Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá vai trò của AFP trong chẩn đoán ung thư tế bào gan nguyên phát và tiên lượng sớm 1 tháng sau can thiệp TACE. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm rõ nội dung chi tiết.
Trang 1TẾ BÀO GAN NGUYÊN PHÁT VÀ TIÊN LƯỢNG SỚM 1 THÁNG SAU CAN THIỆP THUYÊN TẮC HÓA CHẤT QUA ĐỘNG MẠCH (TACE)
Lê Ngọc Hùng*, Trần Thị Thu Thảo**
TÓM TẮT
Cơ sở: Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá vai trò của AFP trong chẩn đoán UTTBGNP và tiên lượng
sớm 1 tháng sau can thiệp TACE.
Phương pháp: Thiết kế nghiên cứu kiểu quan sát, tiền cứu thực hiện trên 397 bệnh nhân UTTBGNP được
chỉ định với can thiệp TACE. Mô tả giá trị AFP và phân tích mối tương quan giữa AFP với các yếu tố nhân trắc, lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân. Khảo sát sự thay đổi của AFP sau 1 tháng sau TACE và đánh giá giá trị tiên lượng của nồng độ AFP và độ đáp ứng AFP (% giảm AFP so với trước can thiệp).
Kết quả: Bệnh nhân nam chiếm đa số 81,6%, tỉ số nam/nữ 4.4, HBsAg (+) 61,5%, xơ gan Child‐Pugh B
5,8%, 68,8% có khối u < 5 cm, 58,9% có ≥ 2 khối u, 5,8% có huyết khối tĩnh mạch cửa. Nồng độ AFP là 324 (21‐ 407,694) ng/mL, 35,5% có AFP ≥ 1000 ng/mL. Nồng độ AFP tăng có liên quan đến tuổi (< 60 tuổi), số lượng khối u (≥ 3), kích thước khối u (> 5 cm) và HBsAg(+). Nhóm đáp ứng TACE có nồng độ AFP sau can thiệp thấp hơn nhóm không đáp ứng, 50 so với 359 ng/mL (p=0,0001). Độ đáp ứng giảm % AFP so với trước điều trị có liên quan với đáp ứng điều trị, với diên tích dưới đường ROC là 0,85 (0,81‐0,88), điểm cắt 50% giảm AFP có giá trị tiên lượng đáp ứng điều trị 1 tháng sau TACE với độ nhạy 73,3% và đặc hiệu 84,5%. Độ giảm % của AFP có tương quan mạnh với kích thước khối u (> 5 cm), p = 0,005.
Kết luận: AFP là một chỉ điểm sinh học quan trọng cho chẩn đoán UTTBG và có vai trò mới trong tiên
lượng đáp ứng điều trị với biên số mức độ giảm (%) sau can thiệp với điểm cắt là 50%.
Từ khóa: AFP, ung thư tế bào gan nguyên phát, TACE, mức độ giảm AFP (%), độ nhạy, độ đặc hiệu
ABSTRACT
ALPHA‐FETO PROTEIN: ROLE IN DIAGNOSIS OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA AND EARLY PROGNOSIS AT ONE MONTH AFTER TRANSARTERIAL CHEMOEMBOLIZATION (TACE)
Le Ngoc Hung, Tran Thi Thu Thao
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 2 ‐ 2013: 107 ‐ 115
Objectives: The aim of study was to assess the role of AFP in diagnosis of hepatocellular carcinoma and
early prognosis 1 month after TACE intervention.
Methods: An observational, prospective study was carried on 397 patients with HCC indicated with TACE
intervention. Describe value of AFP and analyze the correlation between AFP and demographics, clinical aspects and laboratory findings of patients. Study the change of AFP at one month after TACE and evaluate the prognostic value of AFP and AFP response (defined as the percentage of reduction of AFP compared to baseline).
Results: Male patients accounted as majority with 81.6%, male/female ratio of 4.4, HBsAg (+) 61.5%,
Child‐Pugh B cirrhosis 5.8%, tumor size < 5 cm 68.8%,≥ 2 tumor nodules 58.9%, portal vein thrombosis 5.8%.
Concentration of AFP was 324 (21‐407.694) ng/mL, 35.5% patients had AFP ≥ 1000 ng/mL. Increase of AFP
had a significant relation with age (< 60 years), number of tumor nodules (≥ 3), tumor size (> 5 cm) and HBsAg
* Khoa Sinh Hóa, bệnh viện Chợ Rẫy ** Bộ môn Sinh Hóa, Khoa Y Đại Học Y Dược TP Cần Thơ
Trang 2359 ng/mL (p=0.0001). The AFP response (%) had a good relation to treatment response, with the area of under ROC curve was 0.85 (0.81‐0.88), giving the cut‐off point of 50% reduction of AFP with the good prognostic value at 1 month after TACE with sensitivity of 73.3% and specificity of 84.5%. The AFP response percentage had a significant relation with tumor size (> 5 cm), p = 0.005.
Conclusions: AFP was an important biomarker for diagnosis of HCC and had a new role in prognosis of
treatment response with parameter as the percentage of reduction (%) after intervention with cut‐off as 50%.
