Nghiên cứu được tiến hành với mục tiêu nhằm mô tả diễn tiến nồng độ ferritin và triglyceride ở bệnh nhân HCTBM sau 8 tuần điều trị tấn công theo phác đồ HLH - 2004. Nghiên cứu thực hiện từ tháng 01/2011 đến tháng 04/2013, trên 59 bệnh nhân hội chứng thực bào máu tại Bệnh viện Nhi Đồng I.
Trang 1ĐẶC ĐIỂM CỦA FERRITIN VÀ TRIGLYCERIDE Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU TRONG 8 TUẦN ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG
THEO PHÁC ĐỒ HLH – 2008
Cao Trần Thu Cúc*, Lâm Thị Mỹ**
TÓM TẮT
Mục tiêu nghiên cứu: Mô tả diễn tiến nồng độ ferritin và triglyceride ở bệnh nhân HCTBM sau 8 tuần
điều trị tấn công theo phác đồ HLH – 2004.
Thiết kế nghiên cứu: mô tả tiến cứu hàng loạt ca.
Kết quả: Từ tháng 01/2011 đến tháng 04/2013, chúng tôi nghiên cứu trên 59 bệnh nhân hội chứng thực
bào máu tại Bệnh viện Nhi đồng I với kết quả có 47,5% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, 20,3% đáp ứng không hoàn toàn, 32,2% tử vong sau 8 tuần điều trị tấn công theo HLH – 2004. Về thay đổi ferritin máu: trước điều trị, nhóm tử vong có tỉ lệ ferritin ≥ 10.000 ug/ là 73,7%, trị số ferritin trung vị rất cao trong nhóm tử vong là 11.325 ug/l (282 – 25.720 ug/l); trong nhóm đáp ứng không hoàn toàn là 4688 ug/l (406 ‐13.896 ug/l), sau 8 tuần là 787 ug/l (59 – 13.346 ug/l); trong nhóm đáp ứng hoàn toàn là 3.337ug/l (258 – 55120ug/l), sau 8 tuần là 104ug/l (22,5 ‐1091,4 ug/l). Về thay đổi triglyceride máu: trước điều trị, triglyceride trung vị trong nhóm tử vong là 7,35 mmo/l (1,25 – 21,83 mmol/l); nhóm đáp ứng không hoàn toàn là 7,38 mmol/ (2,89 – 12,07 mmol/l), sau 8 tuần là 3,15 mmol/l (0,1 – 9,69mmol/l; nhóm đáp ứng hoàn toàn là 5,9 mmol/l (2,37 – 15,76 mmol/l), sau
8 tuần là 2,25 mmol/l (0,49 – 4,6 mmol/l).
Kết luận: Nồng độ ferritin giảm đi rõ rệt sau 8 tuần tấn công trong nhóm đáp ứng hoàn toàn và không
hoàn toàn. Cần chú ý nồng độ ferrtin khi nhập viện, đặc biệt khi ferritin > 10.000ug/l và nên theo dõi ferritin để đánh giá đáp ứng điều trị.
Từ khóa: Hội chứng thực bào máu, ferritin, triglyceride.
ABSTRACT
SERUM FERRITIN AND TRIGLYCERIDE CHARACTERIZATION IN HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS TREATED WITH HLH – 2004 IN THE FIRST EIGHT WEEKS
Cao Tran Thu Cuc, Lam Thi My
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 434 ‐ 443
Objectives: To describe the changes of serum ferritin and triglyceride in hemophagocytic
lymphohistiocytosis with HLH – 2004 in the first eight weeks.
Study design: Prospective, despriptive case series.
Results: From 01/2010 to 04/2013, we studied 59 patients diagnosised heamophagocytic
lymphohistiocytosis in Children Hospital No I with the results of 47.5% completely responsive patients, 20.3% incompletely responsive ones and 32.2% dead ones after the first 8 weeks treatment with HLH – 2004. About the changes of serum ferritin: before treatment, the rate of ferritin > 10000ug/l was 73.7% in the dead patients group, median serum ferritin in this one was 11325 ug/l (282 – 25720 ug/l;in the incompletlely responsive patients group was 4688 ug/l (406 ‐13896 ug/l), and was 787 ug/l (59 – 13346 ug/l) after 8 weeks; in the completlely responsive patients group was 3337ug/l (258 – 55120 ug/l), and was 104ug/l (22.5 ‐10914 ug/l) after
* Bệnh viện Nhi Đồng 1 ** Bộ môn Nhi Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: BS. Cao Trần Thu Cúc ĐT: 0908490384 Email: cttc_vantin@yahoo.com
Trang 28 weeks. About the changes of serum triglyceride: before treatment, median serum triglyceride in the dead patients group was 7.35 mmo/l (1.25 – 21.83 mmol/l); in the incompletlely responsive patients group was 7.38 mmol/ (2.89 – 12.07 mmol/l), and was 3.15 mmol/l (0.1 – 9.69mmol/l) after 8 weeks; in the completlely responsive patients group was 5.9 mmol/l (2.37 – 15.76 mmol/l), and 2.25 mmol/l (0.49 – 4.6 mmol/l) after 8 weeks.
Conclusion: Serum ferritin was decreased abundantly in the completely and incompletely responsive
patients after the first 8 weeks treatment with HLH – 2004. We should notice the serum ferritin at the hospital admittion, especially serum ferritin > 10000ug/l and should follow it to assess the response.
