Nghiên cứu được tiến hành với mục tiêu nhằm nhận xét về đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng, phân tích gene sốt xuất huyết có sốc và không sốc, so sánh về gene nhóm chứng không bệnh sốt xuất huyết và có bệnh sốt xuất huyết, nhập viện Bệnh viện Nhi Đồng 2 năm 2003.
Trang 1MỐI LIÊN QUAN GIỮA GEN VÀ BIỂU HIỆN LÂM SÀNG,
CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHI SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG II
Trần Thị Thúy* và tập thể khoa Nhiễm, Vũ Thị Quế Hương**, Kenji Hirayama***
TÓM TẮT
Mục tiêu: Nhận xét về đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng, phân tích gene sốt xuất huyết có
sốc và không sốc, so sánh về gene nhóm chứng không bệnh sốt xuất huyết và có bệnh sốt xuất huyết, nhập viện BVNĐ2 năm 2003
Phương pháp: nghiên cứu cắt ngang bệnh chứng
Kết quả: Trong sốt xuất huyết Dengue (SXHD), 2 yếu tố quan trọng ảnh hưởng là bản thân hoạt động của
siêu vi Dengue và cơ địa ký chủ Bước đầu báo cáo một nghiên cứu bệnh chứng nhằm tìm 1 số gen có liên quan đến SXHD của người VIệt Nam tại khoa Nhiễm bệnh viện Nhi đồng 2 có 297 trường hợp SXHD (144 trường hợp không sốc, 153 trường hợp có sốc) tuổi trung bình 9.8 ±3.2 xuất huyết dưới da và gan to và là các dấu hiệu thường gặp 97,3% và 75%) Tỷ lệ Allele HLA-A24 trong nhóm chứng thấp hơn (21,2%) so với nhóm SXHD chứng (36,5%) cũng như nhóm SXHD có sốc (37.8%) và SXHD không sốc (34.7%) gợi ý gen này nhạy cảm trong SXHD Tỷ lệ Allele HLA-DRB1 * 0901 trong nhóm chứng và SXHD không sốc lần lượt là 34.5%, 25.6% cao hơn so với nhóm có sốc là 21.7%, gợi ý gen này đề kháng trong SXHD
ABSTRACT
THE RELATIONSHIP BETWEEN GENES AND CLINICAL FEATURES AND
LABORATORY FINDINGS OF DENGUE HEMORRHAGIC FEVER IN VIETNAMESE CHILDREN
Tran Thi Thuy, Vu Thi Que Huong, Kenji Hirayama
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 11 – Supplement of No 4 - 2007: 11 – 16
Objectives: The purpose of this preliminary case control study is to determine the human genes related
to Dengue Hemorrhagic Fever (DHF) and Dengue Shock Syndrome(DSS) in Vietnamese
Methodes: Descriptive cross – sectional and case control study
Results and Conlusions: Two important factors in Dengue Hemorrhagic Fever(DHF) are viral
pathogenicity and the host factor On 297 cases (DHF: 144 and DSS: 153) the mean age of two study groups is 9.8±3.2 Petechiae and Hepatomegaly are frequent with 97.3% and 75% cases The frequency of HLA-A24 is 21,2%(control) in comparison to 34.7% (DHF) and 37.8% (DSS) can be considered as a susceptible allele in DHF/DSS while the allele DRB1-0901 present successively in 34.5% (control), 25.6% (DHF) and 21.7% (DSS) can be considered as a resistant allele
TỔNG QUAN
Sốt xuất huyết Dengue l một bệnh nhiễm
trùng cấp tính thường xảy ra cho trẻ em các
nước nhiệt đới Bệnh do siêu vi Dengue bao
gồm 4 type huyết thanh gây ra, biểu hiện bằng
tình trạng thất thóat huyết tương và rối loạn đông máu, có khả năng dẫn đến truỵ tim mạch, sốc và tử vong Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới, ước tính có khoảng 50 triệu trường hợp bị nhiễm hàng năm, ít nhất có