Key words: AFP, hepatocellular carcinoma, TACE, percentage of AFP reduction (%), sensitivity,
specificity.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư tế bào gan là bệnh ung thư đứng
hàng 5th ở phái nam và hàng 8th ở nữ, và gây ra
khoảng 500.00 trường hợp tử vong mỗi năm trên
toàn thế giới(9). UTTBG chiếm 90% tất cả các ung
thư gan. Tần suất thô ở Châu Âu là 8,29/100.000,
Châu Á và Châu Phi phía dưới Sahara nơi có tần
suất cao viêm gan thì tần suất có thể đến 120
trường hợp/100.000(9). Ở Việt Nam, UTTBG là
nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 3 sau
ung thư phổi và ung thư dạ dày(25). Bệnh xảy ra
với tỉ số 4‐8 lần ở phái nam so với nữ và liên
quan đến bệnh lý tổn thương gan mạn tính
(viêm gan B, viêm gan C, xơ gan do rượu)(2).
Phẫu thuật là phương pháp điều trị triệt để cho
bệnh nhân UTTBG, tuy nhiên bị hạn chế do
bệnh nhân quá chỉ định phẫu thuật hoặc từ chối
phẫu thuật. Các phương pháp điều trị không
phẫu thuật được áp dụng bao gồm thuyên tắc
hóa dầu qua động mạch, tiêm ethanol qua da,
phá hủy u gan bằng sóng cao tần, hoặc kết hợp
với nhau. Tại bệnh viện Chợ Rẫy, TACE được
thực hiện từ tháng 7/1999, phương pháp này có
thể tiến hành nhiều đợt cho bệnh nhân tùy vào
tình trạng đáp ứng của bệnh nhân sau mỗi lần
TACE. Chính vì vậy, việc đánh giá đáp ứng sau
mỗi đợt TACE là rất quan trọng.
Alpha‐fetoprotein (AFP) là dấu ấn được sử
dụng rộng rãi và phổ biến trong chẩn đoán
UTTBG. Vai trò của AFP đã được khẳng định rất
nhiều trong việc sàng lọc, theo dõi và phát hiện
sớm bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh UTTBG.
Trong khoảng 10 năm gần đây một vai trò mới
của AFP trong theo dõi, đánh giá hiệu quả các
biện pháp can thiệp đã được ghi nhận trong vài
báo cáo. Sử dụng thông số độ giảm (%) của AFP sau điều trị can thiệp 1 tháng được áp dụng trong so sánh đáp ứng điều trị của TACE giữa 2 nhóm UTTBG khu trú và lan tỏa của Lopez RR,
2008(14). Tiêu chuẩn giảm nồng độ AFP > 20% so với trước can thiệp được định nghĩa có đáp ứng điều trị(4), hoặc mức giảm cao hơn > 50% trong nghiên cứu khác(18). Vai trò mới của mức độ giảm AFP được đề cử là một dấu ấn sinh học trong theo dõi đáp ứng điều trị UTTBG cùng với các dấu ấn sinh học khác như VEGFRs (vascular growth factor receptor), PDGFR (platelet derived growth factor receptors)(26). Do đó, chúng tôi nghiên cứu đề tài này nhằm mục đích khảo sát giá trị AFP trong chẩn đoán UTTBG và giá trị đáp ứng 1 tháng sau điều trị TACE trên bệnh nhân UTTBG.
ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là UTTBG và điều trị bằng phương pháp TACE tại bệnh viện Chợ Rẫy được mời tham gia nghiên cứu. Thời gian nghiên cứu từ tháng 9/2009 đến tháng 8/2010. Bệnh nhân phải có cả 3 tiêu chuẩn sau: i)‐ được xác định là ung thư tế bào gan với bằng chứng mô bệnh học qua sinh thiết gan hoặc test lipiodol (+), hoặc đặc điểm điển hình
CT scan và tăng AFP ≥ 400ng/ml, hoặc đặc điểm điển hình CT Scan (hoặc MRI) và AFP < 400 ng/ml và có bằng chứng viêm gan B hoặc C; ii)‐ được chỉ định điều trị TACE do UTTBG quá chỉ định phẫu thuật hoặc từ chối phẫu thuật, hoặc UTTBG tái phát sau phẫu thuật cắt bỏ khối u gan; iii)‐ và AFP trước TACE > 20 ng/ml.
Bệnh nhân được loại khỏi nghiên cứu nếu i)‐
Trang 3mắc các bệnh ung thư khác ngoài gan, ii)‐ quá
chỉ định TACE: di căn ngoài gan, huyết khối
thân tĩnh mạch cửa hay huyết khối 2 nhánh, xơ
gan Child – Pugh C, suy thận.
Phương pháp nghiên cứu tiền cứu, mô tả cắt
dọc, mẫu chọn theo thuận lợi dựa trên các tiêu
chuẩn nêu trên. Cỡ mẫu được tính dựa theo
nghiên cứu của Lopez RR, 2008, tỉ lệ bệnh nhân
có đáp ứng giảm 25% AFP vào thời điểm 1
tháng sau TACE, với độ sai biệt 5%, độ tin cậy
95%. Số trường hợp được tính toán là 380 bệnh
nhân, với dự kiến 5% bị thất thoát trong nghiên
cứu, số trường hợp cần khảo sát là 400 bệnh
nhân UTTBG có can thiệp TACE.
Bệnh nhân được khám lâm sàng, làm xét
nghiệm cận lâm sàng và được hội chẩn gồm
khoa X quang, khoa U Gan quyết định điều trị
bằng phương pháp TACE. Hiệu quả diệt khối u
được đánh giá theo tiêu chuẩn WHO kết hợp
với khả năng hấp thu thuốc của khối u. Nghiên
cứu kết thúc tại thời điểm bệnh nhân tái khám 1
tháng sau TACE. Bệnh nhân được tái khám lâm
sàng và thực hiện các cận lâm sàng gồm: CT
Scan bụng, Doppler mạch máu gan, X quang
phổi; CT Scan ngực nếu nghi ngờ di căn phổi, xạ
hình xương nếu nghi ngờ di căn xương; xét
nghiệm gồm: AFP, AST, ALT, albumin/máu,
đông máu toàn bộ, bilirubin/máu, BUN,
creatinin.
