Mycophenolate mofetil là một thuốc ức chế miễn dịch được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân viêm cầu thận lupus, tuy nhiên tại Việt Nam chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị mycophenolate mofetil ở bệnh nhân viêm cầu thận lupus, do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả điều trị mycophenolate mofetil ở bệnh nhân viêm cầu thận lupus trên đối tượng người Việt Nam.
Trang 1NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG Ở BỆNH NHÂN
VIÊM CẦU THẬN LUPUS CÓ SỬ DỤNG MYCOPHENOLATE MOFETIL TẠI TRUNG TÂM DỊ ỨNG - MIỄN DỊCH LÂM SÀNG, BỆNH VIỆN BẠCH MAI
Bùi Văn Khánh 1 ; Nguyễn Văn Đoàn 1 ; Nguyễn Đặng Dũng 2
TÓM TẮT
Đặt vấn đề:mycophenolate mofetil là một thuốc ức chế miễn dịch được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân viêm cầu thận lupus, tuy nhiên tại Việt Nam chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị mycophenolate mofetil ở bệnh nhân viêm cầu thận lupus, do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả điều trị mycophenolate mofetil ở bệnh nhân viêm cầu
thận lupus trên đối tượng người Việt Nam Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu tiến cứu, với
các chỉ tiêu lâm sàng và xét nghiệm thu thập trên 56 bệnh nhân viêm cầu thận lupus trước và sau điều trị mycophenolate mofetil tại Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch Lâm sàng, Bệnh viện Bạch
Mai từ tháng 8 - 2015 đến 6 - 2018 Kết quả: 91,1% nữ, tuổi hay gặp nhất < 40 chiếm 89,2%
Biểu hiện lâm sàng hay gặp là ban đỏ (41,1%), viêm khớp (60,7%), điểm hoạt động của bệnh SLEDAI trung bình 20,7 ± 6,2, tỷ lệ giảm bổ thể C3 và C4 lần lượt 90,6% và 69,8% Giá trị trung bình protein niệu 24 giờ 4,14 ± 4,36 g/24 giờ; 92,6% bệnh nhân dương tính với ANA và 75,5% bệnh nhân dương tính với Ds-ADN Sau 6 tháng điều trị bằng mycophenolate mofetil, 89,5% bệnh nhân đáp ứng, trong đó đáp ứng hoàn toàn 57,9%, đáp ứng một phần 31,6% và
10,2% bệnh nhân không đáp ứng điều trị Kết luận: bệnh nhân viêm cầu thận lupus có biểu hiện
lâm sàng đa dạng, không chỉ có tổn thương thận đơn thuần Kết quả điều trị tấn công có sử dụng mycophenolate mofetil cho tỷ lệ đáp ứng điều trị cao
* Từ khóa: Viêm cầu thận lupus; Mycophenolate mofetil; Điều trị tấn công
Evaluation of the Effect of Mycophenolate Mofetil on Lupus Nephritis Patients at Center of Allergy and Clinical Immunology, Bachmai Hospital
Summary
Introduction: The recent recommendations for management of lupus nephritis by mycophenolate
mofetil, but no study has evaluated the effectiveness of mycophenolate mofetil in treatment of lupus nephritis in Vietnam Here, we asessesed the renal response to mycophenolate mofetil in induction therapies in Vietnamese patients with lupus neprhtis Methods: This study is a retrospective analysis clinical manifestations and laboratory test were collected before and after treatment by mycophenolate mofetil and analysed by SPSS 20.0 program Results: Of the 56 patients with
lupus nephritis, 91.1% female, the age group most affected was under 40 years old (89.2%),
1 Bệnh viện Bạch Mai
2 Học viện Quân y
Người phản hồi: Nguyễn Đặng Dũng (dzdungmd@yahoo.com)
Ngày nhận bài: 12/11/2018; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 16/01/2019
