Nội dung bài viết đề cập về vấn đề: U trung mạc màng phổi là một bệnh lý hiếm gặp và thường có liên quan với tiền sử có tiếp xúc với amiăng lâu dài. Gần đây người ta còn thấy có liên quan tới virus simian 40 (SV‐ 40). Việc xác định có liên quan tới tiếp xúc với amiăng dựa vào bệnh sử và tìm thể amiăng trong mô bệnh phẩm giải phẫu bệnh.
Trang 1KHẢO SÁT MỘT SỐ YẾU TỐ DỊCH TỄ HỌC LIÊN QUAN TỚI U TRUNG MẠC ÁC TÍNH MÀNG PHỔI
Nguyễn Sơn Lam*, Vũ Thị Hiếu*, Nguyễn Huy Dũng*, Nguyễn Hữu Lân*, Lê Tự Phương Thảo**
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: U trung mạc màng phổi là một bệnh lý hiếm gặp và thường có liên quan với tiền sử có tiếp xúc
với amiăng lâu dài Gần đây người ta còn thấy có liên quan tới virus Simian 40 (SV‐ 40) Việc xác định có liên quan tới tiếp xúc với amiăng dựa vào bệnh sử và tìm thể amiăng trong mô bệnh phẩm giải phẫu bệnh Chẩn đoán có liên quan tới SV‐40 dựa vào nhuộm hóa mô miễn dịch tìm kháng nguyên SV‐40 dòng T lớn
Phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu thống kê mô tả Khảo sát bằng phỏng vấn bệnh nhân và khảo sát mẫu
bệnh phẩm tìm thể amiăng và nhuộm hóa mô miễn dịch tìm kháng nguyên SV‐40 dòng T lớn
Kết quả:Từ tháng 1/2008 đến tháng 12/2012 tại BV Phạm Ngọc Thạch có 60 trường hợp chẩn đoán u
trung mạc màng phổi, bao gồm 29 nam, 31 nữ; với phân loại mô bệnh học: 28 trường hợp u trung mạc màng phổi ác tính dạng biểu mô (46,7%), 11 trường hợp dạng hỗn hợp (18,3%); 09 trường hợp dạng sarcôm (15%),
06 trường hợp dạng bó sợi (10%), 04 trường hợp dạng nhú biệt hóa cao (6,7%) và 02 trường hợp UTMP dạng bất sản (3,3%) Có yếu tố liên quan tiếp xúc amiăng: 22 trường hợp (44,4%) Chẩn đoán xác định có thể amiăng trong mô bệnh phẩm: 12 trường hợp (20%) Sự hiện diện kháng nguyên SV‐40 dòng T lớn: 11 trường hợp(18,3%) Chỉ có 01 trường hợp (2,2%) có cả hai yếu tố: thể amiăng và SV‐40 Và có 16 trường hợp (26,7%) không xác định yếu tố dịch tế nào
Kết luận: Qua 60 ca u trung mạc màng phổi, bước đầu đưa ra cảnh báo về yếu tố gây bệnh trên u trung
mạc màng phổi, bao gồm: tiếp xúc lâu dài với amiăng và có thể do nhiễm virus Simian 40
Từ khóa: u trung mạc màng phổi, amiăng, virus Simian 4
ABSTRACT
IN MALIGNANT PLEURAL MESOTHELIOMA
Nguyen Son Lam, Vu Thi Hieu, Nguyen Huy Dung, Nguyen Huu Lan, Le Tu Phuong Thao
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 3 ‐ 2013: 167 ‐ 172
Objects: Pleural Mesothelioma is a rare disease and often associated with a history of long‐term exposure to
asbestos Recently, It’s related to Simian virus 40 (SV‐40) The determination is related to exposure to asbestos based on clinical history and possible asbestos in tissue pathology specimens Diagnosis related to SV‐40 based on immunohistochemical staining The Simian Virus 40 Large T Antigen
Research Methods: Retrospective descriptive statistics Survey by interviewing patients and pathological
examine specimens can find asbestos and immunohistochemistry with The Simian Virus 40 Large T Antigen.