Đánh giá đáp ứng của khối u sau TACE dựa
theo tiêu chuẩn WHO kết hợp với khả năng hấp
thu thuốc của khối u (CT Scan sau TACE)(3).
Chia làm 4 mức độ đáp ứng: i)‐đáp ứng hoàn
toàn: biến mất hoàn toàn tất cả các khối u; ii)‐
đáp ứng một phần: giảm ≥ 50% kích thước khối
u so với trước điều trị, hoặc khả năng ngấm
thuốc của khối u ≥ 70%; iii)‐ bệnh không thay
đổi: kích thước khối u giảm < 50% hoặc tăng <
25% so với trước điều trị, hoặc khả năng ngấm
thuốc của khối u < 70%; iv)‐ bệnh tiến triển: kích
thước khối u tăng ≥ 25% hoặc xuất hiện tổn
thương mới. Để thuận lợi đáp ứng điều trị được
chia thành 2 nhóm: i)‐ có đáp ứng điều trị: đáp
ứng hoàn toàn hoặc đáp ứng một phần; ii)‐
không đáp ứng điều trị: bệnh không thay đổi hoặc bệnh tiến triển.
Phân loại hàm lượng AFP huyết thanh chia 4 mức: tăng nhẹ: 21 ‐ < 100 ng/ml; tăng vừa: 100 ‐ <
500 ng/ml; tăng cao: 500 ‐ < 1000 ng/ml, và tăng rất cao: ≥ 1000 ng/ml. Mức độ % AFP giảm sau điều trị được tính bằng công thức:
(AFP trước điều trị - AFP sau điều trị) *100
(AFP trước điều trị)
AFP trong serum được đo tại khoa Sinh Hóa, trên máy KRYPTOR của hãng BRAHMS ‐ Đức. Nguyên lý của xét nghiệm là phản ứng tạo phức hợp kháng thể – kháng nguyên‐ kháng thể theo nguyên tắc sandwich. Đo lường tín hiệu phát ra từ phức hợp miễn dịch theo công nghệ TRACE (Time‐Resolved Amplified Cryptate Emission). Phạm vi định lượng: 0,23 – 700 ng/ml. Đô lặp lại có CV 5 – 8,3%, độ chính xác 0,7 – 4,9%.
Xử lý số liệu theo chương trình của phần mềm SPSS 18.0. Các biến số khảo sát chinh gồm điểm cắt của đáp ứng AFP cho đáp ứng điều trị xác định qua đường cong ROC; độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán âm, giá trị tiên đoán dương thep phép tính thường quy với 95% khoảng tin cậy. Đánh giá mối liên quan của 2 biến số định tính bằng kiểm định Chi bình phương, Fisher’s Exact. So sánh sự khác biệt giữa 2 nhóm bằng kiểm định Mann‐Whitney U
và kiểm định t. Sự khác biệt có ý nghĩa khi p < 0,05.
KẾT QUẢ
Có 397 bệnh nhân UTTBG điều trị TACE được đưa vào nghiên cứu, đạt 99,3% cỡ mẫu cần thiết. Đặc điểm chung của các bệnh nhân được nêu trong bảng 1, nam giới chiếm đa số 81,6%, tỉ
số nam/nữ là 4,44, tuổi trung bình là 58 tuổi. Xét nghiệm HBsAg và Anti‐HCV được thực hiện trên 343 bệnh nhân, kết quả có viêm gan là 282 (82,2%, 95% KTC: 66,5 – 75,5%) trong đó 211 với HBsAg (+), 62 với Anti‐HCV (+), và 9 với HBsAg (+) và Anti‐HCV. Đa số trường hợp (n = 371) không có tiền căn phẫu thuật cắt u gan. Tỉ lệ bệnh nhân với Child‐Pugh B xơ gan thấp 5,8%
Trang 4u kích thước ≥ 5 cm (31,2%). Số trường hợp có số
khối u ≥ 2 là 234 (58,9%), và 5,8% có huyết khối
tĩnh mạch cửa. Nồng độ AFP thay đổi rất rộng
từ 21 ng/mL đến 407,694 ng/mL, giá trị trung vị
là 324 ng/mL. Với định nghĩa khối u tăng tiết AFP khi AFP ≥ 100 ng/mL, có 281 trường hợp có tăng tiết AFP (70,8%), trong đó có 141 trường hợp (50,2%) có AFP tăng rất cao ≥ 1000 ng/mL.
Chi tiết trình bày trong bảng 1.
Bảng 1. Đặc điểm của 397 bệnh nhân UTTBGNP điều trị TACE.
Đặc điểm Kết quả
Giới: nam/nữ 324/73
Tuổi (năm) TB ± ĐLC (tối thiểu – tối đa) 58,6 ± 12,5 (22 – 89)
Viêm gan siêu vi B, siêu vi C (n = 343)
Có tiền căn phẫu thuật cắt bỏ khối u gan 26 6,5 4,1 – 8,9
Phân nhóm theo đường
kính khối u lớn nhất: (n) 5 – 10 cm <5 cm 273 114 68,8 28,7 24,3 – 33,2 64,2– 73,4
Chức năng gan:
(trung vi giới hạn) Bilirubin toàn phần (mg/dL) Albumin (g/dL) 1,2 (0,3 – 4,3) 4,2 (2,5 – 5,4)
AFP Nồng độ(ng/mL) 324 (21 – 407,694)
Bảng 2. Mối liên quan giữa AFP với các đặc điểm bệnh lý của bệnh nhân.