Keyword: heamophagocytic lymphohistiocytosi, ferritin, triglyceride.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng thực bào máu (HCTBM) là một
bệnh hiếm gặp ở trẻ em và có biểu hiện lâm sàng
đa dạng, khó chẩn đoán. Tại Trung Quốc, theo
nghiên cứu của ông Shu và cộng sự, tỉ lệ tử vong
của HCTBM là 24,4%. Tại Việt Nam, ở bệnh viện
Nhi đồng 1 thì tỉ lệ này là 25,8%(10). Do đó, trên
thế giới đã có những nghiên cứu để tìm các yếu
tố tiên lượng ở bệnh nhân HCTBM, trong đó có
đề cập đến ferritin và triglyceride. Theo Lin T. và
cộng sự, nhóm có nồng độ ferritin cao trên
11.000 μg/l có tỉ lệ tử vong cao hơn so với nhóm
có ferritin thấp hơn 11.000 μg/l, sau điều trị 3
tuần, nồng độ ferritin giảm < 50% có khả năng
tử vong gấp 17 lần so với trường hợp ferritin
giảm > 96% (p < 0,005)(12). Triglyceride tăng cao
làm tăng nguy cơ tăng ferritin và gan lách to,
ngược lại, những trường hợp giảm triglyceride
nhanh có đáp ứng điều trị tốt hơn(16). Tại Việt
Nam và các nước đang phát triển, ferritin và
triglyceride là xét nghiệm đơn giản, dễ thực
hiện, kết quả trả về nhanh, có thể thực hiện ở
hầu hết các phòng xét nghiệm. Hiện nay, đối với
HCTBM ở Việt Nam nói chung và ở Thành Phố
Hồ Chí Minh nói riêng, chưa có một nghiên cứu
nào báo cáo kết quả theo dõi giá trị của ferritin
và triglyceride sau 8 tuần điều trị tấn công theo
phác đồ điều trị của Hội Mô Bào Thế Giới năm
2004. Do đó câu hỏi nghiên cứu của chúng tôi là
“Đặc điểm của ferritin và triglyceride ở bệnh
nhân HCTBM qua 8 tuần điều trị tấn công theo
phác đồ của Hội Mô Bào Thế Giới năm 2004 là
như thế nào?”.
Mục tiêu nghiên cứu
Mô tả diễn tiến nồng độ ferritin và
triglyceride ở bệnh nhân HCTBM sau 8 tuần điều trị tấn công theo phác đồ HLH – 2004 tại bệnh viện Nhi đồng 1 trong thời gian từ tháng 01/2011 đến tháng 04/2013.
ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu
Mô tả tiến cứu hàng loạt ca.
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhi đủ tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM điều trị và theo dõi tại BV Nhi đồng 1 trong thời
gian từ tháng 01/2011 đến tháng 04/2013.
Tiêu chí chọn bệnh
Tất cả bệnh nhân ≤ 15 tuổi nhập viện Nhi đồng 1 từ tháng 1/2011 đến 4/2013 có đủ 5 trong
6 tiêu chuẩn sau theo HLH ‐ 2004: Sốt cao ≥ 38,5oC kéo dài trên 7 ngày, lách to, giảm 2 trong
3 dòng ngoại biên: Hb < 9 g/dl, bạch cầu hạt < 1.000/mm3, tiểu cầu < 100.000/mm3, triglyceride ≥
3 mmol/l hoặc fibrinogen ≤ 1,5g/l, ferritin ≥ 500 μg/l, tủy đồ hoặc sinh thiết hạch, gan có hiện tượng thực bào, VÀ các bệnh nhân này được tiến hành điều trị theo phác đồ HLH – 2004. Chỉ định dùng HLH‐2004: tình trạng lâm sàng nặng, nguy kịch và không xác định bệnh lý miễn dịch hay ác tính phối hợp. Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân HCTBM sau bệnh lý huyết học ác tính, bệnh lý tự miễn, bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu, hoặc bỏ tái khám.
Xử lý số liệu
Sử dụng phần mềm SPSS 16 để nhập số liệu
và phân tích số liệu.
Trang 3Tần số, tỉ lệ, dùng phép kiểm 2 và giá trị p.
Biến số liên tục
Trung bình, trung vị và giới hạn, kiểm định
phép kiểm phi tham số Kruskal – Wallis.
Trình bày kết quả dưới dạng bảng, biểu đồ.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Từ 01/2011 đến 04/2013 có tất cả 76 bệnh
nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM tại Bệnh
viện Nhi đồng 1. Sau 8 tuần theo dõi: Có 11 bệnh
nhân được chẩn đoán là HCTBM thứ phát
không cần điều trị, trong đó có 4 bệnh nhi sau
sốt xuất huyết, 2 bệnh nhi sau nhiễm trùng
huyết, 2 bệnh nhi sau bệnh máu ác tính, 1 bệnh
nhi sau sốt rét, 1 bệnh nhi sau viêm khớp mạn
thiếu niên, 1 bệnh nhi sau suy giảm miễn dịch
tiên phát.Có 6 bệnh nhi bỏ tái khám hoặc tái khám không đầy đủ.Vậy tổng số bệnh nhi tham gia nghiên cứu là 59 trường hợp.