Results: From Jan, 2008 to Dec, 2012 at the Pham Ngoc Thach Hospital, we have take diagnosis of 60 cases
of malignant pleural mesothelioma, including 29 men and 31 women, with histopathological classification: 28 cases of epitheliod malignant pleural mesothelioma (MPM) (46.7%), 11 cases with biphasic MPM (18.3%), 09 cases with sarcomatoid MPM (15%), 06 cases with Desmoplastic MPM (10%), 04 cases with Well‐ Differentiated Papillary Mesothelioma (6.7%) and 02 cases with Anaplastic MPM (3.3%) Elements related to
*Bệnh Viện Phạm Ngọc Thạch, **Bộ Môn Nội Thần Kinh – ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch
Tác giả liên lạc: Ths.Bs.Nguyễn Sơn Lam ĐT: 0913148308 Email: drnsl1963@yahoo.com.vn
Trang 2contact asbestos: 22cases (44.4%) Confirm the diagnosis of asbestos in tissue specimens: 12 cases (20%) Presence of the Simian Virus 40 Large T Antigen: 11 cases (18.3%) Only one case (1.7%) with both two factors positive asbestos and SV‐40 And having 16 cases (26.7%) did not identify epidemiological factors
Conclusion: Through the study series cases of Malignant Pleural Mesothelioma, initially issued a warning
about the causative factors in those tumors, including long‐term exposure to asbestos and can be caused by infections with Simian virus 40
Keywords: mesothelioma, Asbestos, Simian Virus 40
ĐẶT VẤN ĐỀ
U trung mạc bệnh lý hiếm gặp và thường có
liên quan với tiền sử có tiếp xúc với amiăng thời
gian dài. Bệnh phát triển từ tế bào trung mạc của
các màng lót ở cơ thể: màng phổi, màng bụng,
màng tim. Nhưng màng phổi hay gặp nhất và
được gọi là u trung mạc màng phổi. Tuy nhiên,
u trung mạc màng phổi cũng là một bệnh lý
hiếm gặp ở lồng ngực.
U trung mạc lần đầu tiên được ghi nhận
1870 và mãi đến năm 1960 người ta xác định mối
liên quan giữa amiăng và u trung mạc màng
phổi được báo cáo tại Nam Phi. Tuy nhiên có
nhiều trường hợp không tìm thấy được mối liên
quan này. Theo nhiều báo cáo trên y văn, người
ta nhận thấy u trung mạc màng phổi có liên
quan với tình trạng phơi nhiễm Virus Simian 40
(SV‐40), đây là 1 trong 40 virus bị nhiễm ở tế bào
thận khỉ Macacus đã dùng để sản xuất vaccine
bại liệt sống vào những năm 1960. Mặt khác
chuỗi gen SV‐40 đã được xác định trong nhiều
loại u ác tính khác như: ung thư não, sarcôm
xương, lymphôm không Hodgkin và có thể trên
50% u trung mạc màng phổi.
Qua những vấn đề còn chưa biết về mối liên
quan một số yếu tố dịch tễ học đối với u trung
mạc màng phổi, chúng tôi thực hiện với các mục
tiêu sau:
‐ Khảo sát yếu tố phơi nhiễm amiăng qua
điều tra bệnh sử và qua các kỹ thuật thăm dò
chẩn đoán của chuyên ngành giải phẫu bệnh.
‐ Khảo sát yếu tố phơi nhiễm SV‐40 bằng kỹ
thuật nhuộm hoá mô miễn dịch.
ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu
Các bệnh nhân được chẩn đoán xác định u trung mạc màng phổi bằng giải phẫu bệnh hoá
mô miễn dịch tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch
từ đầu tháng 1 năm 2008 đến hết tháng 12 năm
2012.
Phương pháp nghiên cứu
Hồi cứu thống kê mô tả loạt ca
Tiêu chuẩn chọn mẫu
Những bệnh nhân u trung mạc màng phổi được chẩn đoán:
‐ Còn mẫu bệnh phẩm mô học vùi nến có thể tiến hành khảo sát thêm về hoá mô miễn dịch.
‐ Có thể liên lạc dễ dàng (địa chỉ cụ thể, số điện thoại, email).
‐ Bệnh nhân hay người nhà đồng ý phỏng vấn: trực tiếp hay qua thư từ, email, điện thoại.
Tiêu chuẩn loại trừ
Mẫu bệnh phẩm mô học vùi nến không thể khảo sát thêm (quá nhỏ hay không còn mô u) hoặc không liên lạc được với bệnh nhân và người nhà của bệnh nhân.