Đặc điểm bệnh lý của bệnh nhân AFP (ng/mL) n = 397 Tổng cộng (n) p
< 1000 ≥ 1000
n, % n, %
0,021*
> 60 120 (71,4%) 48 (28,6%) 168 Kích thước khối u lớn nhất ≤ 5 cm 193 (70,7) 80 (29,3%) 273
0,0001*
> 5 cm 63 (50,8%) 61 (49,2%) 124 Kích thước khối u đối với trường hợp chỉ
có 1 u gan duy nhất (n = 162) ≤ 3,5 cm > 3,5 cm 37 (78,7%) 68 (59,1%) 10 (21,3%) 47 (40,9%) 115 47 0,018*
Viêm gan (n = 343 trường hợp) HBsAg (+) 125 (59,2%) 86 (40,8%) 211
0,0001*
Anti-HCV (+) 46 (74,2%) 16 (25,8%) 62 HBsAg (+) + Anti-HCV
(+)
4 (44,4%) 5 (55,6%) 9 Không viêm gan 52 (85,2%) 9 (14,8%) 61
Trang 5AFP
< 1000 ng/mL
AFP
≥ 1000 ng/mL
p P (1) so sánh (2)
P (1) so sánh (3)
P (1) so sánh (4)
P (2) so sánh (3)
P (2) so sánh (4)
(1) HBsAg (+), n = 211 125 86
0,001*
0,03*
0,12
(3) HbsAg (+) và Anti-HCV (+), n = 9 4 5
(4) HBsAg (-) và Anti-HCV (-), n = 61 52 9
* khác biệt có ý nghĩa thống kê
Bảng 2 trình bày các liên quan giữa nồng độ
AFP với các đặc điểm của bệnh nhân về nhân
trắc, khối u, viêm gan. Kết quả cho thấy nồng độ
cao AFP ≥ 1000 ng/mL có liên quan chặt và cao
với kích thước khối u và viêm gan siêu vi B.
Bảng 3 trình bày chi tiết liên quan giữa nổng độ
AFP và viêm gan. Nồng độ AFP cao > 1000
ng/mL ghi nhận có liên quan với viêm gan B,
không có sự khác biệt về nồng độ AFP giữa nhóm viêm gan C và nhóm bệnh nhân có kết quả xét nghiệm viêm gan âm tính.
Dựa theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng của WHO và kết hợp với khả năng ngấm thuốc của khối u. Hiệu quả điều trị 1 tháng sau TACE ở
397 bệnh nhân như sau: có đáp ứng 146 (36,8%), không đáp ứng 251 (63,2%).
Bảng 4. Thay đổi AFP sau 1 tháng can thiệp với phương pháp TACE giữa 2 nhóm có đáp ứng và không có đáp
ứng.
Có đáp ứng Không có đáp ứng
(n = 146) (n = 251) Nồng độ AFP trước điều trị TACE (ng/mL) trung vị (giới
hạn tối thiểu –tối đa)
317,6 (21 – 64,500) 324 (21 – 407,694) 0,335* Nồng độ AFP sau điều trị TACE (ng/mL)
trung vị (giới hạn tối thiểu –tối đa)
50 (1 – 12,150) 359 (3 – 43,213) 0,0001*! Phần trăm (%)AFP giảm so với trước điều trị
– trung vị (giới hạn tối thiểu –tối đa)
80 (-30 – 100) 8 (-83 – 100) 0,0001*!
* Kiểm định với Mann Whitney U test, !: khác biệt có ý nghĩa thống kê
Hình 1: Đường cong ROC của AFP thay đổi trong
đánh giá đáp ứng sau điều trị TACE.
Bảng 4 cho thấy có khác biệt về thay đồi
nồng độ AFP sau điều trị giữa nhóm bệnh nhân
có đáp ứng so với nhóm không có đáp ứng. Giá trị trung vị của mức độ giảm AFP ở nhóm có đáp ứng là 80% rất lớn so với nhóm không có đáp ứng (8%), p = 0,0001. Diện tích dưới đường cong ROC của %AFP thay đổi là 0,85 (95% KTC: 0,81‐0,88) và của nồng độ AFP sau TACE là 0,77 (95% KTC: 0,73‐0,81). Điểm cắt của độ giảm AFP cho tiên lượng đáp ứng điều trị dựa theo đường cong ROC là ≥ 46,5% với tiên lượng có đáp ứng điều trị tại thời điểm 1 tháng với độ nhạy là 74,1% và độ đặc hiệu: 83,6%. (Hình 1).
Khi AFP sau TACE giảm ≥ 46,5% thì khả năng phát hiện bệnh nhân đáp ứng sau điều trị với độ nhạy, độ đặc hiệu lần lượt là 74,1 và 83,6%. Khả năng tiên đoán dương đáp ứng điều trị là 72,5%, tỉ số cơ hội đáp ứng dương
Trang 6không đáp ứng điều trị. Nếu chọn điểm cắt là
giảm ≥ 50%, thì khả năng phát hiện bệnh nhân
đáp ứng sau điều trị với độ nhạy, độ đặc hiệu
lần lượt là 73,3 và 84,5%. Khả năng tiên đoán dương đáp ứng điều trị là 73,3%, tỉ số cơ hội đáp ứng dương 4,7 lần cao hơn so với không đáp ứng điều trị (Bảng 5).