Kết quả điều trị sau 8 tuần tấn công theo HLH – 2004
Bảng 1: Kết quả điều trị sau 8 tuần theo dõi
Kết quả điều trị Số ca (Tỉ lệ)
Đáp ứng hoàn toàn 28 (47,5 %) Đáp ứng không hoàn toàn 12 (20,3%)
Bảng 2: Kết quả sử dụng thuốc
Thuốc sử dụng Số ca (Tỉ lệ)
Cyclosporine 53 (89,8%)
Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng trước điều trị
Bảng 3: Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng trước điều trị
Đặc điểm Nhóm HCTBM
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
Đáp ứng hoàn toàn
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
Đáp ứng không hoàn toàn
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
Tử vong
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
p
Giới tính: Nam
Nữ
29(49,2%)
30 (50,8)
13 (46,0%)
15 (53,6%)
6 (50%)
6 (50%)
10(52,6%)
9 (47,4%) 0,91*
Tuổi (Tháng) 25 (2 – 142) 33 (6 – 142) 25 (2 – 103) 16 (8 – 58) 0,02 **
TG sốt lúc bệnh đến lúc NV
(ngày) 10 (1 – 45) 8,5 (2 – 20) 13,5(3 – 45) 10 (1 – 21) 0,20 **
TG từ lúc NV đến lúc CĐ
(ngày) 3 (0 – 34) 3 (0 – 34) 2,5 (0 – 15) 2 (1 – 7) 0,52 **
TG CĐ đến lúc điều trị (ngày) 1 (0 – 28) 1 (0 – 7) 0 (0 – 7) 1 (0 – 7) 0,78**
Vàng da 22 (37,3%) 4 (14,3%) 5 (41,7%) 13(68,4%) 0,00*
TC thần kinh 8 (13,6%) 2 (7,1%) 1 (8,3%) 5 (26,3%)
*Phép kiểm Chi – square, **Phép kiểm Kruskal – Wallis giữa 3 nhóm
Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị
Bảng 4: Đặc điểm huyết học và tủy đồ trước điều trị
Xét nghiệm huyết học
và tủy đồ
Nhóm HCTBM
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
Đáp ứng hoàn toàn
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
Đáp ứng không hoàn toàn
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
Tử vong
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
P
BC (/mm 3 ) 2.450
(120 – 16.190)
3.335 (450 – 16.190
1.640 (340 – 4.670
1.800 (1.200 – 11.700) 0,02**
Trang 4Xét nghiệm huyết học
và tủy đồ
Nhóm HCTBM
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
Đáp ứng hoàn toàn
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
Đáp ứng không hoàn toàn
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
Tử vong
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
P
BC hạt (/mm 3 ) 550 (0 – 11.500)
43 (72,9%)
750 (0 – 11.500)
465 (10 – 2.700)
550 (0 – 2.340) 0,68**
Hb (g/dl) 8,5 (5,2 – 12,3)
37 (62,7%)
8,6 (6,6 – 10,5)
8,15 (5,2 – 12,3)
8,5 (5,8 – 11,2) 0,80**
Tiểu cầu (/mm 3 ) 45.000
(5.000 – 525.000)
79.000 (16.000 – 337.000) 38.000 (14.000 – 525.000)
30.000 (5.000 – 140.000) 0,03**
Fib (g/l) 1,47 (0,29 – 5,7) 1,68 (0,29 – 4,86) 1,4 (0,3 – 5,7) 1,15 (0,34 – 4,29) 0,23**
Có thực bào trên tủy đổ 55 (94,8%) 27 (96,4%) 10 (90,9%) 18 (94,7) 0,72*
*Phép kiểm Chi – square, **Phép kiểm Kruskal – Wallis giữa 3 nhóm
Bảng 5: Đặc điểm sinh hóa trước điều trị
Xét nghiệm
sinh hóa
Nhóm HCTBM
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
Đáp ứng hoàn toàn
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
Đáp ứng không hoàn toàn
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
Tử vong
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
P
ALT≥ 120 U/L 40 (67,8%) 17 (60,7%) 9 (75%) 17 (89,5%) 0,18*
Bill TP (μmol/l) 22,47 (3,19 – 290,2) 11,95 (5,9 – 173,17) 14,18 (3,19 – 131) 48,85 (5,57 – 290) 0,01**
Bill GT (μmol/l) 13,23 (1,34 – 153,04) 9,56 (4,18 – 88,92) 8,9 (1,34 – 67) (4,31 – 153,05) 29,17 0,01**
Bill TT (μmol/l) 6,38 (0,72 – 137,15) 3,79 (1,05 – 84,25) 3,34 (0,72 – 64,25) 33 (1,26 – 137,15) 0,01**
Creatinin (μmo l/l) 38,36 (20,91 – 260,19) 38,68 (21,11 – 79,13) 31,16 (22,59 – 260,19) (20,9 – 155,41) 40,5 0,39**
LDH (mmol/l) 1.932 (103 – 7.952) 1.522 (103 – 7.675) 1.988 (194 – 13.508) (1.209 – 14.534)5.990 0,01**
Albumin (g/l) 28,9 (16 – 53,7) 32,7 (16 – 49,2) 29,2 (20,5 – 38,7 24,8 (17,5 – 53,7) 0,02**
*Phép kiểm Chi – square, **Phép kiểm Kruskal – Wallis giữa 3 nhóm
Bảng 6: Đặc điểm cácxét nghiệm khác
Đặc điểm
Nhóm HCTBM
N (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
