Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm xác định nồng độ ức chế tối thiểu của tigecycline với một số chủng vi khuẩn phân lập được ở Bệnh viện Bạch Mai, năm 2015 - 2016 và so sánh hiệu quả in vitro của tigecycline với các kháng sinh khác trên các chủng vi khuẩn thử nghiệm.
Trang 1XÁC ĐỊNH NỒNG ĐỘ ỨC CHẾ TỐI THIỂU CỦA TIGECYCLINE VỚI MỘT SỐ CHỦNG VI KHUẨN PHÂN LẬP
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI Phạm Hồng Nhung 1,2 , Nguyễn Thị Ánh 1 , Nguyễn Vân Thu 3
1 Trường Đại học Y Hà Nội; 2 Khoa Vi sinh, Bệnh viện Bạch Mai, 3 Đại học Y Thái Nguyên Tigecycline là kháng sinh nhóm glycylcycline mới, có hoạt phổ rộng mới được chấp thuận cho điều trị
Nghiên cứu được tiến hành nhằm xác định nồng độ ức chế tối thiểu của tigecycline với một số chủng vi
khuẩn thuộc các loài S aureus, Enterococcus spp., S agalactiae, E coli, K pneumoniae, Enterobacter spp
và Serratia phân lập tại Bệnh viện Bạch Mai bằng phương pháp vi pha loãng Thử nghiệm cho thấy
S agalactiae đều đề kháng với tigecycline (MIC 90 = 4 µg/ml) S aureus và Enterococcus đều nhạy cảm với
tigecycline với MIC 90 = 0,25 µg/ml Các chủng Enterobacteriaceae có MIC phân bố từ 0,12 đến > 8 µg/ml,
có một tỷ lệ nhỏ các chủng đã đề kháng với tigecycline Hiệu quả in vitro của tigecycline thể hiện tốt trên các
chủng MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) nhưng không có hiệu quả khác biệt so với
ami-kacin hoặc meropenem trên các chủng Enterobacteriaceae Tigecycline có thể là một lựa chọn mới cho điều
trị nhiễm trùng ổ bụng và nhiễm trùng da và mô mềm
Từ khoá: tigecycline, MIC (Minimum inhibitory concentration)
Địa chỉ liên hệ: Phạm Hồng Nhung, Bộ môn Vi sinh,
Trường Đại học Y Hà Nội
Email: hongnhung@hmu.edu.vn
Ngày nhận: 28/5/2018
Ngày được chấp thuận: 15/8/2018
I ĐẶT VẤN ĐỀ
Xu hướng đề kháng kháng sinh ngày càng
trở thành một vấn đề toàn cầu hoá do sự gia
tăng ngày càng nhiều các chủng vi khuẩn đề
kháng ở mọi quốc gia trên thế giới, đặc biệt là
ở các nước đang và chậm phát triển Trong
hơn một thập kỷ qua, rất ít thuốc kháng sinh
mới có hiệu quả được ra đời, càng làm cho
gánh nặng về bệnh tật cũng như gánh nặng
kinh tế trở nên nan giải Đã, đang và sẽ ngày
càng xuất hiện nhiều các chủng vi khuẩn toàn
kháng với các thuốc kháng sinh hiện có [1] Tổ
chức Y tế Thế giới đã đưa ra cảnh báo về tình
trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn có thể đe
doạ thế giới sẽ rơi vào kỷ nguyên như thời kỳ
tiền kháng sinh [2]
Tigecycline là kháng sinh thuộc nhóm
glycylcycline đầu tiên, một dẫn xuất của mino-cycline, được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ công nhận và đưa vào sử dụng rất lâu, sau gần 30 năm kể từ khi mino-cycline có mặt trên thị trường Đây là một kháng sinh phổ rộng có tác dụng trên các chủng vi khuẩn hiếu khí gram dương, gram âm; vi khuẩn kỵ khí và tác nhân gây bệnh đa
kháng thuốc như Staphylococcus aureus
kháng methicillin (MRSA – Methicillin-resistant
Staphylococcus aureus), Enterococcus kháng vancomycin, Streptococcus pneumoniae đa kháng, các Enterobacetriaceae sinh
β-lactamase phổ rộng và trên cả các chủng
Acinetobacter baumannii đa kháng [1; 3] Hoạt