Bảng 5. Độ nhạy, độ đặc hiệu, tỷ số khả dĩ dương (SKD +), giá trị tiên đoán dương (GTTĐ +), giá trị tiên đoán
âm (GTTĐ‐) của tỉ lệ AFP giảm (%).
%AFP giảm Độ nhạy
(KTC 95%)
Độ đặc hiệu (KTC 95%)
TSKD+
(KTC 95%)
GTTĐ+
(KTC 95%)
GTTĐ – (KTC 95%)
≥ 46,5* 74,1 (66,3 – 80,4) 83,6 (78,6 – 87,7) 4,5 (3,4 – 6,1) 72,5 (64,8 – 79,0) 84,7 (79,7 – 88,6)
≥ 50 73,3 (66,5 – 79,8) 84,5 (79,5 – 88,4) 4,7 (3,5 – 6,4) 73,3 (65,6 – 79,8) 84,5 (79,5 – 88,4)
Bảng 6. Các yếu tố liên quan (ngoại trừ yếu tố viêm gan) đến độ giảm ≥ 50% AFP ở 1 tháng sau TACE.
Đặc điểm bệnh lý của bệnh nhân
n = 397
Đáp ứng điều trị p (χ 2 ) Giảm nồng độ AFP ≥ 50% Giảm nồng độ AFP < 50%
Kích thước khối u lớn nhất > 5 cm 43 (24,0) 81 (37,2) 0,005*
* khác biệt có ý nghĩa thống kê
Bảng 6, cho thấy chỉ có kích thước khối u
có liên quan đến tiên lượng giảm nồng độ AFP
≥ 50%, p = 0,005, giá trị RR = 0,69 (95% KTC:
0,53 – 0,91).
Bảng 7. Yếu tố liên quan giữa tình trạng viêm gan
với độ giảm ≥ 50% AFP ở 1 tháng sau TACE.
Đặc điểm bệnh
lý của bệnh
nhân (N = 343)
Đáp ứng điều trị p (χ 2 ) Giảm nồng độ
AFP ≥ 50% Giảm nồng độ AFP < 50%
n = 151 n = 192
n, % n, %
HBsAg (+) 89 (58,9) 122 (63,5) 0,38
Anti-HCV (+) 23 (15,2) 39 (20,3) 0,22
Bảng 7, cho thấy yếu tố viêm gan B hoặc C
không có ảnh hưởng đến tiên lượng thay đổi
nồng độ AFP sau can thiệp với TACE trên bệnh
nhân UTTBGNP.
BÀN LUẬN
Tuổi trung bình của 397 bệnh nhân UTTBG
trong nghiên cứu là 59 (22 ‐ 89), tương tự 2 báo
cáo trong nước(7,22). Tuổi trung bình của UTTBG trong các nghiên cứu Châu Âu và Mỹ thường gặp là 60(9,18), người Châu Á và Châu Phi ghi nhận tuổi trẻ hơn 50‐60 tuổi(14). Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ số nam/ nữ là 4,4/1, phù hợp với nghiên cứu củaTống Nguyễn Diễm Hồng(22). Tỉ số này thay đổi tùy vùng địa lý, tại
Mỹ, tỉ số nam/nữ là 2,8(14), tại Pakistan là 2,5(1), tại các nước Trung Quốc, Nhật, các nước Châu Phi
có báo cáo với tỉ số nam/nữ là 8/1. Bệnh nhân viêm gan B‐UTTBG có tỉ số nam/nữ (7,8) cao hơn bệnh nhân viêm gan C‐UTTBG (nam/nữ:
1,7)(5). Dựa theo kết quả xét nghiệm HBsAg và Anti‐HCV trên 343 bệnh nhân, kết quả có viêm gan là 282 (82,2%), trong đó 211 với HBsAg (+),
62 với Anti‐HCV (+), và 9 với cả HBsAg (+) + Anti‐HCV. Kết quả cho thấy tỉ lệ bệnh nhân UTTBG kèm với viêm gan HBV (61,5%) chiếm
ưu thế gấp 3 lần nhiễm HCV 18,1%, tương tự
Trang 7kết quả của 2 nghiên cứu trong nước(22,23)
(nhiễm HBV lần lượt là 84,3% và 64%; nhiễm
HCV lần lượt là 15% và 14%). Các nghiên cứu ở
Châu Âu, Mỹ ghi nhận ngược lại với tỉ lệ viêm
gan C (30‐60%) cao hơn viêm gan B (6‐
26%)(14,16,18). Trong nghiên cứu hồi cứu tại
Pakistan, 98 bệnh nhân UTTBG, tỉ lệ viêm gan
là 81% (viêm gan B: 26,5%, viêm gan C 48%,
viêm gan B+C:4,1% và viêm gan B+D: 2,0%)(1).
Nghiên cứu của Oyunsuren T, 2006(15), trên 197
bệnh nhân UTTBG ghi nhận HBsAg (+) 33,5%,
thấp hơn Anti‐HCV 45,2% và đồng nhiễm
HBV‐HCV là 17,3%.