Đáp ứng hoàn toàn
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
Đáp ứng không hoàn toàn
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
Tử vong
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
P
Bất thường DNT 15/50 (30%) 4 (16,7%) 4 (40%) 7 (43,8%) 0,13*
Bất thường/ MRI
Cấy máu (+) 10 (16,9%) 5 (17,9%) 1 (8,3%) 4 (21,1%)
EBV DNA
(copies/ml)
1,0x107 (7,0 x104 – 8,8 x10 8 )
2,5 x106 (7 x104– 9,2 x10 7 )
1,16 x107 (5,6 x105 – 5,5 x10 8
3,81 x10 7
(1,6 x105 – 8,8x108
0.01**
*Phép kiểm Chi – square, **Phép kiểm Kruskal – Wallis giữa 3 nhóm
Trang 5Bảng 7: Đặc điểm ferritin và triglyceride trước điều trị
Xét nghiệm sinh hóa
Nhóm HCTBM
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
Đáp ứng hoàn toàn
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
Đáp ứng không hoàn toàn
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
Tử vong
n (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
P
Ferritin máu (μg/l) 5.657
(258– 55.120)
3.337 (258 – 55.120)
4.688 (406 -13.896)
11.325 (282 – 25.720)
0,10
** Ferritin ≥ 10.000 ug/l 25 (42,3%) 8 (8,6%) 3 (25%) 14 (73,7%) 0.00*
Triglyceride máu
(mmol/l)
6,48 (1,25 – 21,83)
5,9 (2,37 – 15,76)
7,38 (2,89 – 12,07)
7,35 (1,25 – 21.83)
0,49
**
*Phép kiểm Chi – square, **Phép kiểm Kruskal – Wallis giữa 3 nhóm
Tuần 1
Tuần 2
Tuần 3
Tuần 4
Tuần 5
Tuần 6
Tuần 7
Tuần 8 Đáp ứng hoàn toàn 3336.9 997.20 516.10 225.00 148.45 194.10 129.85 103.90
Đáp ứng không hoàn toàn 4688.3 2203.0 1132.7 1343.9 815.45 650.90 785.85 787.10
Tử vong 11325 8488.1 8906.5
0.00 2000.00 4000.00 6000.00 8000.00 10000.00 12000.00
Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng không hoàn toàn Tử vong
Biểu đồ 1: Diễn tiến nồng đồ ferritin trong 8 tuần điều trị tấn công
Biểu đồ 2: Diễn tiến nồng đồ triglyceride trong 8 tuần điều trị tấn công
BÀN LUẬN
Kết quả điều trị cho thấy sau 8 tuần tấn công
theo phác đồ HLH – 2004, có 47,5% bệnh nhân
đáp ứng điều trị hoàn toàn, 20,3% đáp ứng điều trị không hoàn toàn và 32,2% bệnh nhân tử vong bảng 1). Tại Ấn Độ, tỉ lệ tử vong trong nghiên cứu của tác giả Ramachandran là 24%(17). Tỉ lệ
Trang 6này là 61,1% trong 1 nghiên cứu tại Trung
Quốc(3). Ở Việt Nam, nghiên cứu tại bệnh viện
Nhi đồng, tỉ lệ tử vong thay đổi từ 25% ‐ 35%
tùy vào thời điểm nghiên cứu(10,14). Như vậy, dù
có nhiều tiến bộ trong việc điều trị nhưng cho
đến hiện tại, tỉ lệ tử vong trong HCTBM vẫn còn
cao, do HCTBM một bệnh lý phức tạp, triệu
chứng đa dạng, gây khó chẩn đoán trong giai
đoạn ban đầu, nhất là ở trẻ em, cơ địa miễn dịch
kém kèm có HCTBM nên dễ nhiễm trùng. Về
việc sử dụng thuốc, tất cả 59 bệnh nhân được
điều trị theo phác đồ HLH – 2004 với kết quả
được sử dụng IVIG là 69,5%, dexamethasone
100%, cyclosporine 89,8%, etoposide 59,3%,
methotrexate 5,1%. 11,2% bệnh nhân không
dùng cyclosporine là do bệnh nhân có chống chỉ
định như suy thận, xuất huyết tiêu hóa nên
không thể sử dụng cyclosporine bằng đường
uống mà hiện ở Nhi đồng 1 chưa có chế phẩm
cysclosporine truyền tĩnh mạch. Ngoài ra,
những bệnh nhân không sử dụng etoposide là
do chống chỉ định ngay tại thời điểm điều trị.
Về triệu chứng lâm sàng trước điều trị
(bảng 3): tuổi trung vị khởi phát bệnh là 25
tháng (2 – 142 tháng). Nghiên cứu ở Ấn Độ,
tuổi trung vị khởi phát bệnh là 46 tháng(17), ở
Trung Quốc là 36 tháng(3), ở Texas là 22
tháng(15). Có sự khác biệt về tuổi khởi phát
bệnh giữa 3 nhóm đáp ứng điều trị hoàn toàn,
đáp ứng điều trị không hoàn tòan và nhóm tử
vong với tuổi trung vị lần lượt là 33 tháng, 25
tháng, 16 tháng. Nghiên cứu tại bệnh viện Nhi
đồng 1, nhóm tử vong có tuổi trung vị khởi
phát bệnh là 20 tháng thấp hơn so với nhóm
còn sống với p = 0,028(10). Như vậy tuổi càng
nhỏ tiên lượng càng xấu. Nghiên cứu ghi nhận
thời gian sốt trước nhập viện khoảng 10 ngày
(1 ‐ 40 ngày). Theo nghiên cứu của
Ramachandra, thời gian sốt từ lúc khởi bệnh
đến lúc nhập viện trung bình là 16 ngày(17).
