Nghiên cứu đặt vấn đề về lymphô bào nhỏ thuộc nhóm bệnh lymphôm tiến triển chậm và thường được xếp chung cùng nhóm với bệnh Bạch cầu mãn dòng lymphô (CLL) với những điểm tương đồng về bệnh học và những đặc điểm về dấu ấn miễn dịch tế bào. Đánh giá tiên lượng có ý nghĩa rất quan trọng trong việc quyết định điều trị của CLL và SLL.
Trang 1LYMPHÔM LYMPHÔ BÀO NHỎ / BẠCH CẦU MÃN DÒNG LYMPHÔ:
TƯƠNG ĐỒNG TRONG YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG
Đặng Chí Vũ Luân*, Nguyễn Tấn Bỉnh*, Basile Stamatopoulos**, Pierre Heimann**, Mélanie Vaes**,
Roland Dewind**, Nathalie Meuleman**, Dominique Bron**
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Lymphôm lymphô bào nhỏ (SLL) thuộc nhóm bệnh lymphôm tiến triển chậm và thường được
xếp chung cùng nhóm với bệnh Bạch cầu mãn dòng lymphô (CLL) với những điểm tương đồng về bệnh học và những đặc điểm về dấu ấn miễn dịch tế bào Đánh giá tiên lượng có ý nghĩa rất quan trọng trong việc quyết định điều trị của CLL và SLL
Phương pháp nghiên cứu: Chúng tôi thực hiện phương pháp phân tích hồi cứu ở 201 bệnh nhân CLL/SLL
tại Viện Jules Bordet, Brussels, Vương quốc Bỉ, từ 1980 đến 2010; chú trọng về phân tích các đặc điểm của sinh
học phân tử (cytogenetic), dấu ấn miễn dịch (immunophenotype) và các kết cục lâm sàng (clinical outcome) Kết quả: Phân tích trên 192 bệnh nhân (112 CLL-A, 36 CLL-B, 21 CLL-C, 23 SLL) với tuổi trung bình là
65,5 tuổi Chỉ số sống trung bình 5 năm (OS/5 năm) của CLL-A,CLL-B, CLL-C và SLL lần lượt là 88,56%, 82,77%, 67,06%, 77,97% OS/5 năm của đột biến gen IgVH và CD38 cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa với p lần lượt là 0,01 và 0,003 Mặc dù nhóm bệnh nhân CD11C âm tính có OS/5 năm tốt hơn (92,7% so với 82,5%) Tuy nhiên sự khác biệt trên lại không có ý nghĩa với p = 0,127 Trong nhóm CLL, cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ ZAP 70 (+) giữa CLL-A với CLL-B và CLL-C (p < 0,01) Phân tích OS/5 năm, với p = 0,02, ZAP
70 là yếu tố tiên lượng có ý nghĩa nhất trong việc đánh giá tiên lượng giữa các phân nhóm trong bệnh CLL Nhóm tiên lượng xấu về sinh học phân tử (unfavourable cytogenetic): delation 11q, 17q, 6q or complex và trisomy 12 cho kết quả OS/5 năm thấp nhất với tỷ lệ 63% và 70% Trong khi nhóm bệnh nhân với delation 13q cho OS/ 5 năm cao nhất với 94% và cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa với nhóm tiên lượng xấu về sinh học phân tử (p = 0,037)
Kết luận: Chúng tôi ghi nhận sự tương đồng khá rõ giữa CLL-B và SLL về các yếu tố tiên lượng bệnh và
OS (Overal Survivor) Vì thế, có thể sử dụng các đánh giá tiên lượng của CLL dành cho SLL; đồng thời, SLL cần được kiểm soát và điều trị sớm, đặc biệt đối với các bệnh nhân có những bất thường nhiễm sắc thể thuộc nhóm tiên lượng xấu
Từ khóa: Bạch cầu mãn dòng lympho, Lymphôm lympho nhỏ, yếu tố tiên lượng
ABSTRACT
SMALL LYMPHOCYTIC LYMPHOMA/ CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA: A SINGLE DISEASE
WITH SIMILAR PROGNOSIS?