Trong nghiên cứu đa số bệnh nhân là không
xơ gan và Child‐Pugh A (374, 94,2%), xơ gan
Child‐Pugh B có 23 trường hợp (5,8%). Nghiên
cứu của Pawlik TM, 2011(16) trên 35 bệnh nhân
UTTBG điều trị với TACE+ doxorubicin‐eluting
beads (DEB) và sorafenib, ghi nhận Child‐Pugh
B là 4 (11%) và 89% lả Child‐Pugh A. Tuy nhiên,
nghiên cứu của Riaz, 2009, 125 bệnh nhân
UTTBG có can thiệp TACE, có 113 trường hợp
có xơ gan (90%), trong đó Child‐Pugh B là 48%.
Nghiên cứu Stuart KE và cs(21) cũng ghi nhận
80% bệnh nhân UTTBG là có xơ gan tồn tại kèm
theo(21). Tỉ lệ Child‐Pugh B là 40,8% trên 98 bệnh
nhân Pakistan với UTTBG(1). Tỉ lệ xơ gan Child‐
Pugh B khác nhau có lẽ liên quan đến tiêu chuẩn
chọn bệnh của từng nghiên cứu. Trong nghiên
cứu của chúng tôi có 26 bệnh nhân (6,5%) có tiền
sử cắt gan, tương tự nghiên cứu của Tống
Nguyễn Diễm Hồng (8%)(22), thấp hơn so với
Trương Tâm Thư (14,3%)(23).
Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân
có khối u ≤ 5 cm chiếm tỷ lệ 68,8% cao hơn
nhóm có khối u > 5 cm (31,2%), điều này ngược
lại với nghiên cứu của Trương Tâm Thư(23), có
thể phản ảnh bệnh nhân được khám và chẩn
đoán UTTBG tại bệnh viện Chợ Rẫy hiện nay
sớm hơn so với năm 2005. Kết quả của chúng tôi
gần giống với Chung J.W(6). Nghiên cứu của Lee
WC, 2012 trên 30 bệnh nhân UTTBG ghi nhận có
14 trường hợp khối u > 5 cm (46,7%), và Abbasi
2012, là 50% trên 98 bênh nhân(1,13). Huyết khối
tĩnh mạch cửa là dấu hiệu sớm của di căn ra khỏi gan, trong nghiên cứu của chúng tôi đã loại
bỏ bệnh nhân có tổn thương u ngoài gan (rất thường có huyết khối tĩnh mạch cửa kèm theo),
do vậy tỷ lệ bệnh nhân có huyết khối tĩnh mạch cửa thấp 5,8% so với các tác giả Truong Tâm Thư 27,9%(23). Tổn thương tĩnh mạch cửa trong UTTBG thay đổi từ 11% đến 39,7%(18). Trong báo cáo lần 16th Điều Tra Dịch Tế Ung Thư Gan tại Nhật, có 808 trong 5130 bệnh nhân UTTBG có tổn thương xâm lấn tĩnh mạch cửa (16%)(27). Hàm lượng AFP liên quan thuận với số lượng, kich thước khối u(24, 19). Sakata J, 2008 báo cáo với 227 bênh nhân UTTBG được phẫu thuật cho thấy mối liên hệ chặc giữa kích thước khối
u, xâm nhập khoảng cửa và nồng độ AFP theo chiều thuận với nhau, p < 0,01(19). Nghiên cứu chúng tội ghi nhận khác biệt về nồng độ AFP theo tuổi, số lượng khối u, kích thước khối u, tình trạng viêm gan B. Bệnh nhân ≥ 60 tuổi có nồng độ AFP thấp hơn nhóm tuổi < 60 (p=0,02), tương tự kết quả của Trương Tâm Thư(23). Hàm lượng AFP cao ≥ 1000 ng/mL liên quan số lượng khối u (≥ 3 khối u), kích thước khối u > 5cm/đa khối u, và > 3,5 cm đối với khối u đơn độc) với các tỉ lệ 50,6%, 49,2% và 40,9%, p < 0,05. Mối liên
hệ giữa nồng độ AFP và số lượng u, kích thước
u phù hợp với các tác giả khác(19,20,23). Mối liên quan giữa AFP và viêm gan được khảo sát trên 343 bệnh nhân có xét nghiệm HBsAg và anti‐HCV. Kết quả cho thấy, AFP ở nhóm có HBsAg(+) cao hơn so với nhóm Anti‐ HCV (+), và nhóm âm tính với cả hai HBsAg và Anti‐HCV, tương tự tác giả khác(12). Không có sự khác biệt nồng độ AFP giữa viêm gan B và C trong nghiên cứu 98 bệnh nhân UTTBG tại Pakistan(1). Nghiên cứu của Chen CH, 2006(5) trên
số lượng rất lớn 2820 UTTBG bao gồm viêm gan
B (1698), viêm gan C (613), viêm gan B+C (214),
và không viêm gan (295) cho thấy bệnh nhân viêm gan C‐UTTBG có tuổi cao hơn, tỉ số nam/nữ thấp hơn, nồng độ AFP thấp hơn, kích thước u nhỏ hơn và sống lâu hơn, so sánh viêm gan B‐UTTBG. Độ dao động của AFP trước
Trang 8vị là 324 ng/mL, có lẽ liên quan đến số lượng,
kích thước khối u và đặc điểm mô bệnh học của
tế bào ung thư gan.
