Phân biệt suy tim cấp với bệnh lý hô hấp có vai trò quan trọng đối với bệnh nhân khó thở cấp tại khoa cấp cứu. Nt-proBNP được xem là xét nghiêm nhanh, đáng tin trong chẩn đoán suy tim cấp tại khoa cấp cứu. Vì vậy nghiên cưu với mục tiêu xác định vai trò của NT-proBNP trong chẩn đoán khó thở cấp tại khoa cấp cứu bệnh viện Chợ Rẫy.
Trang 1VAI TRÒ NT-PROBNP (N-TERMINAL PRO B TYPE NATRIURETIC
PEPTIDE) TRONG CHẨN ĐOÁN KHÓ THỞ CẤP
Trần Ngọc Thái Hòa *, Trần Văn Ngọc *
TÓM TẮT
Mở đầu: Phân biệt suy tim cấp với bệnh lý hô hấp có vai trò quan trọng đối với bệnh nhân khó thở cấp
tại khoa cấp cứu Nt-proBNP được xem là xét nghiêm nhanh, đáng tin trong chẩn đoán suy tim cấp tại khoa cấp cứu
Mục tiêu: Xác định vai trò của NT-proBNP trong chẩn đoán khó thở cấp tại khoa cấp cứu bệnh viện
Chợ Rẫy
Đối tượng- phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang Có 190 bệnh nhân nhập khoa cấp cứu do
khó thở cấp, chia thành 2 nhóm suy tim và nhóm bệnh hô hấp NT-proBNP được lấy lúc nhập viện và so sánh giữa hai nhóm
Kết quả: NT-proBNP ở nhóm suy tim cấp cao hơn nhóm hô hấp có ý nghĩa thống kê Có mối tương quan
thuận giữa nồng độ NT-proBNP và độ nặng suy tim Điểm cắt 899 pg/ml NT-proBNP giúp chẩn đoán khó thở cấp do suy tim cấp Bệnh nhân vào đợt cấp COPD có nồng độ NT-proBNP cao hơn các bệnh hô hấp khác Việc kết hợp NT-proBNP và thăm khám lâm sàng giúp chẩn đoán suy tim cấp cao hơn
Kết luận: Ở nồng độ 899 pg/ml, NT-proBNP giúp chẩn đoán suy tim cấp
Từ khóa: NT-proBNP, khó thở cấp, suy tim cấp
ABSTRACT
THE ROLE OF NT-PROBNP (N-TERMINAL PRO B TYPE NATRIURETIC PEPTIDE) FOR THE
DIAGNOSIS ACUTE DYSPNEA
Tran Ngoc Thai Hoa, Tran Van Ngoc
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No 1 - 2011: 324 - 330
Background: Differentiating acute heart failure from pulmonary disease is important for patients admitting
to emergency department because of dyspnea NT-proBNP is recently obtained a fast, accurate test to diagnosis acute heart failure in patients presenting with dyspnea
Method: This is a prospective study 190 patients presenting with acute dyspnea were endrolled We
divided into 2 groups one with acute heart failure, the other with pulmonary disease NT-proBNP were taken and compared between 2 groups
Results: Patients with heart failure had the median NT-proBNP level 4488pg/ml higher the other 193 pg/ml
(p<0.0001) The area under the receiver operating curve was 0,94 and with the cutpoint 899 pg/ml NT-proBNP was highly sensitive and specific for diagnosis acute heart failure NT-proBNP plus the clinical judgement was superior to clinical judgement for diagnosis acute heart failure
Conclusion: With the cut-off point 899pg/ml, NT-proBNP is a valuable test added to the clinical
assessment for diagnosis acute heart failure in Emergency department
Keywords: NT-proBNP, acute dyspnea, acute heart failure
*: Bộ môn Nội Khoa Y – Đại học Y Dược TPHCM