Dang Chi Vu Luan, Nguyen Tan Binh, Basile Stamatopoulos, Pierre Heimann,
Mélanie Vaes, Roland Dewind, Nathalie Meuleman, Dominique Bron
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No 4 - 2011: 154 - 159
Introduction: Small lymphocytic lymphoma (SLL) is a mature (peripheral) B-cell neoplasm characterized by
a progressive accumulation of monoclonal B lymphocytes
*Trường ĐHYK Phạm Ngọc Thạch, TpHCM
**Khoa huyết học lâm sàng, phòng Sinh học phân tử, Viện Jules Bordet, Brussels, Vương quốc Bỉ
Tác giả liên lạc: BS Đặng Chí Vũ Luân ĐT: 0983464631 Email: bsdangluan@yahoo.com
Trang 2It is considered to be identical to chronic lymphocytic leukemia (CLL) with similar pathologic and immunophenotypic features Distinction is usually made based upon clinical presentation and an arbitrary cut-off
of 5x10 9 /L lymphocytosis
Methods: We retrospectively reviewed our database of 201 SLL/CLL patients registered between 1980 and
2011 in Institue Jules Bordet, Brussels, Belgium
Results: Data are available on 192 pts (112 CLL Stage A, 36 CLL stage B, 21 CLL Stage C, and 23 SLL)
59% males with a median age of 65.4 years old Overal survival (OS)/5 years was respectively 88.56%, 82.77%,
67.06%, 77.97% for Stage A-, B-, C- CLL and SLL Imunophenotypic analysis (CD38, CD11C, ZAP70) and
IgVH mutation status was very similar between CLL-B and SLL Survival based on IgVH gene mutation status and CD 38 expression showed a significant difference with p = 0.01 and 0.003 ZAP 70 performed only in CLL patients was significant difference form CLL-A and CLL-B,-C (p<0.01) We confirm that ZAP 70 is the strongest prognosis factor to differentiate CLL subgroups in their survival Unfavourable cytogenetic (delation 11q, 17q, 6q
or complex) and trisomy 12 showed worst prognosis with OS/5years was 63% and 70% There was significant different survival form delation 13q and unfavourable group (p = 0.037)
Conclusion: SLL and CLL stage B are very similar in terms of phenotype and histology OS of SLL
resembles OS of stage B CLL and should thus be managed such as progressing stage B-CLL taking into account the somewhat higher incidence of poor cytogenetic abnormalitie
Key words: Chronic Lymphocytic Lymphoma, Small Lymphocytic Lymphoma, prognotic factor
ĐẶT VẤN ĐỀ
lymphocytic lymphoma (SLL)) thuộc nhóm ung
thư hạch không Hodgkin của dòng tế bào B
trưởng thành ở máu ngoại vi, có đặc điểm là sự
tích lũy tăng sinh của dòng lymphô B đơn clone
SLL thuộc nhóm bệnh lymphôm tiến triển chậm
và thường được xếp chung nhóm cùng bệnh
bạch cầu mãn dòng lymphô (Chronic
lymphocytic leukemia (CLL)) với những điểm
tương đồng về bệnh học và những đặc điểm về
dấu ấn miễn dịch tế bào Sự phân biệt giữa SLL
và CLL thường chủ yếu dựa vào những biểu
hiện lâm sàng và điểm cắt của số lượng
lymphocyte 5x109/L Đánh giá tiên lượng có ý
nghĩa rất quan trọng trong việc quyết định điều
trị của CLL và SLL Vì thế chúng tôi thực hiện
nghiên cứu nhằm so sánh về sự tương đồng
trong yếu tố tiên lượng bệnh (sinh học phân tử
và miễn dịch tế bào) giữa bệnh Bạch cầu mãn
dòng lymphô và Lymphôm lymphô bào nhỏ
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Phương pháp nghiên cứu
Chúng tôi thực hiện phương pháp phân tích hồi cứu ở những bệnh nhân CLL/SLL, chú trọng