* Khoa Nhiễm Bệnh viện Nhi Đòng 2
Trang 2Chuyên đề Nhi Khoa
12
2.5% trường hợp tử vong Tại Việt Nam, báo
cáo năm 1998, cả nước có 234.920 bệnh nhân bị
SXH, tử vong 377 trường hợp trong 56/61
tỉnh/thành phố
Trong bệnh sốt xuất huyết Dengue
(SXHD), 2 yếu tố quan trọng ảnh hưởng l bản
thân hoạt động của siêu vi Dengue, và cơ địa
ký chủ
Cho đến nay, người ta đã xác định được
nhiều yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến sốc và
diễn tiến nặng của bệnh SXHD như độc lực
của virus, ngày vào sốc, rối loạn đông máu,
đáp ứng dịch truyền, sốc kéo dài<nhưng
chưa có báo cáo nào ghi nhận những yếu tố
nguy cơ liên quan đến cơ địa bệnh nhân do
gen qui định Ngày nay, với sự phát triển
mạnh mẽ về công nghệ sinh học phân tử, các
nhà khoa học đã có thể định danh được các
gen có liên quan đến bệnh lí mà trước đây
chúng ta chưa được biết đến
Năm 2003, bệnh viện Nhi đồng 2, khoa
Nhiễm đã hợp tác với đại học Nagasaki, viện
nghiên cứu các bệnh nhiệt đới Nhật, viện
Pasteur TPHCM tiến hành nghiên cứu cắt
ngang bệnh - chứng nhằm tìm 1 số gen có liên
quan đến bệnh SXHD và nguy cơ vào sốc của
bệnh Vì nghiên cứu này đang còn tiếp diễn
nên trong báo cáo này, chúng tôi chỉ đưa ra
những kết quả ban đầu của công trình và sẽ
công bố kết quả chính thức sau khi giai đoạn 2
của nghiên cứu hoàn thành
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát
Nhận xét về đặc điểm dịch tễ học, lâm
sàng, cận lâm sàng, phân tích gene sốt xuất
huyết có sốc và không sốc, so sánh về gene
nhóm chứng không bệnh sốt xuất huyết và có
bệnh sốt xuất huyết, nhập viện BVNĐ2 năm 2003
Mục tiêu chuyên biệt
Mô tả đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng của
các trường hợp sốt xuất huyết Dengue có sốc
và không sốc nhập viện BVNĐ2 năm 2003
Mô tả đặc điểm cận lâm sàng và huyết thanh chẩn đoán, phân lập siêu vi của các trường hợp sốt xuất huyết Dengue nhập viện BVNĐ2 năm 2003
Mô tả đặc điểm các Alleles của gen cơ thể bệnh nhân có liên quan đến sốt xuất huyết Dengue và mối liên quan đến nguy cơ mắc bệnh và nguy cơ vào sốc nhập viện BVNĐ2 năm 2003
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu được thực hiện 1 phần tại khoa Nhiễm bệnh viện Nhi đồng 2, với thiết
kế nghiên cứu cắt ngang bệnh chứng có phân tích với nhóm chứng là các trẻ đến khám không mắc bệnh SXH Dengue và các trẻ bị SXH Dengue được xét nghiệm khẳng định bằng lâm sàng, Hct, công thức bạch cầu, tiểu cầu (thực hiện tại bệnh viện Nhi đồng 2), ELISA, phân lập siêu vi, PCR (thực hiện tại labo Arbovirus viện Pasteur TPHCM), phân tích HLA bệnh nhân (thực hiện tại phòng xét nghiệm khoa sinh học phân tử Đại học Nagasaki- Nhật)
Tiêu chuẩn chọn bệnh
Chẩn đoán nhiễm virus Dengue (có kháng thể IgM kháng Dengue dương tính) Tuổi 6 tháng – 15 tuổi
Dân tộc Kinh Không có liên hệ họ hàng (trên 3 đời)
Có phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu
Tiêu chuẩn loại trừ
Dưới 6 tháng tuổi hoặc trên 15 tuổi Dân tộc thiểu số
Kết quả ELISA âm tính ở trẻ nhóm nghiên cứu