Ngày bài báo được đăng: 01/03/2019
Trang 2the main of manifestations were skin malar rash (41.1%), arthritis (60.7%), hematological disorders (66.7%), oral ulcer (25%), the mean of SLEDAI 20.7 ± 6.2, the mean of urine protein 24h were 4.14 ± 4.36 g/24 hours; 96.2% ANA positive; 75.5% Ds-DNA positive After 6 months
of treatment, the remission rate was 89.5%, with 57.9% complete response, 31.6% partial response, and 10.2% of patients did not respond to treatment Conclussion: Based on the results of this study, we observed that patients with lupus nephritis treated with mycophenolate mofetil had a high remission rates
* Keywords: Lupus nephritis; Mycophenolate mofetil; Remission rates.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Lupus ban đỏ hệ thống (systemic lupus
erythematosus - SLE) là một bệnh tự miễn
có đặc trưng bởi thương phức tạp nhiều
hệ thống cơ quan trong cơ thể, do cơ thể
sản xuất ra tự kháng thể [8] Hiện không
có tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh
lupus ban đỏ hệ thống Bộ tiêu chuẩn
chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống được
Hội Khớp học Mỹ (American Rheumotism
Association - ARA) đề xuất lần đầu tiên
năm 1971, tiêu chuẩn này được cập nhật
hai lần sau đó vào năm 1982 và 1997 [8]
Tổn thương thận lupus hiện là yếu tố tiên
lượng bất lợi tới tình trạng nặng, cũng
như tỷ lệ tử vong của bệnh nhân (BN)
Điều trị viêm cầu thận (VCT) lupus
luôn được các nhà nghiên cứu trên thế
giới quan tâm và đã có nhiều thử nghiệm
lâm sàng ngẫu nhiên phân loại và đánh
giá vai trò của thuốc ức chế miễn dịch
trong điều trị VCT lupus Hiện nay trên thế
giới cũng như Việt Nam đã có hướng dẫn
điều trị VCT lupus có sử dụng thuốc ức
chế miễn dịch [1, 9]
Mycophenolate mofetil (MMF) là thuốc
ức chế miễn dịch mới có khả năng ức chế
biệt hoá cả lympho bào T và B Khoảng
một thập kỷ trở lại đây, MMF được chấp
thuận chỉ định an toàn và hiệu quả trong
điều trị BN VCT lupus trên thế giới, cũng
như tại Việt Nam [1, 9, 10] Ở Việt Nam
chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của MMF trong điều trị tấn công BN VCT lupus Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm:
- Khảo sát đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của BN VCT lupus
- Đánh giá kết quả điều trị tấn công ở
BN VCT lupus có sử dụng MMF sau 3 và
6 tháng điều trị
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1 Đối tượng nghiên cứu
56 BN được chẩn đoán VCT lupus tại Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch Lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 6 - 2015 đến 12 - 2017 theo tiêu chuẩn của Hội Khớp học Mỹ (1997) [9]:
- BN được chẩn đoán lupus theo Hội Khớp học Mỹ (1997)
- Protein niệu > 0,5 g/24 giờ hoặc > 3+ hoặc có trụ tế bào trong nước tiểu (trụ hồng cầu, trụ bạch cầu hoặc trụ phối hợp)
- Hồng cầu niệu > 5 hồng cầu/vi trường, loại trừ các nguyên nhân khác như sỏi thận, nhiểm khuẩn đường tiết niệu
Phân loại mô bệnh học theo phân loại của Hội Thận học/Hội Bệnh thận Quốc tế
2003 (ISN/RPS)
BN điều trị tấn công bằng MMF khi được chẩn đoán VCT lupus trên lâm sàng, xét nghiệm hoặc có hình ảnh mô bệnh học
Trang 3phân loại nhóm III, IV, hoặc V theo hướng
dẫn của Hội Khớp học Mỹ, hướng dẫn
điều trị viêm cầu thận lupus của Bộ Y tế
Việt Nam [1, 9]