tính kháng sinh tigecycline nói chung được xem như là kìm khuẩn như các kháng sinh thuộc nhóm tetracycline, nhưng tigecycline đã chứng tỏ hoạt tính diệt khuẩn đáng kể trên các
chủng Haemophillus influenzae, Escherichia coli, Staphylococcus aureus [2] Nhiều bác sĩ
vi sinh cũng như bác sĩ lâm sàng cho rằng các
Trang 2thuốc nhóm tetracycline không tốt bằng các
thuốc nhóm β-lactam, aminoglycoside hay
nhóm quinolone Tuy nhiên, tigecycline có
hoạt tính tương tự như imipenem trong điều trị
các nhiễm trùng ổ bụng và như vancomycin
phối hợp với aztreonam trong điều trị các
nhiễm trùng da và mô mềm [2] Tigecycline
đang là thuốc được khuyến cáo sử dụng điều
trị các chủng vi khuẩn đa kháng, điều trị theo
kinh nghiệm cho các trường hợp nhiễm trùng
da, mô mềm và nhiễm trùng ổ bụng
Ở Việt Nam, cho tới nay, chưa có nghiên
cứu nào đánh giá mức độ nhạy cảm với
tigecycline Từ năm 2015, tại Bệnh viện Bạch
Mai, các bác sỹ lâm sàng đã bắt đầu sử dụng
tigecycline để điều trị những nhiễm trùng nặng
và nhiễm trùng do chủng vi khuẩn đa kháng
Để đánh giá xu hướng nhạy cảm, đề
kháng của vi khuẩn thường gây nhiễm trùng
bệnh viện và cộng đồng hiện nay, đối với
kháng sinh đang được sử dụng và cập nhật
tình trạng nhạy cảm của tigecycline ở Bệnh
viện Bạch Mai, góp phần xây dựng hướng dẫn
điều trị bệnh lý nhiễm khuẩn, đem lại hiệu quả
điều trị tốt hơn, chúng tôi tiến hành nghiên
cứu này với hai mục tiêu:
1 Xác định nồng độ ức chế tối thiểu của
tigecycline với một số chủng vi khuẩn phân
lập được ở Bệnh viện Bạch Mai, năm 2015
-2016
2 So sánh hiệu quả in vitro của tigecycline
với các kháng sinh khác trên các chủng vi
khuẩn thử nghiệm
II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
1 Đối tượng
263 chủng gồm 29 chủng Enterococcus,
50 chủng Staphylococcus aureus, 17 chủng
Streptococcus agalactiae, 50 chủng Es-cherichia coli (ESBLs và non - ESBLs), 46 chủng Enterobacter spp., 20 chủng Serratia spp và 50 chủng Klebsiella spp (ESBLs và
non - ESBLs) là các căn nguyên thường gặp gây nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm trùng da và
mô mềm
2 Phương pháp
Sử dụng phương pháp vi pha loãng (Microscan plate của Beckman Coulter) xác định MIC theo hướng dẫn của Viện chuẩn thức về lâm sàng và xét nghiệm Mỹ [4] Kết quả được phiên giải theo tiêu chuẩn của EU-CAST [5]
3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu
Nghiên cứu được thực hiện tại Khoa Vi sinh, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2016 đến tháng12/2016
4 Đạo đức nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành trên các chủng
vi khuẩn, không can thiệp đến bệnh nhân Kết quả nghiên cứu mang lại dữ liệu về phân bố các giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC - Minimum inhibitory concentration) của các chủng vi khuẩn gây bệnh là cơ sở để đánh giá
hiệu quả của kháng sinh mới tigecycline
III KẾT QUẢ
1 Phân bố các chủng vi khuẩn Gram dương theo giá trị MIC của tigecycline
Tất cả các chủng S aureus và Enterococ-cus thử nghiệm đều nhạy cảm với tigecycline
với MIC90 đều bằng 0,25 µg/ml Ngược lại, tất
cả các chủng S agalactiae đều đề kháng với tigecycline với MIC90 khá cao (4 µg/ml) (biểu
đồ 1)
Trang 3A
Biểu đồ 1 Phân bố các chủng S aureus (A), Enterococcus spp (B) và S agalactiae (C)
