Bài giảng Cường giao cảm và các vấn đề lâm sàng phối hợp

Nội dung bài giảng của GS.TS. BS. Nguyễn Đức Công trình bày khái niệm cường giao cảm, cường giao cảm trong tăng huyết áp, hội chứng cường giao cảm, vai trò của cường giao cảm ở bệnh nhân tăng huyết áp , cường giao cảm tăng nguy cơ tử vong tim mạch, vai trò của chẹn beta trong điều trị tăng huyết áp hiện nay và thuốc chẹn beta giao cảm trong điều trị bệnh mạch vành.

Cường giao cảm và các vấn đề

lâm sàng phối hợp

GS TS BS Nguyễn Đức Công Giám đốc Bệnh viện Thống Nhất

Đại học Y Dược Tp HCM Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch

Khoa Y, ĐHQG Tp HCM

Cường giao cảm là gì?

1 Egan BM, Basile J, Chilton RJ et al Cardioprotection: the role of β-blocker therapy J Clin Hypertens 2005;7(7):409–16

2 Grassi G Sympathetic overdrive and cardiovascular risk in the metabolic syndrome Hypertens Res 2006;29:839–47

3 License granted by alila© 123RF.com Sympathetic pathway of the ANS (system, nervous, anatomy)

Các yếu tố thần kinh giao cảm có vai trò trong rất nhiều chức năng duy trì hằng định nội môi, bao gồm cân bằng năng lượng và kiểm soát HA1,2

Tăng hoạt hóa giao cảm kéo dài (cường

giao cảm) đã được chứng minh là có vai

trò trong sự xuất hiện hội chứng chuyển hóa và các YTNC tim mạch khác2

1

2

Cường giao cảm được kích hoạt bởi:

• Các cơ chế phản xạ (rối loạn thụ thể áp lực HA)

• Các yếu tố chuyển hóa (kháng insulin)

• Các yếu tố thể dịch (AT II, leptin)2

3

Grassi G et al J Hypertens 2004;22:236-239

L: 30 người thể hình chuẩn; PO: 20 người béo ngoại biên; CO: 26 người béo bụng

CƯỜNG GIAO CẢM TRONG TĂNG HUYẾT ÁP: Liên quan béo phì

VNM/MTA/0617/0010d

1 Cruickshank JM The Modern Role of Beta-blockers in Cardiovascular Medicine Shelton, CT: People's Medical Publishing USA;2011; Fig 3-6

House-2 Huggett RJ, Scott EM, Gilbey SG et al Circulation 2003;108:3097–101

Egan BM, Basile J, Chilton RJ et al J Clin Hypertens 2005;7(7):409-–16

 Hoạt tính thần kinh giao cảm

• Tăng xơ vữa động mạch

• Bong tróc mảng xơ vữa

• Nguy cơ thiếu máu tim

http://www.medscape.org/viewarticle/495698_2

pathophysiology

https://www.slideshare.net/Hennersd/hypertension-2013-CƯỜNG GIAO CẢM TRONG TĂNG HUYẾT ÁP:

Vai trò của cường giao cảm ở bệnh nhân tăng huyết áp

Mức hoạt hóa giao cảm tùy theo mức độ

tăng HA, thể tăng HA và dung mạo HA 24 giờ

11

Cường giao cảm tăng nguy cơ

Long-term prospective study of CVD (36-year follow up [biennial examinations]) n=5209 (Framingham Heart Study)

Gillman MW, Kannel WB, Belanger A et al Influence of heart rate on mortality among persons with

hypertension: The Framingham Study Am Heart J 1993;125(4):1148-54

n=2037 men with hypertension

12

Tăng nhịp tim là chỉ điểm của tăng giao cảm trong tăng huyết áp, béo phì và suy tim sung huyết

MSNA: muscle sympathetic nerve activity

Tần số tim ở bệnh nhân tăng huyết áp

Phân bố nhịp tim trên 38.145 bệnh nhân tăng huyết áp

Farinaro E et al, Nutr Metab Cardiovasc Dis 1999:9;196

Tăng tần số tim là yếu tố tiên lượng độc lập gia tăng tỉ lệ tử vong trên bệnh nhân THA