Cách bước tiến hành
Tìm các bệnh nhân được chẩn đoán u trung mạc bằng hoá mô miễn dịch.
Xem kiểm tra lại mẫu mô bệnh phẩm.
Mượn hồ sơ bệnh án điều trị và liên lạc với bệnh nhân hoặc người nhà bệnh nhân để phỏng vấn tìm yếu tố bệnh sử tiếp xúc với chất amiăng hay các sản phẩm từ amiăng. Trong đó có nhiều ngành sản xuất như:
‐ Xây dựng: sản xuất tấm lợp sợi xi măng
Trang 3‐ Sản xuất vật liệu cách âm, nhiệt, nồi hơi,
má phanh.
‐ Sản xuất gạch xây dựng ceramic, gốm
trang trí, vật liệu xây dựng…
‐ Sửa chữa và đóng tàu thủy.
‐ Sản xuất phân lân.
‐ Khai thác mỏ.
Xác định thể amiăng trong mẫu bệnh học
bằng các kỹ thuật chẩn đoán:
‐ Tế bào học: qua dịch màng phổi, dịch rửa
phế quản‐phế nang.
‐ Mô học: qua các mẫu bệnh phẩm sinh thiết
qua soi phế quản (xuyên thành phế quản), sinh
thiết màng phổi bằng kim (Abrams, Castelain),
sinh thiết màng phổi qua nội soi màng phổi,
sinh thiết mô phổi qua nội soi lồng ngực dưới
màn hình video (VATs), sinh thiết phổi dưới
hướng dẫn của CT.
Xác định tình trạng phơi nhiễm SV 40 bằng
phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch: với
chất đánh dấu đặc hiệu với kháng thể đơn dòng
của chuột có tên và mã số SV40 Large T Antigen
Ab‐1 (Clone Pab101). Kháng nguyên của virut
Simian dòng T lớn giữ vai trò quan trọng trong
sự sao chép và nhân đôi của loại virus này được
điều chế bằng các kỹ thuật Western Blotting,
miễn dịch huỳnh quang của hãng Thermo
Scientific Labvision. Chúng tôi đánh giá độ
dương tính của chất đánh dấu này qua thang
điểm của Allred với độ dương tính từ 1 – 3
điểm.
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Số liệu tổng quát
Tổng số ca: 60 ca.
Giới tính: Nam: 29 ca ‐ Nữ: 31 ca (Tỉ lệ Nam:
Nữ # 1:1).
Tuổi trung bình mắc bệnh: 59 ± 15 tuổi.
Bảng 1: So sánh tỉ lệ giới tính và độ tuổi mắc bệnh
Tuổi trung bình (Tuổi)
Nam (%)
Nữ (%)
Nationl Center for Heath Statistics USA (1999)
(86,9%)
33 ca (13,1%)
Y Suzuki và cs (2001) 58,8 (Tuổi
bệnh nhân 50-79 tuổi)
92,3% 7,7%
A.P Chahinian và cs
Cesar A.Moran (2007) > 50 Tỉ lệ Nam/Nữ 3:1 Richard W Light (2007) Đa số > 60 Tỉ lệ Nam/Nữ # 6:1 Nghiên cứu tại BV.PNT
Kết quả cho thấy độ tuổi trung bình mắc bệnh của bệnh nhân tại BV. Phạm Ngọc Thạch thấp hơn đa số các nghiên cứu khác (P = 0,012‐ 0,036). Điều này có thể do các yếu tố việc tiếp xúc tác nhân gây bệnh sớm và nồng độ bụi amiăng cao trong môi trường sống. Tỉ lệ bệnh nhân nam và nữ mắc phải cũng khác biệt rõ rệt
so với các nghiên cứu khác trên thế giới: đa số là bệnh nhân nam. Trong khi đó nghiên cứu của chúng tôi số bệnh nhân nam và nữ tương đương với nhau (P < 0,001).
Phân loại mô học u trung mạc màng phổi trong nghiên cứu:
‐ U trung mạc ác tính dạng hỗn hợp: 11 ca (18,3%).
‐ U trung mạc ác tính dạng biểu mô: 28 ca (46,7%).