về phân tích các đặc điểm của sinh học phân tử
(immunophenotype) và các kết cục lâm sàng
(clinical outcome)
Dân số nghiên cứu
Có tất cả 201 bệnh nhân thõa tiêu chuẩn chẩn đoán SLL/CLL (WHO) tham gia vào mẫu nghiên cứu từ 1980 đến 2010 tại Viện Jules
Bordet, Brussels, Vương quốc Bỉ
Phân tích dữ liệu
Dữ liệu được xử lý và phân tích bằng Stata 10.0 và phần mềm hỗ trợ Prim5 Sự khác biệt có
ý nghĩa thống kê được phân tích bởi test Chi bình phương (χ2) với p < 0,05
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Kết quả được phân tích trên 192 bệnh nhân CLL/SLL Các bệnh nhân CLL được phân giai đoạn theo BINET và những bệnh nhân SLL được phân giai đoạn theo ANN ARBOR
Trang 3Đặc điểm bệnh nhân
≥ 50.000/mm
3
β2 micro-globulin
Đánh giá chung trên tất cả các bệnh nhân,
với điểm cắt β2 micro-globulin ở mức 2,77
mg/dl mang đến sự khác biệt có ý nghĩa thống
kê vế tiên lượng bệnh (p = 0,04) Những bệnh
nhân có chỉ số β2 microglobulin thấp, dưới 2,77 mg/dl có chỉ số sống trung bình/5 năm (OS/5 năm) tốt hơn hẳn các bệnh nhân có chỉ
số β2 microglobulin cao
Chúng tôi ghi nhận có sự tương đồng giữa
CLL – B và SLL với giá trị trung vị (median
value) tương đương nhau, lần lượt là 2,9 và 3,0
Đột biến gen IgVH và Dấu ấn miễn dịch
Đột biến gen IgVH, CD 38 và CD 11C
Phân tích kết quả đột biến gen (mutation status) IgVH được thực hiện 142 bệnh nhân Dấu ấn miễn dịch tế bào với CD38 được ghi nhận ở 154 bệnh nhân và CD11C là 165 bệnh nhân
Trang 4< 20% (âm tính) 99 56% 58% 70% 69%
So sánh kết quả giữa các nhóm bệnh
Đột biến gen IgVH cho kết quả khá giống
nhau giữa các bệnh nhân CLL – B và SLL Với
CD38, giá trị trung vị (median value) của CLL
-B, -C và SLL lần lượt là 12, 14 and 16 trong khi
các bệnh nhân CLL-A có giá trị thấp nhất(6)
Ngược lại, đối với CD11C, các bệnh nhân CLL –
A và –B lại có trung vị cao hơn SLL and CLL-C
Phân tích ý nghĩa tiên lượng
OS/5 years (%)
Mutation status
IgVH –
≥ 20% (dương
< 20% (âm
≥ 20% (dương
< 20% (âm
Phân tích kết quả OS/5 năm của đột biến gen IgVH và CD38 cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p lần lượt là 0,01 và 0,003
Trang 5Đối với CD11C, mặc dù nhóm bệnh nhân
CD11C âm tính có OS/5 năm tốt hơn (92,7% so
với 82,5%) Tuy nhiên sự khác biệt trên lại không
có ý nghĩa thống kê với p = 0,127
Như vậy, yếu tố đột biến gen IgVH và CD38
rất có ý nghĩa trong việc đánh giá tiên lượng
bệnh của các bệnh nhân CLL và SLL Một số báo
cáo gần đây ghi nhận giá trị tiên lượng bệnh của
CD11C, tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng
tôi chưa chứng minh được điều này
ZAP 70 (Zeta-chain-associated protein
kinase 70-kDa)
ZAP 70 là một protein thuộc họ tyrosine
kinase có vai trò trong tế bào lymphô T trình
diện (T-cell signaling) ZAP 70 cũng được tìm
thấy có mối liên hệ với receptor của tế bào
lymphô B trong bệnh CLL Sự biểu hiện của
ZAP-70 (+) có mối tương quan với nguy cơ cao
làm tăng diễn tiến bất lợi của tế bào lymphô B
trong bệnh bạch cầu mãn dòng tủy
ZAP 70 được thực hiện ở 114 bệnh nhân
CLL (không có bệnh nhân SLL), với kết quả
như sau:
CLL (Binet) Bệnh nhân
OS/5 năm (%)
≥ 134
< 134 (âm
Phân tích kết quả ZAP 70 giữa các phân nhóm trong bệnh CLL, chúng tôi nhận thấy có
sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ ZAP 70 (+) giữa CLL-A với CLL-B và CLL-C (p<0,01) Đồng thời phân tích OS/5 năm, với p = 0,02, ZAP 70 rất có ý nghĩa về mặt tiên lượng bệnh Qua đó, chúng tôi muốn khẳng định ZAP 70 là yếu tố tiên lượng có ý nghĩa nhất trong việc đánh giá tiên lượng giữa các phân nhóm trong bệnh CLL
P = 0,02
134
P = 0,127
P = 0,01
P = 0,003
Trang 6Phân tích những đột biến nhiễm sắc thể
Kết quả sinh học phân tử (cytogenetic) được
thực hiện trên 149 bệnh nhân (CLL và SLL)
del(11q),
(17q), (6q),
complex
Phần lớn các bệnh nhân thuộc CLL-A có kết
quả sinh học phân tử thuộc nhóm tiên lượng tốt
(del(13q), normal), trong khi quá nữa số bệnh
nhân CLL-C lại thuộc về nhóm tiên lượng xấu
(del 11q, 17q, 6q, trisomie 12 hoặc complex)
Bên cạnh đó, chúng tôi cũng nhận thấy tỷ lệ
phân phối các bất thường nhiễm sắc thể khá
tương đồng giữa CLL-B và SLL Tuy nhiên số
bệnh nhân SLL được thực hiện xét nghiệm sinh
học phân tử còn ít để có thể phân tích thống kê
một cách chính xác nhưng tỷ lệ thu được cũng
cho chúng tôi những gợi ý về sự tương đồng
giữa CLL-B và SLL
value
OS/5 years (%)
del(11q), (17q), (6q),
Các bệnh nhân thuộc nhóm tiên lượng xấu
cytogenetic): delation 11q, 17q, 6q or complex
và trisomy 12 cho kết quả OS/5 năm thấp nhất với tỷ lệ 63% và 70% Trong khi nhóm bệnh nhân với delation 13q cho OS/ 5 năm cao nhất với 94% và cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa với nhóm tiên lượng xấu về sinh học phân tử (p = 0,037)
Phân tích tỷ lệ sống còn giữa các nhóm bệnh (Overal Survivor)
Phân tích OS/5 năm cho kết quả lần lượt trên các nhóm bệnh nhân CLL-A, -B, -C và SLL là
88,56%, 82,77%, 67,06%, 79,97% Kết quả này cho
thấy sự tương đồng khá rõ giữa CLL-B và SLL
KẾT LUẬN
Dựa trên phân tích các kết quả thu được, chúng tôi nhận thấy có sự tương đồng khá rõ giữa SLL và CLL – B về các yếu tố tiên lượng bệnh cũng như các kết cục lâm sàng (clinical outcome) OS của các bệnh nhân SLL giống với nhóm bệnh nhân CLL stage B Vì thế, có thể sử dụng các đánh giá tiên lượng của CLL dành cho SLL; đồng thời, SLL cần được kiểm soát và điều trị sớm, đặc biệt đối với các bệnh nhân có những bất thường nhiễm sắc thể thuộc nhóm tiên lượng xấu
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Kröber A, Stilgenbauer S (2002), V H mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic
lymphocytic leukemia, Blood, vol 100, 4: 1410-141
2 Molica S, Levato D, Cascavilla N, Levato L, Musto P (1999), Clinico-prognostic implications of simultaneous increased serum levels of soluble CD23 and _2-microglobulin in B cell chronic lymphocytic leukemia, Eur J Haematol, 62: 117- 122
3 Moreno C, Montserrat E (2008), New prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia, Blood, 22: 211-219
Trang 74 Phạm Hoàng Phiệt, Tế bào miễn dịch và cơ quan lympho, Miễn
dịch học tế bào, 12-41
5 Rozman C, Montserrat E, (1995) Chronic Lymphocytic
Leukemia, N Engl J Med, 333:1052-1057
6 Stamatopoulos B, Bron D and Lagneaux L, (2008)
microRNA-29c and microRNA-223 down-regulation has in vivo significance
in chronic lymphocytic leukemia and improves disease risk stratification, 10.1182/blood -11-189407
7 Trần Văn Bé, Bệnh lý dòng lympho, Huyết học lâm sàng,
154-177