Gillman MW et al., Am Heart J 1993;125:1148-54

Nam

Theo dõi 2 năm trên BN tăng huyết áp cho thấy

tỉ lệ tử vong tăng ở BN có tần số tim cao hơn

Giá trị tiên lượng sống còn của nhịp tim thông qua phân tích các nghiên cứu :

- IPC study : 13 386 BN THA:

+ RHR có liên quan với tử vong do mọi nguyên nhân ở cả nam và

- Glasgow Blood Pressure clinic study: THA + RHR > 80 bpm tăng tỉ lệ

tử vong do tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân

-  Thay đổi RHR trong điều trị rất quan trọng, có giá trị

Ý nghĩa tiên lượng của tần số tim ở bệnh nhân THA

được điều trị (nghiên cứu VALUE, n = 15 193)

Julius S et al Am J Cardiol 2012;109:685-692

1- BN có HA được kiểm soát:

Biến cố tim mạch

nếu TST cao

2- BN có HA không được kiểm soát: Biến cố tim mạch

17

Điều trị

1 Grassi G Sympathetic overdrive in hypertension: clinical and therapeutic relevance J Cardiol Pract 2015;13(24):24 Nov 2015

2 Heusser K, Vitkovsky J, Raasch W et al Elevation of sympathetic activity by eprosartan in young male subjects Am J Hypertens 2003;16(8):658–64

Angiotensin-converting enzyme (ACE) CA: Calcium antagonists (CA) Sympathetic nervous system (SNS)

CƯỜNG GIAO CẢM TRONG TĂNG HUYẾT ÁP:

Ảnh hưởng của thuốc hạ áp

19

Thuốc chẹn thụ thể angiotensin II làm tăng hoạt tính giao cảm

ở nam giới trẻ có HA bình thường hoặc THA nhẹ1,2

1 Cruickshank JM The Modern Role of Beta-blockers in Cardiovascular Medicine Shelton, CT: People's Medical Publishing House-USA;2011; Fig 3-30

2 Heusser K, Vitkovsky J, Raasch W et al Elevation of sympathetic activity by eprosartan in young male subjects Am J Hypertens 2003;16(8):658–64

Nghiên cứu dùng eprosartan 600 mg/ngày so với giả dược trong 1 tuần cho 29

người đàn ông trẻ có HA bình thường hoặc THA nhẹ

Mean arterial pressure

(mmHg) (beats/min) Heart rate Muscle sympathetic nerve activity

20

của chuỗi bệnh lý tim mạch

Adapted from Willenheimer R, Erdmann E Beta-blockade across the cardiovascular

continuum -– when and where to use? Eur Heart J Suppls 2009;11(Suppl A):A1–2

blockers

Beta-Myocardial infarction

Neurohormonal activation

Arrhythmias and loss of muscle

Remodelling

Ventricular enlargement

Myocardial ischemia

Coronary thrombosis

Left ventricular hypertrophy (LVH) Coronary artery disease (CAD) Chronic heart failure (CHF)

Sudden death

21

ĐTĐ týp 2 THA, thừa cân hoặc béo phì

1 UK Prospective Diabetes Study Group Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type-2 diabetes: UKPDS 39 BMJ 1998:313–20

2 Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Neil HA, Matthews DR Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type-2 diabetes N Engl J Med 2008;359:1565–

76

23% giảm tử vong

do mọi nguyên nhân ở bn dùng chẹn beta (*p<0.05)

0

0.4

0.2

0.6 0.8

Angiotensin-converting enzyme (ACE)

Hiệu quả ngừa biến cố (tử vong, NMCT, đột quị)

Bệnh nhân trẻ/trung niên

Khan N, McAlister FA CMAJ 2006;174:37-42

Hiệu quả ngừa biến cố (tử vong, NMCT, đột quị)

Bệnh nhân cao tuổi

Khan N, McAlister FA CMAJ 2006;174:37-42

 tần số tim dãn mạch

co mạch

Cruickshank JM J Diab Res Ther 2016;2(4)