* Phác đồ điều trị BN VCT lupus có sử
dụng MMF:
- Methylprednisolone (solumedrol) liều
500 mg/ngày trong 3 ngày, sau giảm liều
2 mg/kg/ngày, tiếp tục giảm liều 4 mg/1
tuần cho tới liều 8 mg/ngày
- Hydroxycloroquine (HCQ) viên 200 mg
x 1 viên/ngày
- MMF viên 500 mg x 4 viên/ngày
- Losartan (cozzar) viên 50 mg x
1 viên/ngày
- Bổ sung albumine, thuốc hạ áp, lợi tiểu
nếu có chỉ định
* Đánh giá mức độ đáp ứng điều trị
sau 3 và 6 tháng điều trị MMF:
- Đáp ứng hoàn toàn khi thỏa mãn cả
3 điều kiện sau:
+ Protein niệu 24 giờ tại tháng thứ 3 và
6 ≤ 0,5 g/24 giờ
+ Albumin máu > 30 g/l
+ Mức lọc cầu thận (MLCT) > 60 ml/phút
- Đáp ứng một phần khi thoả mãn cả
3 điều kiện sau:
+ Protein niệu 24 giờ tại tháng thứ 3 và
6 cải thiện > 50% so với protein niệu 24 giờ
khi vào viện
+ Protein niệu 24 giờ sau 3 và 6 tháng
điều trị < 3,5 g/24 giờ
+ MLCT tại tháng thứ 3 và 6 ổn định ±
25% hoặc cải thiện
- Không đáp ứng: số BN còn lại không
thỏa mãn 2 điều kiện trên
2 Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang
Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 20.0
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ
BÀN LUẬN
1 Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm
BN VCT lupus (n = 56)
* Đặc điểm lâm sàng BN trước nghiên cứu:
- Đặc điểm về tuổi và giới:
12,5% BN < 20 tuổi; 76,7% BN nhóm
20 - 39 tuổi: ≥ 40 tuổi: 10,8% BN Trong nhóm nghiên cứu, tuổi trung bình của BN 30,21 ± 10,68 Nhóm tuổi hay gặp nhất của BN lupus ban đỏ hệ thống ở độ tuổi sinh đẻ, hiện tượng này được giải thích
do nhiều yếu tố, tuy nhiên yếu tố có vai trò chính là thay đổi hormon estrogen và prolactin trong giai đoạn dậy thì và sinh
đẻ [11], tương tự như một số nghiên cứu tại Việt Nam và trên thế giới [2, 12, 13]
Tỷ lệ nam:nữ trong nghiên cứu của chúng tôi là 1:10,2 Giới và đặc biệt là hormon giới tính giữ vai trò quan trọng cho việc hình thành và phát triển các hệ thống cơ quan trong suốt cuộc đời Ảnh hưởng của hormon giới tính tới hệ miễn dịch rất sâu sắc và lâu dài, do chúng kiểm soát tăng trưởng và biệt hoá nhiều tế bào
có thẩm quyền miễn dịch, việc kiểm soát này có sai sót dù là mức độ phân tử cũng
đủ gây ra tình trạng bệnh lý [11] Tỷ lệ nam:nữ trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với các nghiên cứu trước đó tại Việt Nam như Man Thị Thu Hương và
CS [3] nghiên cứu trên 100 BN lupus nặng có tổn thương thận cho kết quả tỷ lệ nam:nữ là 1:8 Nghiên cứu của chúng tôi
Trang 4cũng cho kết quả tương tự với một số tác
giả nước ngoài: Muhammad và CS [13]
cho kết quả tỷ lệ nam:nữ là 1:10,3
- Mức độ hoạt động của BN VCT lupus:
Nghiên cứu của chúng tôi đánh giá
mức độ hoạt động của bệnh dựa trên
thang điểm SLEDAI, SLEDAI trung bình
20,07 ± 6,2 điểm Phạm Huy Thông và
CS [4] nghiên cứu trên 30 BN lupus có
tổn thương thận thấy SLEDAI trung bình
18,15 ± 3,44 điểm, khá tương đồng với
kết quả của chúng tôi
lupus theo ACR (1997) trước điều trị
Mỗi BN khi khởi phát bệnh lại có biểu
hiện lâm sàng và xét nghiệm khác nhau,
do đó chúng tôi tổng hợp biểu hiện lâm
sàng và xét nghiệm theo tiêu chuẩn chẩn
đoán của ACR 1997
- Về đặc điểm lâm sàng: 100% BN có
tổn thương thận, đứng thứ hai là rối loạn
huyết học, tiếp theo là tổn thương khớp,