Nhóm nghiên cứu ở BV Nhi đồng I ghi nhận
thời gian trung vị là 9 ngày(10). Như vậy thời
gian sốt từ lúc nhập viện đến lúc chẩn đoán đa
số trên 7 ngày, điều này phù hợp với cơ chế
bệnh sinh trong HCTBM. Triệu chứng lâm
sàng thường gặp nhất là gan to và lách to, vàng da là triệu chứng thường gặp thứ 3, chiếm tỉ lệ 37,3% (22/59), xuất huyết tiêu hóa 23,7% (14/59), và 2 triệu chứng này có sự khác biệt giữa 3 nhóm, ghi nhận nhóm tử vong chiếm tỉ lệ cao hơn. Tỉ lệ này là 27,5% và 5,3% trong nghiên cứu của Lương Thúy Vân, ghi nhận tất cả bệnh nhân vàng da trong nghiên cứu này nằm trong nhóm tổn thương gan(14). Theo nghiên cứu của BV Nhi đồng 1, tỉ lệ xuất huyết tiêu hóa là 10,4%, có sự khác biệt giữa 2 nhóm tử vong và không tử vong với giá trị p = 0,001(10). Tương tự như nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân có biểu hiện xuất huyết tiêu hóa trầm trọng lúc nhập viện thường có diễn tiến
tử vong. Điều này có thể do hậu quả của tình trạng rối loạn đông máu nặng do cơn bão cytokine (TNF‐α, IL1β) ảnh hưởng lên các yếu
tố mô, hoạt hóa yếu tố tiền đông và chất ức chế plasminogen activator đưa đến rối loạn đông máu kèm do tổn thương gan gây xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết da niêm, nơi tiêm chích. Trong nghiên cứu này, tỉ lệ bệnh nhân
có triệu chứng thần kinh là 13,6% (8/59). Tỉ lệ này là 37% theo nghiên cứu của Horne(6), 36% theo nghiên cứu của Ramacharan ở Ấn Độ(17). Xét về từng dòng tế bào máu trước điều trị trong nghiên cứu (bảng 4), số lượng bạch cầu trung vị 2.450/mm3, trong đó số lượng bạch cầu hạt rất thấp 550/mm3, nhóm đáp ứng không hoàn toàn và nhóm tử vong có số lượng bạch cầu trung vị lần lượt là 1.640/mm3, 1.800/mm3, thấp hơn nhóm đáp ứng hoàn toàn 3.335/mm3. Điều này tương tự đối với tiểu cầu,
số lượng tiểu cầu trung vị trong nhóm đáp ứng hoàn toàn là 79.000/mm3, trong khi là 38.000/mm3 đối với nhóm đáp ứng không hoàn toàn, 30.000/mm3 đối với nhóm tử vong. Theo nghiên cứu tại bệnh viện Nhi đồng 1, bạch cầu và tiểu cầu thấp là yếu tố tiên lượng xấu(10). Nghiên cứu tác giả Trottestam, tiểu cầu
< 40.000/mm3 là một trong những yếu tố tiên lượng tử vong.Khi tiểu cầu về bình thường trong 2 đến 3 tuần đầu giúp cải thiện tỉ lệ tử vong(18). Như vậy khi bạch cầu và tiểu cầu
Trang 7lý bệnh trong HCTBM thì bạch cầu và tiểu cầu
giảm nặng thường tương ứng với tình huống
thực bào tại tủy nặng, các đại thực bào ở tủy
tăng hoạt động bắt giữa bạch cầu và tiểu cầu
làm tủy giảm sản nên các dòng tế bào ở máu
ngoại vi cũng giảm. Nghiên cứu của tác giả
Goel, hiện tượng thực bào trong tủy xương có
độ nhạy để chẩn đoán HCTBM trong tủy
xương là 80%, độ đặc hiệu 60%(4). Như vậy khi
không có hiện tượng thực bào trong tủy xương
không thể loại trừ chẩn đoán và trì hoãn điều
trị nếu bệnh nhân có tình trạng nặng. Còn
ngược lại, có hiện tượng thực bào trong tủy
xương cũng cần loại trừ những nguyên nhân
bệnh ác tính hoặc nhiễm trùng.
Về xét nghiệm sinh hóa trước điều trị (bảng
5): nồng độ AST tăng ≥ 120 U/L là 78% (46/59) và
ALT ≥ 120 U/L là 67,8% (40/59). Tỉ lệ tăng men
gan khá cao trong nhiều nghiên cứu, dao động
từ 50 ‐80%. Điều này có thể do khác biệt về cỡ
mẫu và tiêu chuẩn tăng men gan có thể là ≥ 40
UI/L, 100 UI/L hoặc 200 UI/L. Theo nghiên cứu
của tác giả Guo X, men gan tăng > 200 UI/L là
một trong những yếu tố tiên lượng tử vong(5).
Theo khuyến cáo của HLH – 2004, dù không
nằm trong tiêu chuẩn chẩn đoán nhưng trước
khi quyết định điều trị HCTBM, cần đánh giá
chức năng gan bao gồm men gan (AST, ALT),
billirubin, albumin và LDH. Nồng độ billirubin
TP, TT, GT trung vị lần lượt là 22,47 μmol/l,
13,23 μmol/l và 6,38 μmol/l và ở nhóm tử vong
giá trị của billirubin TP, TT, GT cao hơn hẳn 2
nhóm đáp ứng không hoàn toàn và đáp ứng
hoàn toàn. Nghiên cứu của tác giả Trottestam
khi phân tích các yếu tố tiên lượng tử vong trong
hội chứng thực bào máu trên 232 trẻ HCTBM ở
các nước Bắc Âu, Đức, Ý thì ghi nhận billirubin
tăng > 50 μmo l/l là yếu tố tiên lượng tử vong(18).