Người nhà từ chối tham gia nghiên cứu
Có bệnh lí cấp tính đi kèm Tất cả các bệnh nhân được thu thập số liệu theo mẫu định sẵn với phần mềm
Trang 3Epidata 8.0 SE và dữ liệu nghiên cứu được
xử lí bằng phần mềm SPSS 15.0
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm lâm sàng
Từ tháng 3 năm 2003 đến tháng 3 năm
2004, có 297 trường hợp SXHD và 193 trường
hợp trong nhóm chứng được đưa vào lô
nghiên cứu Đặc điểm lâm sàng của cả 2 nhóm
này như sau:
Bảng 1 Đặc điểm lâm sàng
Nhóm SXH không sốc
Nhóm SXHD
có sốc Chứng
Số lượng
Tuổi trung
Giới tính
Xuất huyết
Xuất huyết
Tràn dịch
Tràn dịch
Đặc điểm cận lâm sàng
Bảng 2: đặc điểm cận lâm sàng
Nhóm SXH
không sốc
Nhóm SXH
có sốc Chứng
Tiểu cầu
Bảng 3: Đặc điểm Elisa và phân lập siêu vi
SXHD không sốc
SXHD có sốc Chung
Đặc điểm các gen theo 2 nhóm bệnh chứng
Bảng 4: Đặc điểm các alleles HLA - A trong nhóm
bệnh - chứng
Tần suất alleles HLA – A trong 2 nhóm bệnh chứng HLA – A Nhóm
chứng
SXH không sốc
SXH có sốc
SXH không
và có sốc
N % N % N % N %
24 41 21.2 42 34.7 59 37.8 101 36.5
Chứng và SXH không sốc p = 0,0084 pc = 0,08 OR =
1,07 95%CI 1,18 – 3,28 Chứng và SXH có sốc p = 0,0007 pc= 0,0063 OR 2,25
95%CI 1,41 – 3,62 Chứng và SXH chung p = 0,0004 pc = 0,004 OR = 2,13
96% CI 1,37 – 3,25
Bảng 5: Đặc điểm các alleles HLA – DRB1 trong
nhóm bệnh - chứng
Tần suất alleles HLA – DRB1 trong 2 nhóm bệnh
chứng HLA – DRB1 Nhóm
chứng
SXH không sốc
SXH có sốc
SXH không
và có sốc
N % N % N % N %
0901 69 34.5 31 25.6 34 21.7 65 23.4
Trang 4Chuyên đề Nhi Khoa
14
Chứng và SXH chứng p < 0,007 pc = NS OR = 0,58 95%
CI 0,39 – 0,87
BÀN LUẬN
Đặc điểm dịch tễ học
Tuổi
Trong nghiên cứu của chúng tôi tuổi trung
bình 9.8 ± 3.2, cao hơn so với các kết quả
nghiên cứu của Halstead SB(18), Nguyễn Công
Khanh(9), lứa tuổi từ 5-9 tuổi bị sốt xuất huyết
Dengue nhiều nhất Có thể do tuổi mắc bệnh
sốt xuất huyết ngày càng gặp nhiều hơn ở trẻ
lớn và người lớn
Giới tính
Trong mẫu nghiên cứu tỉ lệ nam/nữ 1.27:1;
tương tự báo cáo của Nguyễn Trọng Lân và
cộng sự (10,6) Theo phần lớn các tác giả, tỷ lệ
nam mắc bệnh SXH-D thường cao hơn nữ và
tỷ lệ nam/nữ trung bình 1.32-3/1(11) Một số
nghiên cứu bệnh nhân được làm xét nghiệm
phân lập siêu vi thì tỷ lệ nam/nữ 1.5/1 (13)
Địa chỉ
252 bệnh nhân có địa chỉ ở thành phố, tập
trung chủ yếu tại các quận vùng ven như Q7,
Thủ Đức, Nhà Bè, Cần Giờ<
Đặc điểm lâm sàng
Sốt
Sốt là một triệu chứng gặp ở tất cả các
bệnh nhân, đa phần khởi phát sốt cao đột
ngột, 26.9% trẻ sốt 410C vào ngày thứ 1
Biểu hiện xuất huyết:
Tỷ lệ bệnh nhân có chấm xuất huyết dưới
da là 289/297 chiếm 97,3% xuất hiện vào ngày
thứ 4 của bệnh, tương tự kết quả nghiên cứu
của Phan Hữu Nguyệt Diễm l 97,8%(5), Bùi
Xuân Bách tại Hà Nội năm 1969 91,4%(3) Xuất
huyết tiêu hóa 44 ca chiếm 15%, trong đó
nhóm có sốc chiếm tỉ lệ cao hơn (18,9%)
Biểu hiện gan to
Trong nghiên cứu của chúng tôi, gan to
gặp trong 223 ca, tỷ lệ 75%, trong đó, nhóm có
sốc chiếm 98,03%, tương tự với Nguyễn Trọng
Lân, Tiêu Ngọc Trân tại bệnh viện Nhi Đồng 1