viêm thanh mạc, ban đỏ cánh bướm, loét miệng, nhạy cảm với ánh sáng, tổn thương thần kinh và ban hình đĩa chiếm tỷ lệ thấp nhất
- Về đặc điểm xét nghiệm: 96,2% BN dương tính với kháng thể kháng nhân; 75,5% BN dương tính với kháng thể kháng chuỗi kép; 66,7% BN có rối loạn về huyết học
Kết quả nghiên cứu này so với các tác giả khác trong và ngoài nước có sự khác nhau, tuy nhiên giống nhau về đặc điểm hay gặp như viêm khớp, ban đỏ cánh bướm mặt, rối loạn huyết học, dương tính với ANA, Ds-AND Kết quả nghiên cứu này giúp hiểu rõ hơn về tính đa dạng, cũng như mức độ phức tạp về biểu hiện bệnh của BN lupus ban đỏ hệ thống nói chung và BN VCT lupus nói riêng
nghiên cứu
Protein niệu 24 giờ
Hồng cầu niệu
Đỗ Thị Liệu [6] nghiên cứu 89 BN chẩn đoán VCT lupus tại Bệnh viện Bạch Mai
từ 1992 - 1998 cho kết quả 49,4% BN suy thận cấp Một số tác giả nước ngoài cũng
Trang 5cho thấy chức năng thận giảm ở BN VCT
lupus tại thời điểm nghiên cứu [13, 14]
Nghiên cứu của chúng tôi, giảm C3:
90,6%, và C4 là 69,8% Trần Văn Vũ và
CS [7] nghiên cứu 170 BN VCT lupus
thấy 98,82% BN giảm C3 và 88,24% BN
giảm C4
Chúng tôi áp dụng phương pháp định lượng protein niệu 24 giờ để đánh giá mức độ tổn thương và đáp ứng điều trị
Protein niệu trung bình 4,03 ± 4,67 g/24 giờ, 89,6% BN có hồng cầu niệu, tương đương với nghiên cứu của Trần Văn Vũ
và các tác giả khác [7]
(1997) [8] giữa nghiên cứu này và các nghiên cứu khác
(n = 566), %
Nashwa Ahmed
và CS [15] (n = 41), %
2 Kết quả điều trị tấn công ở BN VCT lupus có sử dụng MMF
Trang 6Sau điều trị 3 tháng, 42 BN tuân thủ điều trị với tỷ lệ đáp ứng 83,3%, trong đó đáp ứng điều trị hoàn toàn 40,5% và đáp ứng điều trị một phần 42,9%, chỉ còn 16,6% BN không đáp ứng điều trị
Sau điều trị 6 tháng, 38 BN tuân thủ điều trị với tỷ lệ đáp ứng điều trị, trong đó đáp ứng điều trị hoàn toàn tăng lên 57,9% và đáp ứng điều trị một phần 31,6%, chỉ còn 10,5% BN không đáp ứng điều trị
Kết quả nghiên cứu tương đương với Chan và CS, Kim và CS, cũng như Lu F và
CS, nhưng cao hơn nhiều so với nghiên cứu của Ellen M Ginzler và CS Sự khác biệt này có thể do khác nhau về chủng tộc của BN nghiên cứu BN của chúng tôi và của Chan, Kim, Lu F đều là người châu Á (100%), còn của Ellen M Ginzler là người da màu (61%), da trắng (17%), người châu Á chỉ chiếm 14% Hiệu quả điều trị bằng MMF đối với người Á có hiệu quả hơn người Mỹ gốc Phi
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 56 BN VCT lupus,
chúng tôi thấy:
- Bệnh nhân VCT lupus có biểu hiện
lâm sàng tổn thương đa dạng, không chỉ
có tổn thương thận
- Bệnh nhân VCT lupus được điều trị
tấn công bằng mycophenolate mofetil có
hiệu quả cao
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Nguyễn Thị Xuyên, Nguyễn Quốc Anh,
Đinh Thị Kim Dung và CS. Hướng dẫn chẩn
đoán và điều trị một số bệnh về thận - tiết niệu
Viêm thận lupus Bộ Y tế 2015, tr.32-36
2 Phạm Huy Thông. Bước đầu nghiên cứu
sự thay đổi một số yếu tố miễn dịch dịch thể ở
BN lupus ban đỏ hệ thống có tổn thương thận trước và sau điều trị methylprednisolone đường tĩnh mạch liều cao Tạp chí Y học Thực hành 2011, 10 (788), tr.80-82
3 Man Thị Thu Hương, Đặng Thị Việt Hà,
Đỗ Gia Tuyển và CS. Khảo sát sự thay đổi một số xét nghiệm miễn dịch ở BN lupus đợt cấp nặng có tổn thương thận sau lọc huyết tương Tạp chí Y học Thực hành 2017, số 2
