M., Ichida, T & Asakura, H (1999) Novel patterns of amino acid mutations in the hepatitis B virus polymerase in association with resistance to lamivudine therapy in japanese patients with chronic hepatitis B

J Med Virol, 59(3), 270-276

15 Ono, S K., Kato, N., Shiratori, Y., Kato, J., Goto, T., Schinazi, R F., et al (2001) The polymerase L528M mutation cooperates with nucleotide binding-site mutations, increasing hepatitis B

virus replication and drug resistance J Clin Invest, 107(4),

449-455

16 Palumbo, E (2007) Hepatitis B genotypes and response to

antiviral therapy: a review Am J Ther, 14(3), 306-309

17 Phạm T Lệ Hoa, Nguyễn Hữu Chí, Cao Ngọc Nga, Nguyễn T Cẩm Hường & Phạm Hùng Vân (2008) Đặc tính kháng lamivudine trên bệnh nhân viêm gan B mạn không đáp ứng với

điều trị tại Bv Bệnh nhiệt đới Y Học TP Hồ Chí Minh,

12(1-2008), tr 120 - 124

18 Warner, N., Locarnini, S., Kuiper, M., Bartholomeusz, A., Ayres, A., Yuen, L., et al (2007) The L80I substitution in the reverse transcriptase domain of the hepatitis B virus polymerase is associated with lamivudine resistance and enhanced viral

replication in vitro Antimicrob Agents Chemother, 51(7),

2285-2292

19 Yuen, M F., Sablon, E., Hui, C K., Yuan, H J., Decraemer, H & Lai, C L (2001) Factors associated with hepatitis B virus DNA breakthrough in patients receiving prolonged lamivudine

therapy Hepatology, 34(4 Pt 1), 785-791

20 Yuen, M F., Wong, D K., Sablon, E., Yuan, H J., Sum, S M., Hui, C K., et al (2003) Hepatitis B virus genotypes B and C do

not affect the antiviral response to lamivudine Antivir Ther, 8(6),

531-534

21 Zollner, B., Sterneck, M., Wursthorn, K., Petersen, J., Schroter, M., Laufs, R., et al (2005) Prevalence, incidence, and clinical relevance of the reverse transcriptase V207I mutation outside the YMDD motif of the hepatitis B virus polymerase during

lamivudine therapy J Clin Microbiol, 43(5), 2503-2505

MINI-COG IS A POWERFUL SCREENING TEST IN DIAGNOSIS OF DEMENTIA? 81

Tran Cong Thang * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No 2 - 2011: 58 - 62 81

RENAL FUNCTION AND ANEMIA IN PATIENTS WITH CONGESTIVE HEART FAILURE 86

Pham Van Bui * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No 2 - 2011: 63 - 67 86

A CASE OF SEVERE DENGUE HEMORRHAGIC FEVER IN THE ELDERLY 91

Tran Thi Kim Anh, Le Thi Kim Nhung * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No 2 - 2011: 68 - 70 91

N-TERMINAL PROBRAIN NATRIURETIC PEPTIDE (NT-PROBNP) PREDICTS EXTENT OF CORONARY ARTERY STENOSIS IN PATIENTS WITH STABLE CORONARY ARTERY DISEASE 94

Le Mong Toan, Ho Thuong Dung * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No 2 - 2011: 71 - 78 94 THE RESPONSE RATE OF THE COMBINED TREATMENT PEGYLATED INTERFERON ALFA PLUS RIBAVIRIN IN CHRONIC HEPATITIS C PATIENTS GENOTYPE 1 AND 6 102

Trinh Thi Thanh Thuy, Bui Huu Hoang * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No 2 - 2011: 79 - 86 102

ANTIVIRAL DRUGS RESISTANT MUTANTS AMONG CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS TREATED BY NUCLEOS(T)IDE ANALOGS 110

Nguyen Thi Nha Doan, Bui Huu Hoang, Pham Hung Van * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No 2 - 2011: 87 - 93 110