: tác động của thuốc chẹn  không chọn lọc : tác động của thuốc chẹn 1 chọn lọc

chọn lọc ở người trẻ/trung niên nghiện thuốc lá

 In an in vitro study, bisoprolol had the highest selectivity

for β1-receptor with a 19-fold higher affinity for β1

-receptor than β2-receptor1

p<0.05 Success rates after 8 weeks of individually-titrated treatment

Bisoprolol (n =23) Atenolol (n = 30)

Nghiên cứu nhãn mở, ngẫu nhiên, đa trung tâm, song song tại 7 trung tâm

ở Trung Quốc (12/ 2011 – 12/ 2014)

n=186 bệnh nhân THA mức độ nhẹ đến trung bình

Bisoprolol 5-10 mg hoặc metoprolol succinate SR 47.5 - 95 mg 1 lần/ngày trong 12 tuần

• Tiêu chí chính: kiểm soát nhịp tim và HATTr trung bình trong 4 giờ cuối trị liệu

• Tiêu chí phụ: theo dõi HA 24h, độ an toàn và độ tuân thủ

Bisoprolol so với Metoprolol succinate

Tianlun Yang et al Hypertension Research (2017) 40, 79–86 28

Bisoprolol so với Metoprolol succinate

Tianlun Yang et al Hypertension Research (2017) 40, 79–86

30

Hiệu quả của bisoprolol so với nebivolol

trong điều trị tăng huyết áp (NEBIS)

Czuriga I, Riecansky I, Bodnar J et al Comparison of the new cardioselective beta-blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: The Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS) Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257-63

HA tâm thu

HA tâm trương

HA tâm trương: Nebivolol -15.7  6.4 mm Hg so với Bisoprolol -16.0  6.8 mm

Hg, p = 0.8230

HA tâm thu: Nebivolol 20.5  12.9 mm Hg so với Bisoprolol -20.0  12.0 mm

-Hg, p = 0.7434

Đáp ứng: Nebivolol 92.0%

so với Bisoprolol 89.6% (HA tâm trương ≤ 90 mm

31

Hiệu quả của bisoprolol so với các thuốc điều trị THA khác

1 Cruickshank JM Essential Hypertension Shelton, CT: People's Medical Publishing House-USA;2013, Fig 6-28

2 Hiltunen TP, Suonsyrjä T, Hannila-Handelberg T et al Predictors of antihypertensive drug responses: initial data from a placebo-controlled,

 Bisoprolol có hiệu quả hạ áp trên HA tâm thu và tâm trương

BMJ Open 2012;2:e000683 doi:10.1136/bmjopen-2011-000683

 Nhãn mở, pha IV, nghiên cứu quan sát tiến cứu đa trung tâm

 2161 bn tăng HA giai đoạn 1 (HA tâm thu 140-159 mmHg, HA tâm trương 90-99 mmHg)

 239 trung tâm điều trị ngoại trú ở Ấn độ

 66.6% nam; tuổi trung bình 51.7 ± 9.8; 19.2% hút thuốc

Hiệu quả và khả năng dung nạp của thuốc chẹn beta 1 chọn lọc, bisoprolol, như là điều trị đầu tiên ở bn Ấn độ được chẩn đoán tăng HA

Kết quả

• 96.44% bn được kiểm soát HA (HA tâm thu  140 mmHg, HA tâm trương  90 mmHg)

sau 12 tuần

• Giảm HA tâm thu: - 25.3 ± 13.2 mmHg (p < 0.05 so với ban đầu)

• Giảm HA tâm trương: -14.1 ± 7.7 mmHg (p < 0.05 so với ban đầu)

• Giảm nhịp tim: -12.1 ± 6.2 bpm (p < 0.05 so với ban đầu)

• bisoprolol được dung nạp tốt đến 10 mg/ngày , trung vị liều: 5 mg/ngày

• 41 (1.9%) bn báo cáo tác dụng ngoại ý nhẹ (chóng mặt, đau đầu, mệt mõi, buồn nôn, ói); không bn nào bị rút khỏi nghiên cứu

 Kết luận từ các Nhà nghiên cứu: “Bisoprolol là một lựa chọn hiệu quả và an toàn để kiểm soát HA.”