Tác giả liên hệ: BS Trần Ngọc Thái Hòa, ĐT: 0903122852, Email: tnthaihoa@yahoo.com
Trang 2ĐẶT VẤN ĐỀ
Khó thở cấp là lý do nhập viện thường gặp ở
khoa cấp cứu của các bệnh viện Nguyên nhân
thường gặp bệnh lý tim mạch, quan trọng là suy
tim cấp và bệnh lý hô hấp như đợt cấp bệnh
phổi tắc nghẽn mạn tính, viêm phổi(8) Đó là
những nguyên nhân có tỉ lệ cao về tần suất mắc
bệnh cũng như tỉ lệ gây tử vong ở các nước(7)
Với độ nhạy, độ chuyên biệt cao, qua các
nghiên cứu cho thấy NT-proBNP là xét nghiệm
có giá trị trong chẩn đoán khó thở cấp Với kỹ
thuật mới, xét nghiệm NT-proBNP cho kết quả
nhanh trong vài giờ, Hội tim Châu Âu đã đề
nghị bổ sung NT-proBNP cùng với XQuang
ngực thẳng, điện tâm đồ được làm thường quy
để chẩn đoán suy tim ở các bệnh nhân nhập
viện(11) Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đánh giá
vai trò của NT-proBNP trong khó thở cấp tại
bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 1/2009 đến tháng
9/2009 với mục tiêu xác định độ nhạy, độ
chuyên, giá trị tiên đoán của NT-proBNP trong
chẩn đoán phân biệt khó thở cấp do suy tim và
do bệnh hô hấp
Mục tiêu nghiên cứu
Xác định vai trò của NT-proBNP trong chẩn
đoán khó thở cấp tại khoa cấp cứu bệnh viện
Chợ Rẫy
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu cắt ngang, mô tả
Dân số nghiên cứu
Bệnh nhân nhập khoa cấp cứu bệnh viện
Chợ Rẫy từ tháng 01/2009 đến tháng 9/2009 do
khó thở cấp
Cỡ mẫu
Tính theo công thức:
Z21-α/2 p ( 1 -p )
n = -
d2
Theo y văn, độ nhạy ước tính p= 92% với sai
số tuyệt đối d=3%, cỡ mẫu cho nhóm khó thở do
suy tim cấp 113 bệnh nhân Độ chuyên, ước tính 91%, sai số d= 8%, cỡ mẫu cần thiết cho bệnh nhân khó thở cấp do nguyên nhân hô hấp 49 bệnh nhân.Cỡ mẫu ước tính 162 bệnh nhân
Phương pháp chọn mẫu
Tiêu chuẩn chọn bệnh
Bệnh nhân nhập vào khoa cấp cứu bệnh viện Chợ Rẫy với triệu chứng khó thở cấp
Trên 18 tuổi
Bệnh nhân có hồ sơ theo dõi tại các khoa phòng
Bệnh nhân được chẩn đoán xác định nguyên nhân khó thở khi xuất viện
Tiêu chuẩn loại trừ
Chấn thương ngực do tai nạn Hội chứng mạch vành cấp Suy thận (Creatinin > 2,5 mg/dl) Cường aldosterol
Phương pháp thu thập số liệu
Cách thu thập số liệu
Bệnh nhân nhập khoa cấp cứu bệnh viện Chợ Rẫy thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu trên được đưa vào nhóm nghiên cứu
Thăm khám bệnh nhân, ghi nhận các triệu chứng cơ năng, thực thể
Các xét nghiệm thường quy thực hiện: công thức máu, BUN, creatinin, ion đồ, ECG, XQ ngực thẳng được thực hiện tại khoa cấp cứu 2ml máu tĩnh mạch xác định nồng độ NT- proBNP
Theo dõi diễn tiến, chẩn đoán và điều trị tại các khoa phòng Tiếp tục thu thập các số liệu mới giúp chẩn đoán nguyên nhân khó thở cấp: siêu âm tim, đo chức năng hô hấp
Xác định chẩn đoán
Suy tim
Tiêu chuẩn chẩn đoán suy tim:
- Tiêu chuẩn Framingham kết hợp siêu âm tim
- Đáp ứng các thuốc lợi tiểu, giảm tiền tải, giảm hậu tải, tăng sức co bóp cơ tim
Trang 3- Chẩn đoán của bác sĩ chuyên khoa lúc xuất
viện
- Độ nặng suy tim theo phân loại của độ