theo giá trị MIC của tigecycline
2 Phân bố các chủng Enterobacteriaceae theo giá trị MIC của tigecycline
C
B
Biểu đồ 2 Phân bố các chủng Enterobacteriaceae theo giá trị MIC của tigecycline
Trang 4Cả 4 loài vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae đều đã xuất hiện các chủng đề kháng với tigecycline Trong đó, K pneumoniae có số lượng chủng giảm nhạy cảm cao nhất với MIC90 bằng
2 µg/ml, đúng bằng với điểm gãy đề kháng Nồng độ ức chế tối thiểu của các chủng E coli còn
khá thấp, chủ yếu là các chủng có MIC90 ≤ 0,12 µg/ml
3 Hiệu quả in vitro của tigecycline so sánh với một số kháng sinh với các loài vi khuẩn
Bảng 1 Hiệu quả in vitro của tigecycline so sánh với một số kháng sinh với S aureus
Không có chủng S aureus đề kháng với tigecycline, kể cả các chủng MRSA
Bảng 2 Hiệu quả in vitro của tigecycline so sánh với một số kháng sinh
với K pneumoniae
Hiệu quả thử nghiệm in vitro giữa tigecycline so với meropenem và amikacin trên các chủng
K pneumoniae không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nhưng có sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê khi so sánh với levofloxacin
IV BÀN LUẬN
Tigecycline là một lựa chọn mới cho điều
trị nhiễm trùng da, mô mềm và nhiễm trùng ổ
bụng, đặc biệt là cho các trường hợp các
chủng vi khuẩn đa kháng thuốc như MRSA,
VRE, E coli, K pneumoniae sinh ESBL Các
chủng Enterococcus đều còn rất nhạy cảm với
tigecycline, chưa thấy có chủng đề kháng
tige-cycline Kết quả này tương đương với nghiên
cứu của Tsai HY tại Đài Loan trong khoảng
thời gian 2006 - 2010 (98,6% số chủng
Enterococcus nghiên cứu có kết quả nhạy cảm với tigecycline) [6] Trong số các chủng Enterococcus được thử nghiệm, có cả các
chủng đã đề kháng với vancomycin và linezolid nhưng kết quả vẫn nhạy cảm với tigecycline Điều này cho thấy kết quả điều trị
Enterococcus bằng tigecycline là khá khả quan Tất cả các chủng S aureus bao gồm cả
các chủng MRSA đều nhạy cảm tốt với tigecycline ở các giá trị MIC còn thấp (MIC50
Trang 5và MIC90 lần lượt là 0,12 và 0,25 µg/ml) Thực
tế hiện nay, hầu hết các chủng S aureus gây
nhiễm trùng bệnh viện đều không chỉ đề
kháng với oxacillin mà còn đa kháng với nhiều
loại kháng sinh khác Vancomycin là một trong
những kháng sinh cuối cùng còn hiệu quả
được chỉ định điều trị cho các trường hợp
MRSA Tuy nhiên, việc sử dụng rộng rãi
kháng sinh này có thể dẫn đến nguy cơ xuất
hiện các chủng S aureus đề kháng
vancomycin Những báo cáo về các ca bệnh
nhiễm trùng do MRSA kháng linezolid và
vancomycin đã cho thấy rõ tầm quan trọng
của việc tìm thêm các kháng sinh mới, ví dụ
như tigecycline để có thể điều trị được cho
các chủng đề kháng cao [7; 8] Các chủng
Enterococcus hay S aureus đều có giá trị MIC
thấp và phân bố khá xa so với điểm gãy nhạy
cảm, trong khi các chủng S agalactiae đều đề
kháng với tigecycline và các giá trị MIC đều
khá cao (chủ yếu là 4 µg/ml) Cho đến nay,
chưa có chủng S agalactiae được phát hiện
đề kháng với penicillin nên penicillin vẫn là lựa
chọn hàng đầu cho điều trị các nhiễm trùng
hay điều trị dự phòng nhiễm S agalactiae
Tuy nhiên, khi bệnh nhân có tiền sử dị ứng với
penicillin, các kháng sinh khác sẽ được thay
thế lựa chọn, nhưng với kết quả nghiên cứu