Mối liên hệ giữa nồng độ AFP trước TACE
với đáp ứng điều trị sớm 1 tháng sau TACE
không được ghi nhận, diện tích dưới đường
cong ROC thấp 0,529 (p > 0,05). Kết quả phù hợp
với tác giả Trương Tâm Thư trong phân tích đa
biến các yếu tố tiên lượng của bệnh nhân sau
TACE(10,23). Kao WY, 2012 ghi nhận nồng độ AFP
không giúp tiên lượng đáp ứng điều trị sau phá
hủy u bằng sóng cao tần so với thông số mức độ
thay đổi AFP(10). Trong nghiên cứu của chúng
tôi, diện tích dưới đường cong ROC của đáp
ứng TACE với nồng độ AFP sau điều trị 1 tháng
là 0,77 thấp hơn với biến số độ giảm AFP% là
0,845. Phân tích chi tiết cho thấy với điểm cắt độ
giảm ≥ 46,5% thì độ nhạy, độ đặc hiệu cho đáp
ứng sau điều trị lần lượt là 74,1% và 83,6%. Để
thuận lợi ứng dụng lâm sàng tiêu chuẩn đề xuất
với độ giảm AFP ≥ 50%. Với điểm cắt này, độ
nhạy bệnh nhân có đáp ứng điều trị với là 72,6%
và độ đặc hiệu là 84,9%, và tỉ số khả dỉ thành
công là 4,8 lân cao hơn là khả năng thất bại. Kết
quả này cho thấy %AFP thay đổi rất có giá trị
trong tiên lượng đáp ứng của bệnh nhân
UTTBGNP. Nhận xét này cũng phù hợp với kết
quả của nhiều nghiên cứu khác trong và ngoài
nước(4,8,11,16,20).
Tác giả Chan SL và cs chọn điểm cắt là AFP
giảm ≥ 20%(4), trên bệnh nhân chỉ được điều trị
bằng hóa trị liệu toàn thân,do vậy khả năng AFP
giảm sẽ ít hơn. Nghiên cứu của Han KH và cs
trên bệnh nhân sau ghép gan, giá trị của AFP
trong tiên lượng xấu dựa trên độ tăng AFP > 50
µg/L mỗi tháng sau điều trị(8). Kim SR và cs
(2005)(11), trên 113 bệnh nhân UTTBG điều trị
bằng nhiều phương pháp khác nhau, đưa ra kết
luận tương tự chúng tôi với điểm cắt AFP giảm
≥ 50% cho đáp ứng điều trị, với độ nhạy và độ
đặc hiệu 85,2% và 75% theo thứ tự. Phân tích các
yếu tố có khả năng liên quan đến độ giảm AFP
sau can thiệp TACE 1 tháng gồm có: tuổi > 60,
nữ, HBsAg (+), anti‐HCV (+), Child‐Pugh B (+), bilirubin toàn phần ≥ 2 mg/dL, albumin máu < 4 g/dL, AST ≥ 86 U/L, ALT ≥ 53 U/L, số khối u ≥ 2, kích thước khối u >5 cm, có huyết khối tĩnh mạch cửa (+), cho thấy chỉ có kích thước khối u
có liên quan đến mức độ giảm 50% AFP sau điều trị TACE 1 tháng, với p = 0,005. Bệnh nhân
có khối u > 5 cm có nguy cơ không đạt được đáp ứng giảm AFP ≥ 50% so với bệnh nhân có khối u
< 5 cm, RR = 0,69 (95% KTC: 0,53 – 0,91). Nhận xét ngày cũng phù hợp với các nghiên cứu của Kim SR 2005(11).
KẾT LUẬN
AFP là một dấu ấn sinh học quan trong trong phác đồ chẩn đoán ung thư tế bào gan. Mối quan hệ của AFP với kích thước khối u, số lượng khối u, tình trạng viêm gan B, tuổi của bệnh nhân giúp hổ trợ chẩn đoán lâm sàng của bệnh nhân trong phối hợp với các yếu tố hình ảnh học và nhân trắc của bệnh nhân. Sự thay đổi nồng độ của AFP sau điều trị so với nồng độ nền trước điều trị, được gọi là biến số AFP đáp ứng trị liệu, rất có giá trị trong tiên lượng điều trị, với giá trị giảm ≥ 50% AFP.
NHƯỢC ĐIỂM CỦA NGHIÊN CỨU
Tuy nghiên cứu được thực hiện với cỡ mẫu lớn, có đem lại một số thông tin về giá trị lâm sàng của AFP, nhưng do thiết kế nghiên cứu dừng lại ở thời điểm 1 tháng sau can thiệp TACE, nên các giá trị tiên lượng tận cùng về sống còn của bệnh nhân chưa được khảo sát, cần triển khai trong các nghiên cứu tiếp theo.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Abbasi A, Bhutto AR, Butt N, Munir SM (1012). Correlation of serum alpha fetoprotein and tumor size in hepatocellular
carcinoma. J Par Med Assoc 62(1): 33‐36.
2 Bosch F.X., Ribes J., and Borras J. (1999). ʺEpidemiology of
primary liver cancer.ʺ Semin Liver Dis 19(3): 271‐85.
3 Bruix J. and Sherman M. (2005). ʺManagement of
hepatocellular carcinoma.ʺ Hepatology 42(5): 1208‐36.
4 Chan S.L., Mo F.K., et al. (2009). ʺNew utility of an old marker: serial alpha‐fetoprotein measurement in predicting radiologic response and survival of patients with hepatocellular carcinoma undergoing systemic chemotherapy.ʺ J Clin Oncol
27(3): 446‐52.
5 Chen CH, Huang GT, Yang PM, Chen PJ, et al (2006). Hepatitis
Trang 92524‐2529.