Billirubin là một trong những yếu tố để đánh giá
chức năng gan mà trong HCTBM tỉ lệ bệnh nhân
có tổn thương gan với tăng men.gan là khá cao,
do đó có thể giải thích vì sao nồng độ billirubin
khá cao trong nhiều nghiên cứu. Albumin trung
vị có giảm trong nhóm HCTBM với nồng độ là
28,9 g/l, thấp nhất là 16 g/l, nhóm đáp ứng hoàn toàn có nồng độ albumin giảm ít hơn nhóm đáp ứng không hoàn toàn và nhóm tử vong với giá trị lần lượt là 32,7 g/l, 29,2 g/l, 24,8 g/l. Albumin giảm < 25 g/l là một trong những yếu tố tiên lượng xấu đối với HCTBM trong nghiên cứu của tác giả Li và cộng sự(11). Nồng độ LDH trung vị trong nhóm HCTBM cũng cao 1.932 mmol/l (103 – 7.952 mmol/l). Tỉ lệ tăng LDH tăng cao trong nhiều nghiên cứu trên thế giới, dao động từ 50 – 90%(7,17,19). Ngoài ra trong nghiên cứu cũng ghi nhận LDH trung vị ở nhóm tử vong cao hơn 2 nhóm đáp ứng không hoàn toàn và đáp ứng hoàn toàn với nồng độ lần lượt là 5.990 mmol/l, 1.988 mmol/l, 1.522 mmol/l. Theo nghiên cứu của tác giả Guo X. trên 44 trẻ có HCTBM thì LDH > 2.000 mmol/l là một trong những yếu tố tiên lượng tử vong(5).
Các xét nghiệm khác ghi nhận (bảng 6): Nhóm HCTBM trong nghiên cứu có 30% (15/50) bệnh nhân có bất thường trong dịch não tủy, trong khi đó triệu chứng thần kinh trong nghiên cứu là 13,6% (8/59). Theo tác giả Janka, tỉ lệ bệnh nhân bất thường dịch não tủy là 51,5% (17/33), trong khi đó tỉ lệ bệnh nhân có triệu chứng thần kinh là 9% (3/33), tuy nhiên nghiên cứu này thực hiện trên bệnh nhân HCTBM liên quan đến gen(9). Tác giả Arico thực hiện nghiên cứu trên nhiều trung tâm nhi khoa ở Ý ghi nhận tỉ lệ bất thường dịch não tủy là 58% (55/94)(2).Tác giả Horne báo cáo tỉ lệ này là 52% (102/193)(6). Ngoài
ra, nhóm HCTBM trong nghiên cứu có 4 bệnh nhân được thực hiện MRI não, trong đó 3 bệnh nhân có kết quả bất thường gồm tổn thương chất trắng và teo não trên MRI, tất cả những bệnh nhân này đều có triệu chứng thần kinh. Về nhiễm trùng phối hợp trong HCTBM cho thấy tỉ
lệ cấy máu dương tính là 16,9% (10/59), trong đó
có 3 trường hợp là Staphylococcus coagulae negative, 3 trường hợp Pseudomonas aeruginosa, 2 trường hợp Acinetobacter spp, 1 trường hợp Streptococcus pneumonie, 1 trường hợp
Staphylococcus aureus. Tại Ấn Độ, tác nhân nhiễm trùng được ghi nhận là Mycobacterium tuberculosis, Klesiella, Leptospira, Pneumococcus và
Trang 8rất cao 76,3% (45/59). Nhiều nghiên cứu trên thế
giới đã ghi nhận nhiễm EBV là một trong những
tác nhân virus lên quan đến HCTBM thường
gặp nhất, đặc biệt ở Châu Á như Nhật Bản,
Trung Quốc, tỉ lệ rất cao từ 50 – 70%(4,8,13) . Nhóm
tử vong và đáp ứng không hoàn toàn có tải
lượng EBV cao hơn nhóm đáp ứng hoàn toàn
với nồng độ lần lượt là 3,8x107, 1,16x107, 2,5x106
copies/ml. Bệnh nhân HCTBM có nhiễm EBV có
tỉ lệ và tải lượng rất cao ở trong máu, là một
trong những tiên lượng tử vong và tái phát(8,13).