nặng của Hiệp Hội Hoa Kỳ (NYHA)
Bệnh phổi
Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, hen
phế quản, viêm phế quản, ung thư phổi,…
- Tiền căn bệnh phổi trước đây
- Tiêu chuẩn Anthonisen trong chẩn đoán
đợt cấp COPD ( có 2 trong 3 triệu chứng sau:
khó thở tăng; đàm tăng; đàm đục, đổi màu)
- Triệu chứng nhiễm khuẩn đường hô hấp:
sốt, ho đàm
- XQuang ngực thẳng: gợi ý bệnh phổi tắc
nghẽn mạn tính, thâm nhiễm nhu mô gợi ý viêm
phổi, hay tổn thương nghi ung thư, tràn dịch
màng phổi
- Chức năng hô hấp: hội chức tắc nghẽn, hội
chứng hạn chế
- Siêu âm tim với phân suất tống máu bình
thường, không có suy tim tâm trương
- Đáp ứng với điều trị đặc hiệu: kháng viêm,
giãn phế quản, kháng sinh,…
- Chẩn đoán của bác sĩ chuyên khoa điều trị
- Xác định nồng độ NT- proBNP bằng máy
Elecsys System với sinh phẩm Roche Diagnostic
Phân tích số liệu
Nồng độ NT- proBNP được chuyển sang log
để đạt phân phối chuẩn
Số liệu nồng độ NT- proBNP được biểu hiện
bằng số trung vị và khoảng tứ phân vị thứ 25-75
Các test so sánh có ý nghĩa với giá trị p < 0,05
(test 2 đuôi) và thực hiện bởi SPSS 16.0
Tìm điểm cắt nồng độ NT proBNP giúp
chẩn đoán phân biệt nguyên nhân khó thở do
tim và do hô hấp dùng đường cong ROC dùng
phần mềm Medcalc 11.0
Phân tích đa biến để xác định các yếu tố tiên
lượng độc lập trong chẩn đoán suy tim
KẾT QUẢ
Có 190 bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn nhập viện
do khó thở cấp
Nguyên nhân khó thở cấp:
Biểu đồ 1: Nguyên nhân khó thở cấp COPD: bệnh phổi tắc nghẽn mạn; VP: viêm phổi, VPQ: viêm phế quản, HPQ: hen phế quản; PE: thuyên tắc phổi; Khác: tràn dịch màng phổi, tràn khí màng phổi, ung thư phổi,…
190 bệnh nhân được chia thành 02 nhóm với nguyên nhân gây khó thở cấp để phân tích
Nhóm bệnh nhân suy tim cấp (nhóm suy tim) :113 bệnh nhân (59,5%)
Nhóm bệnh hô hấp: 77 bệnh nhân ( 40,5%)
Đặc điểm lâm sàng ở hai nhóm bệnh nhân
Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân khó thở
(n=113)
Bệnh hô hấp(n= 77)
Giá trị p
Hemoglobin (g/dl) 11,82 ± 2,07 12,29 ± 1,57 > 0,05
Creatinin (mg/dl) 1,127 ± 0,31 1,098 ± 1,16 > 0,05
TRIỆU CHỨNG CƠ NĂNG
Khó thở kịch phát
Khó thở khi gắng
sức
57,5% 35,1% 0,03
TRIỆU CHỨNG THỰC THỂ
Trang 4Suy tim
(n=113)
Bệnh hô hấp(n= 77)
Giá trị p
Kết quả NT-proBNP ở hai nhóm
Biểu đồ 2: Nồng độ NT-proBNP trung vị ở hai
nhóm Nồng độ NT-proBNP theo độ nặng suy tim
NYHA
Bảng 2:
NT-proBNP trung
vị (pg/ml)
Tứ phân vị 25-75 pg/ml
Nhận xét: Nồng độ NT-proBNP trung vị ở
nhóm suy tim cấp là 4488pg/ml cao hơn nhóm
bệnh hô hấp 193 pg/ml, sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê (p< 0,001)
Biểu đồ 3: Độ nặng suy tim theo NYHA và nồng độ
NT-proBNP
Bảng 3:
Nồng độ NT-proBNP trung vị (pg/dl) TPV
thứ 25 -75 (pg/ml)
Nhận xét: Trong nhóm suy tim, Nồng độ NT-proBNP trung vị có mối tương quan với độ nặng triệu chứng suy tim
Điểm cắt NT-proBNP trong chẩn đoán suy tim cấp
Biểu đồ 4: Đường cong ROC xác định điểm cắt của