‐ U trung mạc ác tính dạng sarcôm: 09 ca (15%).
Dạng biến thể: u trung mạc dạng bó sợi: 06
ca (10%).
Các loại khác: 10%.
U trung mạc ác tính biệt hoá cao dạng nhú:
04 ca (6,7%).
U trung mạc ác tính dạng bất sản: 02 ca (3,3%)
Trang 4Kết quả phân loại mô học các u trung mạc
phát hiện tại BV. Phạm Ngọc Thạch cho thấy đa
số là loại u trung mạc dạng biểu mô, còn lại là
những loại mô học khác. Nhận định này cũng
tương tự như kết luận của các nghiên cứu khác
trên thế giới(2,3,9,12,13,18). Tuy nhiên, tỉ lệ loại mô học
này có cao hơn và có khác biệt so với kết quả tại
BV. Phạm Ngọc Thạch (P = 0,0131 – 0,032 < 0,05).
Việc đánh giá đúng phân loại mô học các u trung mạc cũng rất quan trọng vì điều này có ảnh hưởng đến tiên lượng của bệnh: loại u trung mạc dạng biểu mô có tiên lượng tốt nhất trong tất cả các loại u trung mạc, còn loại u trung mạc dạng sarcôm đặc biệt là loại sarcôm mạch máu màng phổi có tiên lượng xấu hơn(2,3,9,11,12,13,16).
Bảng 2: So sánh phân bố loại mô học của u trung mạc
U trung mạc dạng biểu mô
U trung mạc dạng sarcôm
U trung mạc dạng hỗn
hợp
Các u trung mạc dạng khác
Kei Kushitani va cs (2006)
(N/C 90 ca u trung mạc)
Hoda M.Ismail và cs (2006)
(N/C 61 ca u trung mạc)
Các yếu tố liên quan tới amiăng
Số trường hợp phát hiện phơi nhiễm với
amiăng qua điều tra dịch tễ học (phỏng vấn
bệnh nhân hay người nhà bệnh nhân): 22 ca
(36,7%).
Số trường hợp phát hiện thể amiăng trong
các mẫu bệnh phẩm: 12 ca (20%). Trong đó chỉ
có 1 ca có thể amiăng trong mô sinh thiết phổi
qua nội soi dưới màn hình video và 11 ca phát
hiện trong dịch rửa phế quản‐phế nang.
Số trường hợp vừa phát hiện qua điều tra
dịch tễ lẫn phát hiện qua xét nghiệm các mẫu
bệnh phẩm: 2 ca (3,3%).
Tổng số ca có yếu tố phơi nhiễm với
amiăng hay còn gọi là có liên quan tới amiăng:
32 ca (53,3%).
Yếu tố dịch tễ quan trọng nhất là có tiếp xúc
với amiăng và thường xuất hiện sau nhiều năm
tiếp xúc (> 10 năm). Tuy nhiên, chỉ có khoảng 2‐
10% trường hợp phơi nhiễm amiăng lâu ngày và
nặng phát triển thành u trung mạc, nhưng có thể
hơn 80% bệnh nhân u trung mạc màng phổi có tiền sử phơi nhiễm amiăng(2,5,11,10,20). Phơi nhiễm nghề nghiệp thường là thợ hàn ống nước, ống hơi, công nhân xây dựng nặng hay công nghệ đóng tàu… Trong nghiên cứu của chúng tôi, tất
cả các mẫu bệnh phẩm tìm thấy sự hiện diện của thể amiăng bao gồm mẫu sinh thiết mô phổi và qua dịch rửa phế quản phế nang. Điều này cho thấy thể amiăng chỉ nằm trong nhu mô phổi chứ không thâm nhiễm vào mô màng phổi. Tổn thương ở màng phổi tạo sự tân sinh khối u phù hợp với lý thuyết cảm ứng phôi gây ra. Các nhận định trên cũng phù hợp với các nghiên cứu và nhận xét trước đây về ảnh hưởng của amiăng trên bệnh lý u trung mạc màng phổi(2,3,4,12,13,15,18). Tổng số ca có yếu tố tiếp xúc với amiăng qua điều tra dịch tễ và qua các kỹ thuật chẩn đoán lâm sàng trong nghiên cứu của chúng tôi là 32 ca (53,3%), số liệu này tương đương hoặc thấp hơn một số nghiên cứu khác trên thế giới(5,9,11,13,20).