là 86%(10,14) Điều này cũng phù hợp với cơ chế bệnh sinh của SXH-D, gan to do tình trạng thất thóat huyết tương do tăng tính thấm thành mạch Theo Tổ chức Y tế thế giới, gan to chiếm tỷ lệ 90-98% ở trẻ em Thái Lan bị Sốt xuất huyết Dengue Tuy nhiên, ở các nước khác tỷ lệ này rất khác nhau như: Indonesia 46-73%, ở Jakarta 46-73%, Trung Quốc 5%, Philippin 14%, Cuba 35%, Ấn Độ 75%(20,21,22,23,26)
Sốc
Sốc SXH-D được ghi nhận trong 153 ca, tỷ
lệ 51.5%, sốc xảy ra từ ngày thứ 3 đến thứ 6, hầu hết các trường hợp vào sốc vào ngày thứ 4
và 5 chiếm tỷ lệ lần lượt là 37,3%, 45,8%, tương
tự như báo cáo của Nguyễn Thanh Hùng, Nguyễn Trọng Lân(8) Trong nhóm này, tỉ lệ tràn dịch màng phổi, màng bụng, mức độ xuất huyết tiêu hoá chiếm tỉ lệ nhiều hơn nhóm không sốc, tương tự các báo cáo trước đây về sốc xuất huyết Dengue của WHO, bệnh viện Nhi đồng 1(8,25)
Đặc điểm cận lâm sàng
Cô đặc máu
Trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi, dung tích hồng cầu trung bình ở nhóm có sốc cao hơn nhóm không sốc với trung bình lần lượt 48.9 ± 3.9; 45.5 ± 4.3 Điều này được giải thích do cô đặc máu là một trong những tiêu chuẩn chẩn đoán SXH-D Dung tích hồng cầu tăng trong tất cả các trường hợp SXH-D, đặc biệt là trong những trường hợp có sốc Theo Nguyễn Tường Vân(17), Vũ Thị Quế (12), dung tích hồng cầu tăng chiếm 63%, Nguyễn Bá Duy(4), dung tích hồng cầu tăng trong 100% bệnh nhân bị sốc SXH-D, có trường hợp tăng cao trên 56%
Tiểu cầu
100% các trường hợp có tiểu cầu giảm < 100000/m3 Số lượng tiểu cầu < 20000/m3 là 33
ca chiếm 11%, trong đó nhóm có sốc chiếm tỷ
lệ 81,8% Theo Bạch Quốc Tuyên(15) trên nhóm
Trang 5sốc SXH-D nặng thấy 74% trường hợp tiểu cầu
giảm < 100000/m3, 26% tiểu cầu từ 100000 –
150000/m3 Nguyễn Trọng Lân(10), Suvatte V(24),
giảm tiểu cầu chiếm hơn 80% các ca SXH-D Số
lượng tiểu cầu bắt đầu giảm thường từ ngày
thứ 3 của bệnh, giảm thấp nhất vào ngày thứ 5,
sau đó tăng nhanh trong giai đoạn hồi phục và trở
về bình thường 7-10 ngày sau khởi phát sốt
Huyết thanh chẩn đoán
Tỉ lệ chẩn đoán bằng phương pháp ELISA
với IgM(+) trong báo cáo này là 100%, nhưng tỉ
lệ IgG (+) ở cả 2 nhóm sốc là 76,4% và 75,8%,
chứng tỏ có khoảng 1/3 các trường hợp bị sốt
xuất huyết Dengue trong lần nhiễm lần đầu
Điều này cũng gần giống Mahbubur Rahman,
khi tỉ lệ tái nhiễm và bị bệnh chiếm 2/3 các
trường hợp
Sự liên quan tần suất của Allele HLA trong
nhóm SXH-D có sốc, không sốc và nhóm
chứng
Tỷ lệ Allele HLA-A24 trong nhóm chứng
thấp hơn (21,2%) so với nhóm SXH-D chung
(36,5%) cũng như nhóm SXH-D có sốc (37,8%)
và SXH-D không sốc (34,7%) Sự khác biệt này
có ý nghĩa về mặt thống kê (p< 0,05) với OR
lần lượt là 2,13; 2,25;1,97 Theo kết quả nghiên
cứu của WHO 2004 về “sự tác động của HLA
trên bệnh nhiễm virus Dengue” ở người Việt
Nam cũng cho kết quả tương tự là HLA nhóm
I có Allele A24 có tác động “nhạy cảm” Còn
đối với dân tộc Thái Lan, Allele có tác động
nhạy cảm là A*0207 (bảng 6)
Tỷ lệ Allele HLA-DRB1*0901 trong nhóm
chứng cao hơn trong nhóm SXH –D có sốc và
không sốc, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê
(p< 0.05) Năm 2004 WHO đã công bố Allele
HLA-DRB1*04 ở dân tộc Mexican có khả năng
“đề kháng” khi bị nhiễm virus Dengue
Giảm HLA-DRB1*0901 và tăng HLA-A24
này có lẽ chi phối đến sự nhạy cảm và đề kháng với SXH-D và sốc SXH-D(19)
Bảng 6: Tác động của HLA lên nhiễm siêu vi
Dengue (WHO 2004)
HLA Tác động Dân tộc
B13, B44, B52, B62, B74, B77, B46, B51
bảo vệ Nhạy cảm
Thái
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 297 trường hợp với 144 trẻ thuộc nhóm trẻ bị sốt xuất huyết không sốc và
153 trẻ có sốc chúng tôi thấy có những đặc điểm sau đây:
Về lâm sàng: trong nhóm nghiên cứu: tuổi trung bình 9,8 ± 3,2, tỉ lệ nam/nữ 1,3: 1, đa phần ở thành phố Hồ Chí Minh Hai dấu hiệu lâm sàng gặp nhiều nhất là xuất huyết dưới da
và gan to Các biểu hiện xuất huyết tiêu hoá, tràn dịch màng phổi, màng bụng gặp nhiều ở nhóm sốt xuất huyết có sốc tỉ lệ nhóm bệnh có sốc chiếm hơn 50% trong nhóm nghiên cứu
Về cận lâm sàng: 2/3 các trường hợp là tái nhiễm sốt xuất huyết, chúng tôi đã phân lập được cả 4 type huyết thanh Dengue, trong đó chủ yếu là serotype 2 và 4 Tỉ lệ phân lập được siêu vi là không cao
Về di truyền học: HLA – A24 là alleles nhạy cảm và HLA DRB1 là allele đề kháng trong sốt xuất huyết Dengue Tuy nhiên, những alleles này không tác động vào mức độ nặng của bệnh
KIẾN NGHỊ
Vì số mẫu nghiên cứu chưa nhiều, chưa
Trang 6Chuyên đề Nhi Khoa
16
giữa gen và SXH-D Qua đó, để tiến thêm 1
bước xa hơn là thiết lập 1 bản đồ gen cho
người Việt Nam
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Bạch Quốc Tuyên (1984) – Những biến đổi về cầm máu và
đông máu trong sốt xuất huyết qua vụ dịch 1978 tại Hà Nội
Một số công trình nghiên cứu chuyên khoa huyết học cầm
máu 1974-1984 – Nhà xuất bản Y học, thể dục thể thao,
1984, tr 214-222
2 Bạch Văn Cam (2005), Tổn thương các cơ quan trong sốc sốt xuất
huyết Dengue kéo dài, Hội nghị khoa học chuyên đề Nhi khoa
3 Bộ Y tế (2001), Quy định về hướng dẫn chẩn đoán và điều
trị sốt Dengue và sốt xuất huyết Dengue, Hà Nội
4 Bùi Xuân Bách và cs (1970), “Bệnh Sốt xuất huyết ở trẻ em
năm 1969 tại BV B Hà Nội”, Đặc san sốt xuất huyết do
muỗi truyền, Hội Y Học Hà Nội tr 52-55
5 Đỗ Quang Hà, Vũ Thị Quế Hương, Huỳnh Thị Kim Loan,
Cao Minh Thắng(2000), Giám sát Vi Rút dịch Sốt xuất huyết
Dengue tại các tỉnh phía Nam từ 1987-2000 Tạp chí Thời sự
Y Dược Học TPHCM 2000
6 Halstead S.B (1997), “Epidemiology of Dengue and Dengue
haemorrhagic fever”.Dengue and Dengue haemorragic
fever, Gubler D J, Kuno G, editors, Walling ford, UK: CAB
international,pp 23-44
7 Kenji Hirayama, MD, PhD, (2003) “ Searching for
Susceptible or Resistant genes to Dengue Hemorhagic”
Department of Immunogenetics Institute of Tropical Medicine
Nagasaki Univ Nagasaki, Japan
8 Kouri G.P., Guzman M.G., Bravo J.R., and Triana C (1980)
“Dengue haemorrhagic fever and Dengue shock
syndrome: lessons from the Cuba epidemic 1981” Bulletin
of the World Health Organization 67(4), 375-380
9 Nguyễn Bá Duy, Ngô Khải (1974) – Khảo sát thống kê Sốt xuất