NT-proBNP trong chẩn đoán suy tim cấp
Bảng 4:
Điểm cắt Độ nhạy Độ chuyên GTTĐD GTTĐA
424pg/ml 96% 87,5% 93% 92%
Nhận xét Đường cong ROC cho thấy
NT-proBNP giúp chẩn đoán suy tim
Nồng độ NT-proBNP ở nhóm hô hấp
Biểu đồ 7: Nồng độ NT-proBNP ở nhóm hô hấp
PE: thuyên tắc phổi
AUC: 0,94 KTC 95%: 0,89-0,97, p< 0,0001
100 - độ chuyên biệt
p< 0,001
Trang 5Bảng 5:
Bệnh hô hấp Nồng độ
NT-proBNP trung
vị (pg/ml)
Tứ phân vị Thứ
25 -75 (pg/ml)
Đ/c COPD
(n= 31 )
460 123-1038
Nhận xét; Bệnh nhân vào đợt cấp COPD,
nồng độ NT-proBNP lớn hơn các bệnh hô hấp
khác (không có thuyên tắc phổi)
Phân tích đa biến các yếu tố lâm sàng trong
chẩn đoán suy tim cấp
Bảng 2: Các yếu tố lâm sàng tương quan suy tim cấp
trong phân tích đa biế
Sốt 0,01 0,002-0,15 0,001
Nhận xét Các yếu tố có giá trị chẩn đoán
suy tim cấp độc lập: NT-proBNP tăng,
X-Quang ngực thẳng, khó thở khi nằm, và ran
ẩm Các yếu tố sốt, đàm tăng dần gợi ý nguyên
nhân hô hấp
So sánh giá trị chẩn đoán của NT-proBNP
và đánh giá lâm sàng
Biểu đồ 8: Đường cong ROC của đánh giá lâm sàng
và NT-proBNP trong chẩn đoán suy tim cấp
Đường cong ROC
Vùng dưới đường cong
KTC 95% p
1.Đánh giá lâm sàng
Nhận xét: Kết hợp đánh giá lâm sàng và
NT-proBNP làm tăng giá trị chẩn đoán
BÀN LUẬN
Nguyên nhân gây khó thở cấp nhập khoa cấp cứu trong nghiên cứu chúng tôi là suy tim 59,5% và bệnh lý đường hô hấp Đó cũng là các nguyên nhân chiếm tỷ lệ cao trong nghiên cứu Januzzi(4) và Nielsen(5) Do đó việc chẩn đoán và xử trí sớm đóng vai trò quan trọng trong điều trị
NT-proBNP trong nghiên cứu chúng tôi tăng cao ở nhóm bệnh nhân suy tim so với nhóm bệnh hô hấp (4488 so với 193) Nghiên cứu PRIDE(4) cũng cho kết quả tương tự Bên cạnh đó chúng tôi cũng ghi nhận nồng dộ NT-proBNP có mối tương quan thuận với độ nặng suy tim như
y văn và các nghiên cứu trước
Nghiên cứu chúng tôi cùng các nghiên cứu khác cho thấy có sự khác biệt giữa nồng độ NT-proBNP ở nhóm suy tim và nhóm bệnh hô hấp,
để đánh giá hiệu quả xét nghiệm ứng dụng trên lâm sàng, chúng tôi tiến hành phân tích đường cong ROC Với kết quả diện tích đưới đường cong 0,94, ở nghiên cứu PRIDE(4) là 0,94, theo Mueller là 0.9 Đường cong ROC là biểu đồ mô
tả độ nhạy, độ chuyên cho tất cả điểm cắt Với diện tích dưới đường cong từ 75-85% có đặc tính phân biệt mức trung bình- tốt đối với một xét nghiệm, cho phép nhà lâm sàng sử dụng sử dụng test đó Với đặc điểm đó, kết quả nghiên cứu chúng tôi và các nghiên cứu khác với vùng dưới đường cong >90% cho thấy NT-proBNP là xét nghiệm “tốt” có giá trị giúp phân biệt khó thở cấp do suy tim cấp
Dựa trên đường cong ROC chúng tôi lựa chọn điểm cắt để chẩn đoán suy tim cấp hay bệnh hô hấp Trong nghiên cứu chúng tôi điểm cắt là 899 pg/ml, nơi độ nhạy và độ chuyên gần
1
3 2
Trang 6nhau nhất (90% và 83%) Giá trị điểm cắt của
chúng tôi tương đương với của PRIDE(4) so với
nghiên cứu khác(2,9) có sự khác biệt về điểm cắt
Sự khác biệt có thể do đặc điểm của dân số