BMJ Open 2012;2:e000683 doi:10.1136/bmjopen-2011-000683

Giesecke HG, Buchner-Möll D J Cardiovasc Pharmacol 1990;16(Suppl 5):S175–178

- trung bình đã kiểm soát tốt HA trong 1 năm

• Bisoprolol 10mg là liều được sử dụng nhiều nhất ở đa số BN

Janka HU et al J Cardiovasc Pharmacol 1986;8(Suppl 11):96–99

Ảnh hưởng của bisoprolol trên

chuyển hóa glucose ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2

HDL-cholesterol Total cholesterol

Frithz G Cardiovasc Drugs Ther 1993;7(suppl 2):424 (abstract 149)

Ảnh hưởng của bisoprolol trên

các chỉ số lipid máu

37

Bisoprolol hầu như không có ảnh hưởng

trên chức năng tình dục ở nam giới 1

1 Prisant LM, Weir MR, Frishman WH et al Self reported sexual dysfunction in men and women treated with bisoprolol, hydrochlorothiazide, enalapril, amlodipine), placebo or bisoprolol/hydrochlorothiazide J Clin Hypertens 1999;1:22-26

2 Broekman CPM , Haensel SM, van de Ven LLM et al Bisoprolol and hypertension: Effects on sexual functioning in men J Sex Marital Ther 1992;18(4):325-31

3 Erdmann E Safety and tolerability of beta-blockers: prejudices and reality Eur Heart J Suppls 2009;11(Suppl A):A21-A25

38

Cruickshank JM The Modern Role of Beta-Blockers in Cardiovascular Medicine 2010 People’s Medical Publishing House-USA;Chapter 6 – Page 236

Bisoprolol hầu như không có ảnh hưởng trên chức năng tình dục ở nam giới 1

VAI TRÒ CỦA CHẸN BETA TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP HIỆN NAY

Not at Goal Blood Pressure (<140/90 mmHg) (<130/80 mmHg for those with diabetes or chronic kidney

disease) Lựa chọn thuốc khởi đầu

Drug(s) for the compelling indications

Other antihypertensive drugs (diuretics, ACEI, ARB, BB , CCB)

as needed

With Compelling Indications Điều chỉnh lối sống

Stage 2 Hypertension

(SBP >160 or DBP >100 mmHg) 2-drug combination for most (usually thiazide-type diuretic and ACEI, or ARB, or BB , or CCB)

Stage 1 Hypertension

(SBP 140–159 or DBP 90–99

mmHg) Thiazide-type diuretics for most

May consider ACEI, ARB, BB ,

CCB,

or combination

Without Compelling Indications

Not at Goal Blood Pressure

Optimize dosages or add additional drugs until goal blood pressure is achieved

Consider consultation with hypertension

specialist

Chobanian et al., JAMA 2003; 289:2560–72,

Chẹn Beta giao cảm đã có chỗ đứng

Bằng chứng của NICE dựa vào 4 nghiên cứu xác định với kết quả là thuốc chẹn beta và ACEI là hiệu quả hơn trong việc giảm HA ở BN trẻ so với CCB hoặc lợi tiểu

thiazide

Guidelines khuyến cáo nên xem xét sử dụng thuốc chẹn beta trong khởi trị THA ở BN trẻ , đặc biệt:

• Ở những người không dung nạp/CCĐ với ACEI và ARB

• Ở nữ giới trong độ tuổi sinh sản

• Khi có bằng chứng tăng hoạt tính

NICE 2011 đặc biệt khuyến cáo chẹn beta

là liệu pháp khởi đầu cho BN THA trẻ

ACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly

Khuyến cáo trong THA tâm trương và/hoặc tâm thu

CHEP 2016 khuyến cáo thuốc chẹn beta là liệu pháp khởi trị THA

Alecander A Leung et al Can J Cardiol 2016;32:569–88

Khởi trị đơn trị liệu với:

• Lợi tiểu thiazide (chứng cứ mức A)

• Thuốc chẹn beta (với BN <

James PA et al JAMA 2013 online; JAMA 2014;311:507-20

Các bình luận về các khuyến cáo chẹn

Beta giao cảm trong JNC 8

đầu) trong JNC 8

thuốc từ 2 nhóm

không bao gồm các thử nghiệm kiểm chứng giả dược

không bao gồm reviews và phân tích gộp (meta-analyses)

  Vì vậy với các thuốc chẹn beta chỉ có nghiên cứu LIFE -ref.2 (atenolol so với Losartan) được đề cập

Các tranh cãi chống lại việc khuyến cáo không sử dụng các thuốc chẹn beta giao cảm cho điều trị khởi đầu trong JNC 8

 Các nghiên cứu thêm nữa có sẵn với các kết quả có lợi của các thuốc chẹn beta ( BBs tốt hơn hoặc tương tự các thuốc khác ) ví dụ IPPPSH, MRC mild, HAPPHY, MAPHY, STOP II, UKPDS, INVEST, CONVINCE

 Không được đề cập bởi JNC 8: tuổi  khác nhau về sinh lý bệnh của tăng huyết áp

ở người trẻ/ tuổi trung niên và bn lớn tuôi

 Không được đề cập bởi JNC 8: tương tác với thuốc lá

bình; bán thải ngắn: 6-8 giờ)

đề cập bởi ESH/ESC 2013 guidelines (5) , những phân tích gộp này không cho thấy sự khác biệt lâm sàng liên quan giữa các nhóm thuốc (bao gồm BBs)

James PA et al JAMA 2013 online; JAMA 2014;311:507-20

“Chỗ đứng” của chẹn beta giao cảm

trong điều trị Tăng huyết áp hiện nay JNC 8

trong điều trị THA thông thường (không có chỉ định bắt buộc)

(chiếm tỉ lệ không nhỏ) lại cần có chẹn beta:

 Kèm theo suy tim

1 Mancia G, Fagard R, Narkiewcz K et al 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial

hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J

cố tử vong tim mạch ở bn tăng huyết áp

Các thuốc lợi tiểu, chẹn beta , chẹn kênh canxi, ức chế men chuyển và ức chế thụ thể angiotensin là phù hợp cho điều trị tăng huyết áp khởi đầu và duy trì, hoặc dùng đơn trị liệu hoặc phối hợp

1

2

Class IA recommendations

HA > 140/90 mmHg ở BN > 18 tuổi (BN > 80 tuổi: HA > 150/90 mmHg hoặc HA > 140/90 mmHg ở BN ĐTĐ, bệnh thận mạn)

Thay đổi lối sống

* - THA độ I không có nhiều YTNC đi kèm có thể chậm dùng thuốc sau một vài tháng thay đổi lối sống

- > 60 tuổi: ưu tiên lợi tiểu, CKCa và không ưu tiên dùng

BB

- < 60 tuổi: ưu tiên ƯCMC, CTTA

**- Khi 1 thuốc nhưng không đạt mục tiêu sau 1 tháng

- ưu tiên phối hợp: ƯCMC/CTTA + CKCa hoặc lợi tiểu

Lợi tiểu, ƯCMC, CTTA, CKCa, BB

*

Phối hợp 2 thuốc khi HATThu > 20 mmHg hoặc

HATTr > 10 mmHg trên mức mục tiêu **

Phối hợp 3 thuốc

Ưu tiên ƯCMC/CTTA + lợi tiểu + CKCa

Phối hợp 4 thuốc, xem xét thêm chẹn beta, kháng aldosterone hay nhóm

khác Tham khảo chuyên gia về THA, điều trị can thiệp

ƯCMC: ức chế men chuyển - CTTA: chẹn thụ thể angiotensin II - CKCa: chẹn kênh canxi - BB: chẹn beta ; YTNC: yếu tố nguy cơ; HATT: Huyết áp tâm thu - HATTr: Huyết áp tâm trương – ĐTĐ: đái tháo đường