huyết tại trại IIID, trong năm 1972 và 1973 Kỷ yếu Bệnh viện
Nhi đồng, số 2, đặc biệt về sốt xuất huyết, tr 39-40
10 Nguyễn Công Khanh(1997),”Sốt xuất huyết Dengue”, Cẩm
nang điều trị nhi khoa, Viện Bão Vệ Sức khoẻ Trẻ Em,
Nhà Xuất Bản Y Học, tr 341-344
11 Nguyễn Thanh Hùng, Nguyễn Trọng Lân và cs (2001),
“Điều trị SXH-D tại BV Nhi Đồng I, Tp HCM, 1991-2000”
Thời Sự Y Dược Học TP Hồ chí Minh, số 3, tr 149-152
12 Nguyễn Thị Bạch Huệ (2002), Các yếu tố nguy cơ sốt xuất
huyết dạng não ở trẻ em, Luận án Bác sĩ Chuyên khoa cấp
II, chuyên nghành Nhi, pp
13 Nguyễn Thị Tường Vân (1974) – Bệnh sốt xuất huyết tại trại
ICD, bệnh viện Nhi đồng, Sài Gòn Kỷ yếu bệnh viện Nhi
đồng; 1974, số 2, đặc biệt về sốt xuất huyết, tr22-27
14 Nguyễn Trọng Lân (1994), Một số kinh nghiệm thực tế trong
điều trị sốc sốt xuất huyết Dengue, Luận án phó tiến sĩ Y học
khoa học, Viện bảo vệ sức khoẻ trẻ em, Nhà xuất bản y học, tr 341-344
15 Nguyễn Trọng Lân, Đỗ Quang Hà, Vũ Thị Quế Hương, Nguyễn Thanh Hùng, Vũ Đình Thâm, Claudin Roche,
Eliane Chungue, Vincent Deubel (2004): Chẩn đoán sớm và
tìm hiểu nhiễm vi rút huyết thanh trong bệnh Dengue xuất huyết bằng kỹ thuật RT/PCR Y KhoaNet -2004
16 Phan Hữu Nguyệt Diễm(2003), Suy gan trong SXH-Dengue
ở Trẻ em, Luận án tiến sĩ Y học chuyên nghành Nhi, tr 56
17 Samsi T.K, Wulur H, Sugianto D, Bartz C.R, Tan R, Sie A (1990) “ Some clinical and epidemiological observation on virologycally confirmed Dengue heamorrhagic fever”
Paediatrica Indonesiana, pp 293-303
18 Songon R.S., Hayes., Leus C.D., Manaroto C.O.R., (1987)
“ Dengue fever/ Dengue haemorrhagic fever in Filppino children: clinical experience during the 1983-1984
epidemic “ Southeast Asian J Trop Med Public Health
18.284-290
19 Srivastava V.K., Suri S., Bhasin A., Srivastava L., Bharadwaj M., (1990) “An epidemic of Dengue haemorrhagic fever and Dengue shock syndrome in Dehli:
a clinical study” Annal of Tropical Pediatrics 10, 329-334
20 Suvatte V (1981), Immunological aspects of Dengue
hemorrhagic fever studies in Thailand Southeast Asian j
Trop Med Pub.Health, Vol 18, No3
21 Tạ Văn Trầm (2003), Các yếu tố liên quan sốc sốt xuất huyết
Dengue kéo dài ở trẻ em, Luận án tiến sĩ Y học chuyên
nghành Nhi, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh
22 Tiêu Ngọc Trân (2005), Mối liên quan giữa cholesterol,
albumin, SGOT, SGPT và độ năng của bệnh sốt xuất huyết Dengue, Luận văn cao học chuyên ngành Nhi
23 Trương Anh Tấn (2005) Nhận xét về týp huyết thanh gây
bệnh sốt xuất huyết Dengue và mức độ nặng của bệnh tại bệnh viện Nhi Đồng II, Luận án Bác sĩ Chuyên khoa cấp II,
chuyên nghành Nhi, pp
24 Vũ Thị Quế và cs (1994) – Khảo sát bệnh sốt xuất huyết trại
IIB – Bệnh viện Nhi đồng Kỷ yếu Bệnh viện Nhi đồng, số
2, đặc biệt về sốt xuất huyết, 1974, tr 36-60
25 William W.H, Jessie R.G.et al (1997), “ Bleeding disorders”,
Current Pediatric diagnosis and treatment – 13th edition, 768-769
26 World Health Organization (1997), Dengue heamorrhagic fever: diagnosis, treatment, prevention and control,
2 nd edition, Geneva: WHO