nghiên cứu khác nhau NT-proBNP tăng theo
tuổi, qua các nghiên cứu trên, nhận thấy tuổi
trung bình nhóm nghiên cứu càng cao, điểm cắt
xác định nồng độ NT-proBNP càng tăng Do đó
việc xác định điểm cắt cho dân số cùng đặc điểm
là cần thiết
NT-proBNP cũng được ghi nhận tăng cao
trong đợt cấp COPD, giả thuyết cho rằng ở
những bệnh nhân này có tình trạng tăng tiết
peptide lợi niệu do tình trạng hạ oxy máu, tăng
áp động mạch phổi và có thể kèm rối loạn chức
năng thất phải(7,8)
Trong nghiên cứu chúng tôi có 31 bệnh nhân
bệnh nhân khó thở do đợt cấp của bệnh phổi tắc
nghẽn mạn tính và 02 bệnh nhân thuyên tắc
động mạch phổi Nhằm khảo sát nồng độ
NT-proBNP ở các bệnh nhân này, chúng tôi chia
nhóm hô hấp thành 03 phân nhóm nhỏ: COPD,
thuyên tắc phổi và bệnh khác
Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính: nồng
độ NT-proBNP trung vị 460 pg/ml(123-1038),
bệnh phổi khác (không gồm thuyên tắc phổi):
159 pg/ml (88,2-384), sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê (p=0.02)
Với 31 bệnh nhân COPD trong mẫu nghiên
cứu, tương đối nhỏ cho những đánh giá sâu
rộng hơn về vai trò proBNP như tăng
NT-proBNP ở bệnh nhân tăng áp động mạch phổi,
mức độ, độ nặng bệnh phổi tắc nghẽn Tuy
nhiên đây là mẫu thử nghiệm đầu tiên cho cái
nhìn khái quát về nồng độ NT-proBNP ở bệnh
nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính;
NT-proBNP ở các bệnh nhân này tăng hơn so với các
bệnh hô hấp khác
Sau phân tích đa biến nhằm loại bỏ các yếu
tố gây nhiễu, các triệu chứng giúp chẩn đoán
khó thở do suy tim cấp là khó thở khi nằm (OR=
6, KTC 95%: 1,3-30, p=0,02), ran phổi (OR = 2,7
KTC 95%:1,14-6,4, p=0,02), phù chi (OR= 3,7,
KTC 95% 1,3-10,5), X-Quang ngực thẳng (OR= 4,
KTC 95%: 1,66-9,4, p=0,04) và NT-proBNP tăng (OR= 14,9, KTC 95%: 3,14-70, p< 0,001) Các triệu chứng đàm tăng dần (OR=0,58, KTC 95% 0,02-0,17), sốt (OR 0,01,KTC 95% 0,002-0,15), ran rít, ngáy (OR=0,52,KTC 95% 0,01-0,24) có giá trị chẩn đoán khó thở do nguyên nhân hô hấp
Với đường cong ROC biểu hiện giá trị của đánh giá lâm sàng trong chẩn đoán khó thở cấp
so, chúng tôi có kết quả:
- Vùng dưới đường cong ROC: 0,89; KTC 95%: 0,85-0,93, p<0.001
So với đường cong ROC biểu hiện giá trị chẩn đoán suy tim cấp của NT-proBNP vùng dưới đường cong ROC: 0,94; KTC 95%: 0,91-0,97, p<0,0001 đánh giá lâm sàng có giá trị chẩn đoán thấp hơn (p=0,03) Kết hợp đánh giá lâm sàng với NT-proBNP, chúng tôi có đường cong chung với vùng dưới đường cong 0,57: KTC 95%: 0,93-0,98 cao hơn so với hai đường cong trên
Đánh giá lâm sàng NT-proBNP Kết hợp
Các nghiên cứu đều cho thấy NT-proBNP có giá trị hơn so với các đánh giá lâm sàng, tuy nhiên đây chỉ là xét nghiệm, không thể dùng độc trong chẩn đoán Các bệnh nhân nhập khoa cấp cứu thường có nhiều bệnh phức tạp kết hợp, bên cạnh đó có nhiều nguyên nhân NT-proBNP tăng cao không do suy tim cấp: nhồi máu cơ tim, suy thận mạn, hay thuyên tắc phổi…việc kết hợp lâm sàng là điều luôn cần thiết để chẩn đoán chính xác