này thì tigecycline không phải là thuốc có thể
sử dụng điều trị thay thế cho penicillin cho các
trường hợp nhiễm S agalactiae
Các chủng E coli và Enterobacter mặc dù
có một tỷ lệ nhỏ đề kháng với tigecycline
nhưng đa số đều nhạy cảm với tigecylcine ở
giá trị MIC thấp (MIC90 lần lượt = 0,5 và 1 µg/
ml) Các chủng Serratia chỉ có một chủng đề
kháng trung gian với tigecycline, nhưng hầu
hết các chủng đều có giá trị MIC bằng với
điểm gãy phiên giải nhạy cảm (MIC90 = MIC50
= 1 µg/ml) Rất có thể khi đưa tigecycline vào
sử dụng rộng rãi trên lâm sàng, sẽ nhanh chóng xuất hiện các chủng đề kháng thuốc
Do vậy, vấn đề sử dụng tigecycline cho điều
trị các nhiễm trùng do Serratia nên được cân nhắc cẩn thận K pneumoniae có mức độ
nhạy cảm với tigecycline kém nhất trong số
các chủng Enterobacteriaceae được thử
nghiệm MIC90 của các chủng K pneumoniae
là 4 µg/ml, là giá trị nằm trong phân bố MIC đề kháng Nếu so sánh hiệu quả in vitro của tige-cycline với meropenem hoặc với amikacin trên
các chủng K pneumoniae thì không thấy sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) nhưng có tác dụng vượt trội có ý nghĩa thống
kê hơn levefloxacin (p < 0,05) Điều trị các
nhiễm trùng do các chủng Enterobacteriaceae
đa kháng vẫn là một thách thức cho các bác sĩ
lâm sàng Tỷ lệ các chủng Enterobacteri-aceae, đặc biệt là K pneumoniae đa kháng
đang gia tăng nhanh làm giới hạn đáng kể các lựa chọn cho điều trị [9; 10] Hiện nay, tigecy-cline mới chỉ được FDA thông qua cho chỉ định điều trị các nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm trùng da và mô mềm và viêm phổi mắc phải tại cộng đồng [11]
Các nhiễm trùng do Enterobacteriaceae
hay gặp là các nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn tiết niệu khi được sử dụng tigecycline
để điều trị đều là các chỉ định điều chưa được chấp thuận So sánh với các kháng sinh phổ rộng hiện có trên thị trường như meropenem, amikacin hay levofloxacin thì hoạt tính của tigecycline không vượt trội hơn mà phổ chỉ định điều trị lại hẹp hơn, nên có thể thấy tige-cycline mặc dù là một kháng sinh mới nhưng không hẳn đã là một lựa chọn tốt hơn các kháng sinh hiện có Mà nó như là thêm một lựa chọn cho các nhiễm trùng do các trực khuẩn Gram âm đa kháng
Trang 6V KẾT LUẬN
Tất cả các chủng S aureus và
Enterococ-cus thử nghiệm đều nhạy cảm với tigecycline
với MIC90 đều bằng 0,25 µg/ml Tất cả các
chủng S agalactiae đều đề kháng với MIC
90 khá cao (4 µg/ml) E coli, Enterobacter and
Serratia đều có MIC90 bằng 1 µg/ml còn K
pneumoniae có MIC90 bằng 4 µg/ml
Tigecy-cline là lưa chọn tốt cho S aureus và
Entero-coccus và là một lựa chọn bổ sung cho điều trị
các nhiễm trùng do Enterobacteriaceae
Lời cảm ơn
Xin chân thành cảm ơn tổ chức IHMA đã
tài trợ cho nghiên cứu
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Maria S., FloraE V.K., Evangelos K et
al (2006) In vitro activity of tigecyclie against
muti-drug resistant, including pan-resistant,
Gram negative and Gram positive clinical
iso-lates from Greek hospitals Antimicrob Agents
Chemother, 50, 3166 - 3169
2 Livermore DM (2005) Tygecycline:
What is it, and where should it be used? J
An-timicrob Chemother, 56, 611 - 614