6 Chung. JW, Kim. HC, et al. (2006). ʺTranscatherter Arterial
Chemoembolization of Hepatocellular Carcinoma: Prevalence
and Causetive Factors of Extrahepatic Collateral Arteries in
479 Patients.ʺ Korean J Radiol 7(4): 257 ‐ 266.
7 Đặng Vạn Phước, Võ Hội Trung Trực và cộng sự. (2001).
ʺĐánh giá sơ bộ kết quả 1 năm điều trị và theo dõi của phương
pháp thuyên tắc hóa qua động mạch trên bệnh nhân ung thư
tế bào gan nguyên phát.ʺ Kỷ yếu các công trình nghiên cứu
khoa học, Hội nghị khoa học tiêu hóa toàn quốc lần 7 ‐ tháng
6/2001: 63 ‐ 69.
8 Han K., B., George N.T., et al. (2007). ʺPreoperative alpha‐
fetoprotein slope is predictive of hepatocellular carcinoma
recurrence after liver transplantation.ʺ Can J Gastroenterol.
2007 January; 21(1): 39–45.
9 Jelic S, Sotiropoulos GC(2010). Hepatocellular carcinoma:
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and
follow‐up. Annals of Oncology, 21 (Suppl 5): 59‐64.
10 Kao WY, Chiou YY, et al (2012). Serum alpha‐fetoprotein
response can predict prognosis in hepatocellular carcinoma
patients undergoing radiofrequency ablation therapy. Clinical
Radiology 67(5): 429–436.
11 Kim S.R., Kim H.J., and Kim I.J. (2005). ʺThe role of alpha‐
fetoprotein (AFP) in monitoring of treatment and prediction of
survival in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) ʺ
Journal of Clinical Oncology, 23 (16S, Part I of II): 4190.
12 Lee H.S., Chung Y.H., and Kim C.Y. (1991). ʺSpecificities of
serum alpha‐fetoprotein in HBsAg+ and HBsAg‐ patients in
the diagnosis of hepatocellular carcinoma.ʺ Hepatology 14(1):
68‐72.
13 Lee WC, Wu TJ, Chou HS, et al (2012). The Imapact of
CD4+CD25+ T cells in the tumor microenvironment of the
hepatocellular carcinoma. Surgery 151(2): 213‐222.
14 Lopez RR, Pan SH, Hoffman AL, et al (2008). Comparison of
transarterial chemoembolization in patients with unresectable,
diffuse vs focal hepatocellular carcinoma. Arch Surg 137: 653‐
658.
15 Oyunsuren T, Sanduijav R, Davaadorj D, Nansalmaa D (2006).
Hepatocellular carcinoma and its early detection by AFP
testing in Mongolia. Asian Pac J Cancer Prev 7(3):460‐2.
16 Pawlik TM, Reyes DK, Cosgrove D, Kamel IR, Bhagat N, and
Geschwind JFH (2011). Phase II Trial of Sorafenib Combined
With Concurrent Transarterial Chemoembolization With
Drug‐Eluting Beads for Hepatocellular Carcinoma. J Clin
Oncol 2011; 29(30):3960–3967.
17 Phạm Hoàng Anh (1998). ʺUng thư ở người Hà Nội.ʺ Hội nghị quốc tế về ung thư: chẩn đoán, điều trị, nghiên cứu và quản lý: 5‐12.
18 Riaz A, Ryu RK, Kulik LM, Mulcahy MF, et al (2009). Alpha‐ fetoprotein response after locoregional therapy for hepatocellular carcinoma: oncologic marker of radiologic
response, progression, and survial. Journal of Oncology 27(34):
5734‐5742.
19 Sakata J, Shirai Y, Wakai T (2008). Preoperative predictors of vascular invasion in hepatocellular carcinoma. European
Journal of Surgical Oncology (EJSO) 34 (8): 900–905.
20 Sherlock S. and James D. (2002). ʺDisease of the liver and biliary.ʺ London: BlackWell.
21 Stuart. K.E and Stadler.Z.K (2010). Hepatic Carcinoma, Primary. Oncology.
22 Tống Nguyễn Diễm Hồng, Hứa Thúy Vi, and Lê Thị Tuyết Phượng (2008). ʺKết quả bước đàu điều trị bệnh nhân ung thư gan nguyên phát bằng phương pháp TOCE tại Khoa Nội Tiêu Hóa ‐ Bệnh viện 115.ʺ Y học Thực Hành 1: 67 ‐ 70.
23 Trương Tâm Thư (2005). Các yếu tố tiên lượng ở bệnh nhân ung thư tế bào gan nguyên phát được điều trị thuyên tắc hóa dầu qua động mạch. Khoa Nội Tổng Quát. Thành phố Hồ Chí Minh, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.
24 Vanhooren V, Liu XE, Franceschi C (2009). N‐glycan profiles as tools in diagnosis of hepatocellular carcinoma and prediction
of healthy human ageing. Mechanisms of Ageing and
Development 130 (Issues 1–2): 92–97.
25 WHO Global Info Base. (2002). ʺThe Impact of Cancer In Your Country ‐ Data Tables ʺRetrieved,from: https://apps.who.int/infobase/report.aspx?rid=153&iso=VNM.
26 Wu J (2012) Predictive Biomarkers to Therapy , do they Exist in Hepatocellular Carcinoma? Chemotherapy 1:e104. doi:10.4172/cmt.1000e10 4
27 Yamaoka Y, Ikai I, et al (2005). Report of 16 th National survey for primary liver cancer. Kanzo 46: 234‐254.
Ngày nhận bài báo: 18/04/2013 Ngày phản biện đánh giá bài báo: 5/05/2013