KẾT LUẬN
Nồng độ NT-proBNP trung vị ở nhóm suy tim cấp cao hơn nhóm hô hấp có ý nghĩa thống kê
Suy tim càng nặng, nồng độ NT-proBNP trung vị càng cao NYHA IV, nồng độ NT-proBNP trung vị 5395pg/ml, NYHA III 3381pg/ml NT-proBNP có giá trị chẩn đoán suy tim cấp Ở nồng độ 899 pg/ml, NT-proBNP giúp
Trang 7chẩn đoán suy tim cấp với độ nhạy 90%, độ
chuyên 83%, giá trị tiên đoán dương 85%, giá trị
tiên đoán âm 89%
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Abroug F, Ouanes-Besbes L, Nciri N, et al (2006),
"Association of left-heart dysfunction with severe
exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease:
diagnostic performance of cardiac biomarkers" Am J Respir
Crit Care Med(174), 990-996
2 Berdague P, Caffin PY, Barazer I, Vergnes C, Sedighian S,,
Letrillard S, et al (2006), "Use of N-terminal prohormone
brain natriuretic peptide assay for etiologic diagnosis of acute
dyspnea in elderly patients." Am Heart J 151, 690-698
3 Hall.,Christian (2004), "Essential biochemistry and physiology
of NT-proBNP" The European Journal of Heart Failure, 6,
257-260
4 Januzzi, J L., Jr., Camargo, C A., Anwaruddin, S., Baggish, A
L., et al (2005), "The N-terminal Pro-BNP investigation of
dyspnea in the emergency department (PRIDE) study" Am J
Cardiol, 95(8), 948-954
5 Lene Svendstrup Nielsena, Jens Svanegaarda, Niels Anders
Klitgaardb, Henrik Egebladc (2004), "N-terminal pro-brain
natriuretic peptide for discriminating between cardiac and
non-cardiac dyspnoea" The European Journal of Heart Failure 6
(2004) 63-70
6 Pauwels RA, Rabe KF ( 2004), "Burden and clinical features of
chronic obstructive pulmonary disease (COPD)." Lancet 343(8895):440-444
7 Phua, J., Lim, T K., Lee, K H (2005), "B-type natriuretic
peptide: issues for the intensivist and pulmonologist" Crit Care Med, 33(9), 2094-2013
8 Ray P, Birolleau S, Lefort Y, Becquemin MH, Beigelman C,, Isnard R, et al (2006), "Acute respiratory failure in the
elderly: etiology, emergency diagnosis and prognosis" Crit Care, 10:R82
9 Ray P, Arthaud M, Birolleau S, Isnard R, Lefort Y, Boddaert J,,
et al (2005), "Comparison of brain natriuretic peptide and probrain natriuretic peptide in the diagnosis of cardiogenic
pulmonary edema in patients aged 65 and older" J Am Geriatr Soc, 53, 643-648
10 Sandy M Green, MD; Abelardo Martinez-Rumayor, MD; et
al, (2008), "Clinical Uncertainty, Diagnostic Accuracy, and Outcomes in Emergency Department Patients Presenting
With Dyspnea" Arch Intern Med., 168(7), 741-748
11 Swedberg K, Cleland J, Dargie H, Drexler H, Follath F,Komajda M, et al.: (2005), "Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005) The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology"
Eur Heart J(26), 1115-1140
12 Yap LB, Mukerjee D, Timms PM, Ashrafian H, Coghlan JG (2004), "Natriuretic peptides, respiratory disease, and the right heart" Chest 126:1330-1336