3 Hossein K., Simin DK., Shahryar K.,
Zohreh M., Mehrnaz R (2010) Evaluation of
tigecycline activity against methcillin-resistant
Staphylococcus aureus isolated from biologica
samples Iran J Pharm Res, 9, 61 - 65
4 Clinical and Laboratory Standards
Institute (2015) Methods for Dilution
Antim-icrobial Susceptibility Test for Bacteria That
Grow Aerobically; Approved Standard - Tenth
Edition, M07-A10
5 European Committee on Antimicro-bial Susceptibility Testing- EUCAST
Clini-cal breakpoint - bacteria (v 5.0) 2015
6 Tsai HY (2012) Trends in susceptibility
of vancomycin-resistant Enterococcus faecium
to tigecycline, daptomycin, and linezolid and molecular epidemiology of the isolates: results from the Tigecycline In Vitro Surveillance in
Taiwan (TIST) study, 2006 to 2010
Antimicro-bial Agents Chemother, 56, 112 - 115
7 Anderegg TR, Sader HS, Fritsche TR, Ross JE, Jones RN (2005) Trends in
line-zolide susceptibility patterns: report from the 2002-2003 worldwide Zyvox Annual Appraisal
of Potency and Spectrum (ZAAPS)
pro-gram Int J Antimicrob Agents, 26, 13 - 21
8 Bozdogan B, Esel D, Whitener C, Browne FA, Appelbaum PC (2003)
Antibac-terial susceptibility of a vancomycin-resistant
Staphylococcus aureus stain isolated at the Hershey Medical Center J Antimicrob
Chemo-ther, 52, 864 - 868
9 Hirsch EB, Tam VH (2010) Detection
and treatment options for Klebsiella pneumo-niae carbapenemases (KPCs): an emerging cause of multidrug- resistant infection J
An-timicrob Chemother, 65, 1119 - 1125
10 Perez F (2010) Carbapenem-resistant
Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneu-moniae across a hospital system: impact of post-acute care facilities on dissemination J
Antimicrob Chemother, 65, 1807 - 1818
11 Helio SS, David JF, Ronald NJ (2011) Tigecycline activity tested against
mul-tidrug-resistant Enterobacteriaceae and Acine-tobacter spp isolated in US medical centers
(2005 - 2009) Diag Microbiol Infect Dis, 69,
223 - 227
Trang 7Summary DETERMINATION OF TIGECYCLINE MINIMUM INHIBITORY
CONCENTRATIONS FOR BACTERIAL PATHOGENS ISOLATED IN
BACH MAI HOSPITAL
Tigecycline is a novel, first-in-class glycylcline with expanded broad-spectrum in vitro activity
against a number of bacteria that is recently approved for treatment MICs of tigecycline were
determined for S aureus, Enterococcus spp., S agalactiae, E coli, K pneumoniae, Enterobacter
spp., and Serratia spp isolated at Bach Mai hospital by broth microdilution Results showed that
all S agalactiae isolates are resistant to tigecycline (MIC90 = 4 µg/ml) S aureus và Enterococcus
are subceptible with tigecycline at MIC90 = 0.25 µg/ml All isolates were penicillin susceptible with
the same MIC90 of 4 µg/ml MICs range of Enterobacteriaceae isolates was from 0.12 to greater
than 8 µg/ml Some Enterobacteriaceae isolates were resistant to tigecycline Tigecycline showed
a good in vitro activity against MRSA There was no discrepancy in activity against
Enterobacteri-aceae comparing to meropenem and amikacin Tigecycline represents a new treatment option for
both intra abdominal infections, skin and soft tissue infections
Key words: tigecycline, MIC (Minimum inhibitory concentration)