Hiện diện Virus SV‐40
Trang 5Trong nghiên cứu cùa chúng tôi có tổng
cộng 11 ca (18,3%), đều được thực hiện bằng
phương pháp nhuộm hoá mô miễn dịch trên
mẫu mô sinh thiết màng phổi (sinh thiết mù
bằng kim Abrams hay Castelain; sinh thiết qua
nội soi màng phổi).
Tình trạng phơi nhiễm SV40 do dùng
vaccine ngừa bại liệt uống đựơc sản xuất từ
trước 1960 đã được các nhà khoa học báo cáo.
Các vaccine sản xuất sau 1961 đã được xác nhận
an toàn không có nhiễm SV40(1,6,10,14,17). Các
trường hợp của chúng tôi ghi nhận có nhiễm
SV40 trên hóa mô miễn dịch qua khảo sát gần
như không ai biết mình có dùng vaccine bại liệt
sống, mặt khác vào thập niên 1960 việc tiêm
chủng mở rộng tại Việt nam gần như chưa phát
triển rộng rãi. Trong loạt bệnh này, bệnh nhân ở
lứa tuổi từ 44‐59 tuổi (có khả năng dùng vaccine
bại liệt sống thập niên 1960) chỉ ghi nhận có 2
bệnh nhân có biểu hiện phơi nhiễm SV‐40 trên
lam kính nhuộm hóa mô miễn dịch, 09 trường
hợp còn lại ở ngoài khoảng tuổi trên. Có lẽ
những trường hợp phơi nhiễm SV‐40 của chúng
tôi là do tiếp xúc virus trong môi trường sống.
Tuy số lượng phơi nhiễm SV‐40 của chúng tôi
thấp, nhưng gợi ý cho chúng ta biết có khả năng
có tình trạng phơi nhiễm SV‐40 trong cộng
đồng.
Một số các tác giả khác còn làm thêm PCR
của SV 40 (Polymerase Chain Reaction for SV‐40
DNA) để xác định tình trạng phơi nhiễm SV 40.
Galateau‐Salle và Dhaene(7) cùng các cộng sự đã
báo cáo kết quả hóa mô miễn dịch SV‐40 âm tính
48% và giải trình tự DNA của SV‐ 40 bằng
phương pháp PCR âm tính 46% các trường hợp
u trung biểu mô ác tính. Cũng vậy Soon‐Hee
Jung và Cs(17) không phát hiện có hiện diện SV‐
40 trong u trung mạc màng phổi tại Hàn Quốc
với kỹ thuật PCR‐RealTime và nuôi cấy virus(6).
Ngày nay người ta đã phát hiện SV‐40
không chỉ có trong ung thư trung mạc mà còn
liên quan tới một số ung thư khác như u sao bào
ở não, sarcome xương, lymphôm không
Hodgkin(1,6,7,8,14,19).
Số ca không tìm thấy yếu tố dịch tễ nào
16 ca (26,7%).
KẾT LUẬN
Việc nghiên cứu điều tra các yếu tố liên quan trong u trung mạc màng phổi đã được thực hiện
từ lâu. Tại Việt Nam, ít có công trình nghiên cứu
về vấn đề này, nghiên cứu của chúng tôi qua 60
ca u trung mạc màng phổi, bước đầu đưa ra cảnh báo về yếu tố gây bệnh trên u trung mạc màng phổi, bao gồm: tiếp xúc lâu dài với amiăng và có thể do nhiễm virus SV‐40. Tuy nhiên, cần những nghiên cứu lâu dài và với những kỹ thuật chẩn đoán tốt hơn để đưa ra kết luận chính xác về nguồn gây bệnh và đưa ra những khuyến cáo về dịch tễ học rộng rãi hơn. Như những kỹ thuật tầm soát dịch tễ học trong
dự án của Cục Vệ Sinh Môi Trường‐Bộ Y Tế: đo nồng độ các sơi amiăng trong không khí các nhà máy, điều tra các bệnh lý gây ra do amiăng…
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Bocchetta M, Miele L, Pass H, Carbone M (2003). Notch‐1 Induction, a novel activity of SV40 required for growth of SV40 transformed human mesothelial cells. Oncogene 2003, 22: 81‐89.