Trong nghiên cứu, nồng độ ferritin trung vị
trước điều trị là 5.657 ug/l, thấp nhất là 258 ug/l,
cao nhất là 5.120 ug/l (bảng 7). Nghiên cứu ở
bệnh viện Nhi đồng I với nồng độ ferritin trung
vị thấp hơn 2.520 ug/l, thấp nhất 41 ug/l, cao
nhất 78.000 ug/l(10). Một nghiên cứu đoàn hệ trên
những trẻ có tăng ferritin cho thấy nồng độ
ferritin là 15.380 ug/L (994 – 189.721 ug/l) trên
bệnh nhân HCTBM, nhưng chỉ có 1.356 (512 –
16.367 ug/l) ở trẻ bệnh tự miễn, 1.120 (535 –
75.623 ug/L) ở trẻ nhiễm virus và 972 (523 –
7.508 ug/l) ở trẻ nhiễm trùng do vi khuẩn. Mức
độ tăng ferritin cao hơn 10.000 ug/l để chẩn đoán
HCTBM thì độ nhạy là 90%, độ đặc hiệu là
96%(1). Trong nghiêm cứu của chúng tôi, nhóm
tử vong có tỉ lệ ferritin ≥ 10.000 ug/l là 73,7%
(14/19), cao hơn so với nhóm đáp ứng không
hoàn toàn là 25% (3/12) và nhóm đáp ứng hoàn
toàn là 8,6% (8/28). Lin T và cộng sự nhận thấy
nhóm có nồng độ ferritin cao trên 11.000μg/l có
tỉ lệ tử vong cao hơn so với nhóm có ferritin thấp
hơn 11.000μg/l(12). Như vậy nồng độ ferritin có ý
nghĩa chẩn đoán, tiên lượng và quyết định điều
trị. Điều này phù hợp với cơ chế bệnh sinh của
sự tăng ferritin trong HCTBM là do hậu quả của
quá trình tăng các cytokine, đặc biệt là TNF‐α,
và do đại thực bào tiết ra. Khi quá trình thực
bào, rối loạn điều hòa miễn dịch và chết theo
chương trình xảy ra càng nhiều thì các cytokine
càng tăng, hậu quả là nồng độ ferritin càng cao.
Biểu đồ 1 cho thấy nồng độ ferritin trong nhóm
đáp ứng điều trị hoàn toàn và đáp ứng điều trị
không hoàn toàn giảm đi rõ rệt sau 8 tuần tấn
công. Tuy nhiên, nhóm đáp ứng hoàn toàn có ferritin giảm < 500 ug/l từ tuần thứ 4, trong khi nhóm đáp ứng không không hoàn toàn trong 8 tuần điều trị đều có ferritin > 500 ug/l. Nhóm tử vong có nồng độ ferritin rất cao và giảm rất ít đối với những trẻ tử vong sau 1 tuần hay 2 tuần điều trị. Nghiên cứu của tác giả Lin T. ghi nhận sau điều trị 3 tuần, nồng độ ferritin giảm < 50%
có khả năng tử vong gấp 17 lần so với trường hợp ferritin giảm > 96% (p < 0,05)(12). Như vậy nồng độ ferritin là một trong những tiêu chí quan trọng để theo dõi điều trị, đặc biệt trong giai đoạn tấn công 8 tuần đầu, nhất là trong 3 tuần đầu do bệnh nhận thường tử vong trong giai đoạn này. Điều này cũng phù hợp với cơ chế bệnh sinh, khi ngăn chặn được cơn bão cytokine và hoạt động thực bào thì ferritin sẽ giảm, nhất là ở Việt Nam, việc thực hiện ferritin đơn giản và phổ biến trong khi các xét nghiệm
về di truyền học và định lượng các cytokine còn hạn chế.
Trong nghiên cứu, nhóm HCTBM có nồng
độ triglyceride trung vị trước điều trị khá cao 6.48 mmol/l, thấp nhất 1,25 mmol/l, cao nhất là 21,83 mmol/l (bảng 7). Nghiên cứu tại Nhi đồng
1 thì ghi nhận nồng độ triglyceride trung vị là 4,89 mmol/l, thấp nhất là 1,04, cao nhất là 5,99 mmol/l(10). Ngoài ra, nghiên cứu cũng ghi nhận nồng độ triglyceride trong nhóm đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng không hoàn toàn và nhóm tử vong lần lượt là 5,9 mmol/l, 7,38 mmol/l, 7,35 mmol/l. Khi bước đầu thực hiện thử phép kiểm Kruskal – Wallis thì không có sự khác biệt giữa 3 nhóm. Nhiều nghiên cứu về phân tích các yếu tố tiên lượng tử vong trên trẻ có HCTBM cũng không ghi nhận nồng độ triglyceride trước điều trị có ý nghĩa tiên lượng tử vong(10,18). Biểu đồ 2 cho thấy nồng độ triglyceride có giảm trong nhóm đáp ứng điều trị hoàn toàn và không hoàn toàn. Trong đó, triglyceride giảm < 3 mmol/l từ tuần thứ 4, tuy nhiên ở các tuần tiếp theo, triglyceride trong nhóm đáp ứng hoàn toàn không tăng lại trong khi nhóm đáp ứng không hoàn toàn có xu hướng tăng trở lại từ tuần thứ 6. Một nghiên cứu ở Nhật Bản trên 28 bệnh nhân
Trang 9HCTBM thứ phát không có tiền căn tăng lipid
máu trước đó đã chứng minh mức độ của
triglyceride có giá trị trong chẩn đoán và theo
dõi điều trị ở bệnh nhân có HCTBM thứ phát.
Triglyceride tăng cao làm tăng nguy cơ tăng
ferritin và gan lách to, và những trường hợp
giảm triglyceride nhanh có đáp ứng điều trị tốt
hơn (p=0,0001)(16). Tuy nhiên nghiên cứu này chỉ
thực hiện trên bệnh nhân HCTBM thứ phát và ở
mọi lứa tuổi. Về theo dõi triglyceride trong quá
trình điều trị thì không ghi nhận có nhiều
nghiên cứu trên thế giới. Và trong nghiên cứu
này, mức độ giảm triglyceride trong cả 3 nhóm
đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng không hoàn và tử
vong cũng chưa được rõ ràng. Có lẽ cần một
nghiên cứu sâu hơn với cỡ mẫu lớn hơn.