4 Phạm Huy Thông, Phan Quang Đoàn.
Đánh giá hiệu quả điều trị lupus ban đỏ hệ thống có đợt cấp tổn thương thận bằng methylprednisolone đường tĩnh mạch liều cao Tạp chí Y học Thực hành 2012, 3 (813), tr.83-85
Trang 74 Đỗ Thị Liệu Nghiên cứu đặc điểm lâm
sàng, cận lâm sàng của viêm cầu thận lupus
type IV Tạp chí Nghiên cứu Y học 2005, 34
(2), tr.39-44
5 Đỗ Thị Liệu. Nhận xét tình hình suy thận
cấp ở BN viêm cầu thận lupus điều trị tại khoa
thận Bệnh viện Bạch Mai 1992 - 1998 Tạp
chí Nghiên cứu Y học 2005, số 1, tr.63-68
6 Trần Văn Vũ, Trần Thị Bích Hương,
Đặng Văn Phước. Đặc điểm lâm sàng, sinh
hoá và miễn dịch trong viêm cầu thận lupus
Y học TP Hồ Chí Minh 2008, 4 (12), tr.236-240
7 Jinoos Yazdany, Maria Dall’Era.
Definition and classification of lupus and lupus
related disorders Dubois’ Lupus Erythematosus
and Related Syndromes 8th Ed Elsevier
2013, chap 1, pp.1-7
8 Bevra H Hahn, Maureen A McMahon,
Alan Wilkinson et al. American College of
Rheumotology Guidelines for screening,
treatment, and management of lupus nephritis
Arthritis Care and Research 2012, 64,
pp.797-808
9 R Andrew Moore, Sheena Derry.
Systematic review and meta-analysis of
randomised trials and cohort studies of
mycophenolate mofetil in lupus nephritis Arthritis Research & Therapy 2006, 8, R182
10 Robert G Lahita Gender and Age in lupus Systemic Lupus Erythematosus 5th Ed Elsevier 2011, chap 23, pp.405-423
11 Hamid Nasri, Ali Ahmadi, Azar Baradaran et al. Clinicopathological correlations
in lupus nephritis; a single center experience
J Nephropathol 2014, 3 (3), pp.115-120
12 Muhammad Nazmul Baqui, Shabnam Akhter, Enamul Kabir et al. A clinicopathological study on lupus nephritis; experience of 34 cases from Bangladesh J Nephropharmacol 2015,
5 (1), pp.19-23
13 John G Hanly, Aidan G O’Keeffe,
Li Su et al. The frequency and outcome of lupus nephritis: Results from an international inception cohort study Rheumatology 2016, 55, pp.252 262
14 Nashwa Ahmed, Mazin Shigidi, Al Nour
Al Agib et al. Clinical features and antinuclear antibodies profile among adults with systemic lupus erythematosus and lupus nephritis:
A cross-sectional study Pan African Medical Journal 2017, 27, p.114