2 Boutin C, Schlesser M, Frenay C, Astoul PH (1998). Malignant Pleural Mesothelioma. Series The Pleura. Europe Respiratory Journal, 12: 972‐981.
3 Butchart EG (1999). Contemporary Management of Malignant Pleural Mesothelioma. The Oncologist, Volume 4: 488‐491.
Mesothelioma. In: Mesothelioma, Chapter 89, Bruce W.S. Robinson & A. Philippe Chainian, Martin Dunitz Inc., First Edition: 1294‐1298.
5 Cugell DW, Kamp DW (2004). Asbestos and the pleura: a review. Chest. 2004; 125: 1103‐1117.
6 Cutrone R, Lednicky J, Dunn G et al (2005). Some oral poliovirus vaccines were contaminated with infectious SV40 after 1961. Cancer Res. 2005;65: 10273‐10279.
7 Dhaene K, Verhulst A, Marck EV (1999). SV‐40 large T‐ Antigen and human pleural mesothelioma: screening by polymerase chain reaction and tyramine‐amplified immunohistochemistry. Virchows Arch(A) 1999; 435:1–7.
8 Fernanda M, Alfredo C, Veronica B, Silvia S (2007). Simian Virus 40 in Humans, Section of Microbiology, University of Ferrara, Via Luigi Borsari, 46. 44100 Ferrara, Italy, BioMed Central: 1‐12.
9 John HE (2007). Diagnosis and Management of Malignant Pleural Effusions. Asian Pacific Society of Respirology, Journal Complication, 13: 5‐20.
10 Katharina L, Andreas L, Heimo C (2006). Mesothelioma Mortility in Europe: Impact of Asbestos Comsumption and
Trang 6Simian Virus 40, Orphanet Journal of Rare Diseases 2006,
BioMed Central Ltd: 1‐12.
11 Kouki I (2010). Pathological Diagnosis of Asbestos‐Exposure‐
Related‐Diseases & Pathological Diagnosis of Mesothelioma.
Consultancy on asbestos‐related disease, Viet Nam, Courses
Training, 15‐25.
12 Marchevsky AM (2004). Differentiated Diagnosis. Surgical
Pathology of The Pleura. Washington D.C., College of of
American Pathologist, Third Edition: 4‐10.
13 MORAN CA & SUSTER S (2007). Tumors of The Lung and
Pleura. In: Christopher D.M. Fletcher, Diagnostic
Histopathology of Tumors, Volume 1, Third Edition, pp. 205‐
210, Churchill Livingstone, Elsevier, Boston, USA.
14 Simsir A, Fetsch P, Bedrossian CW, Ioffe OB, Abati A (2004).
Absence of SV‐40 Large T Antigen (Tag) in Malignant
Mesothelioma Effusions, Diagnostic Cytopathology, Vol 25, No
4, Wiley‐Liss Inc.: 203‐206.
15 Soini Y, Kinnula V, Haklos K (2006). Claudins in Differential
Adenocarcinoma of The Pleura. Journal of Clinical Pathology,
V.59(3): 250‐254.
16 Soon HJ, Minseob E et al (2011). No detection of simian virus
40 DNA in malignant mesothelioma tissues in Korea‐Basic and Applied Pathology Volume 4, Issue Supplement s1, Article first published online: 1 Feb, 2011, Abstract 3718.
17 Strickler HD, Goedert JJ et al (2003). Trends in U.S. pleural mesothelioma incidence rates following simian virus 40 contamination of early poliovirus vaccines. J Natl Cancer Inst. 2003;95:38‐45.
18 Suzuki Y (2001). Pathology of Human Malignant Mesothelioma – Preliminary Analysis of Mesothelioma Cases. Industrial Health 2001, 39, 183‐185.
19 Valeria B, Cristiano S, Arianna C, Cristiana P and Giorgio P
(2010). View and review on viral oncology research, Infectious
Agents and Cancer 2010: 2‐11.
20 Wagner JC, Sleggs CA, Marchand P (1960). Diffuse pleural mesothelioma and asbestos exposure in the North Western Cape Province. Br J Ind Med. 1960; 17: 260‐271.
Ngày nhận bài báo 09‐06‐2013 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20‐06‐2013 Ngày bài báo được đăng: 15–07‐2013