KẾT LUẬN
Từ 01/2011 đến 04/2013, chúng tôi nghiên
cứutrên 59 bệnh nhân HCTBM:
Kết quả điều trị sau 8 tuần tấn công theo
phác đồ HLH – 2004: 47,5% (28/59) bệnh nhân
đáp ứng hoàn toàn, 20,3% (12/59) đáp ứng
không hoàn toàn, 32,2% (19/59) tử vong.
Tuổi trung vị khởi phát bệnh là 25 tháng.
Dấu hiệu sốt và gan to 100% (59/59), lách to
81,4% (48/59), vàng da 37,3% (22/59), xuất huyết
tiêu hóa 23,7% (14/59), hồng ban da 20,3%
(12/59), và triệu chứng thần kinh 13,6% (8/59).
Nhóm tử vong có tuổi khởi phát bệnh thấp,
tỉ lệ xuất huyết tiêu hóa và vàng da cao, số lượng
bạch cầu, tiểu cầu, nồng độ albumin thấp và
LDH cùng tải lượng EBV cao.
Đối với ferritin: trước điều trị, tỉ lệ tăng
ferritin theo tiêu chuẩn chẩn đoán HLH – 2004 là
88,2% (52/59) với nồng độ trung vị 5.657 ug/l
(258 – 55.120 ug/l). Nhóm tử vong có trị số
ferritin rất cao, tỉ lệ ferritin ≥ 10.000 ug/ là 73,7%
(14/19). Nồng độ ferritin trong nhóm đáp ứng
điều trị hoàn toàn và đáp ứng không hoàn toàn
giảm đi rõ rệt sau 8 tuần tấn công.
Đối với triglyceride: trước điều trị, tỉ lệ tăng
triglyceride theo tiêu chuẩn chẩn đoán HLH –
2004 là 91,5% (54/59) với nồng độ triglyceride
trung vị là 6,48 mmol/l (1,25 – 21,83 mmol/l), không có sự thay đổi rõ rệt về nồng độ triglyceride giữa 3 nhóm sau 8 tuần tấn công.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic
lymphohistiocytosisʺ.Pediatric Blood & Cancer, 50(6), pp. 1227‐
1235.
ʺHemaphagocytic lymphohistiocytosis.Report of 122 children from the International Registry FHL Study Group of the
Histiocyte Societyʺ. Leukemia, 10, pp. 197‐203.
ʺHemophagocytic syndrome: a review of 18 pediatric casesʺ.J
Microbiol Immunol Infect, 37(3), pp. 157‐163.
of Bone Marrow Hemophagocytosis in Hemophagocytic
Lymphohistiocytosisʺ.Annals of Clinical & Laboratory Science,
42(1), pp. 21‐25.
childhood hemophagocytic syndromeʺ.Zhonghua Xue Ye Xue
Za Zhi, 28(7), pp. 449‐453.
ʺFrequency and spectrum of central nervous system involvement in 193 children with haemophagocytic
lymphohistiocytosisʺ.British Journal of Haematology, 140(3), pp.
327‐335.
cyclophosphamide, vincristine, and prednisoneʺ. Swiss Med Wkly, 142:w13512
Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (EBV‐HLH); Update 2010ʺ. Journal of Pediatric Hematology/Oncology, 33(1).
Hemophagocytic Lymphohistiocytosisʺ. ASH Education
Program Book, 1, pp. 82‐88.
trên bệnh nhi mắc hội chứng thực bào máu nhập viện Nhi đồng 1 từ năm 2007 đến 2011ʺ.Y học TP Hồ Chí Minh, 15, tr. 1‐11.
prognostic risk factors in childhood hemophagocytic
syndromeʺ.Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi, 32(12), pp. 836‐9.
ʺRate of decline of ferritin in patients with hemophagocytic
mortalityʺ.Pediatr Blood Cancer, 56(1), pp. 154‐155.
and follow‐up study of Epstein‐Barr virus associated‐
hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhoodʺ.Zhonghua
Er Ke Za Zhi, 48(2), pp. 121‐126.
thương gan và kết quả điều trị trong giai đoạn đầu tại bệnh
viện Nhi đồng 1 từ tháng 1/2011 đến tháng 8/2011ʺ.Y học TP
Hồ Chí Minh, 17, tr. 324‐328.
(2010). ʺHemophagocytic lymphohistiocytosis in Texas:
Observations on ethnicity and raceʺ.Pediatric Blood &
Cancer, 54(3), pp. 424‐428.
Trang 1016 Okamoto M, Yamaguchi H, Isobe Y, Yokose N, et al (2009).
ʺAnalysis of Triglyceride Value in the Diagnosis and
Treatment Response of Secondary Hemophagocytic
Syndromeʺ.Internal Medicine, 48(10), pp. 775‐781.
Ravikumar KG, et al (2011). ʺProfile of hemophagocytic
lymphohistiocytosis in children in a tertiary care hospital
in Indiaʺ.Indian Pediatrics, 48(1), pp. 31‐35.
ʺRisk factors for early death in children with
haemophagocytic lymphohistiocytosisʺ.Acta Paediatrica,
101(3), pp. 313‐318.
and outcome analysis of 83 childhood Epstein‐Barr virus‐ associated hemophagocytic lymphohistiocytosis with
HLH‐2004 protocolʺ.Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi, 32(10),
pp. 668‐672.
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 05/11/2013