Bài giảng Bằng chứng liệu pháp một thuốc trong điều trị thuyên tắc khối tĩnh mạch - TS.BS. Hoàng Văn Sỹ

Bài giảng Bằng chứng liệu pháp một thuốc trong điều trị thuyên tắc khối tĩnh mạch có nội dung giới thiệu về: Tầm quan trọng của điều trị kháng đông sớm, phác đồ điều trị cổ điển với những hạn chế, liệu pháp một thuốc rivaroxaban (từ các thử nghiệm phase 3, đến nghiên cứu thế giới thực, áp dụng rivaroxaban vào thực tế điều trị). Mời các bạn tham khảo tài liệu.

BẰNG CHỨNG CỦA LIỆU PHÁP MỘT THUỐC TRONG

ĐIỀU TRỊ THUYÊN TẮC HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH

VTE training village

MA-XAR-VN-0031-1

TS.BS Hoàng Văn Sỹ Đại học Y Dược Tp.Hồ Chí Minh Khoa Nội Tim Mạch BV Chợ Rẫy

NỘI DUNG

• Tầm quan trọng của điều trị kháng đông sớm

• Phác đồ điều trị cổ điển với những hạn chế

• Liệu pháp một thuốc rivaroxaban:

NỘI DUNG

• Tầm quan trọng của điều trị kháng đông sớm

• Phác đồ điều trị cổ điển với những hạn chế

• Liệu pháp một thuốc rivaroxaban:

• Từ các thử nghiệm phase III

• Đến nghiên cứu thế giới thực

• Áp dụng rivaroxaban vào thực tế điều trị

VTE: Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) bệnh lý thường gặp với biến chứng nặng nề

Nguy cơ tái phát VTE cao nhất trong 3-4 tuần đầu tiên sau biến cố DVT/PE

Meta-analysis of 15 trials; n=27,237; trials of extended treatment and cancer patients

excluded1 Limone BL et al, Thromb Res 2013;132:420–426

Tái phát VTE vẫn là mối

đe dọa dai dẳng

Cơ chế tác động của các thuốc kháng đông

Adapted from Spyropoulos AC Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40 AT, antithrombin

Điều trị kháng đông sớm giúp giảm biến chứng hậu huyết khối

1 Kearon C Circulation 2003;107:I22–I30

NỘI DUNG

• Tầm quan trọng của điều trị kháng đông sớm

• Phác đồ điều trị cổ điển với những hạn chế

• Liệu pháp một thuốc rivaroxaban:

• Từ các thử nghiệm phase III

• Đến nghiên cứu thế giới thực

• Áp dụng rivaroxaban vào thực tế điều trị

Các liệu pháp kháng đông trong điều trị VTE cấp

“Điều trị chuẩn” liệu có tốt nhất?

Van der Hulle T et al J Thromb Haemost 2014;12:320–328

quả có xu hướng tốt hơn, đồng thời giảm 40% xuất huyết nặng so với điều trị chuẩn

Nhược điểm của “điều trị chuẩn”

 Sử dụng đường tiêm (đau)

 Điều chỉnh liều theo cân nặng

Rivaroxaban: khắc phục được hầu hết các nhược điểm của “điều trị chuẩn”

*15 mg and 20 mg tablets must be taken with food

1 Rivaroxaban SmPC, 2014; 2 Kubitza D et al, Clin Pharmacol Drug Dev 2013;2:270–277; 3 Coumadin PI; 4 Enoxaparin SmPC;

5 Scottish Medicines Consortium, 2013; 6 NICE Rivaroxaban in the treatment of DVT and prevention of recurrent VTE events 2011;

7 van Bellen B et al, Curr Med Res Opin 2014;30:829–837

Sử dụng đường

uống 1

Không ảnh hưởng bởi

chế độ ăn* 1

Giảm chi phí theo dõi,

giảm thời gian nằm viện

so với “điều trị chuẩn”

Ít tương tác thuốc so

với VKAs 1,3

Liều điều trị đơn giản 1

Phác đồ 1 thuốc đơn giản, khởi phát tác dụng nhanh 1,2

Không cần theo dõi chức năng đông máu thường xuyên 1

Kháng đông đường uống mới :

ức chế trực tiếp Xa Rivaroxaban

Rivaroxaban: khởi phát tác động nhanh tương tự enoxaparin

Kubitza et al, J Thromb Haemost 2005;3(Suppl 1)

0 1 2 3 4

Time (hours)

Năm 2016, cập nhật mới…

Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al: Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report

Chest.2016;149:315-352.

NỘI DUNG

• Tầm quan trọng của điều trị kháng đông sớm

• Phác đồ điều trị cổ điển với những hạn chế

• Liệu pháp một thuốc rivaroxaban:

• Đến nghiên cứu thế giới thực

• Áp dụng rivaroxaban vào thực tế điều trị

Thiết kế nghiên cứu EINSTEIN:

1 The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010;363:2499–2510;

2 The EINSTEIN–PE Investigators N Engl J Med 2012; 366:1287–1297

Enoxaparin 1.0 mg/kg bid for at least 5 days, followed

by VKA to start ≤48 hours, target INR range 2.0–3.0

Confirmed acute

symptomatic PE

with or without

symptomatic DVT

Treatment period of 3, 6 or 12 months

chế bệnh sinh nhưng khác nhau về mức độ nghiệm trọng cũng như ảnh hưởng đến bệnh nhân Rivaroxaban là NOAC duy nhất có 2 nghiên cứu thiết kế riêng cho bệnh nhân PE và DVT

Number of patients at risk

Rivaroxaban 4150 4018 3969 3924 3604 3579 3283 1237 1163 1148 1102 1034 938 Enoxaparin/VKA 4131 3932 3876 3826 3523 3504 3236 1215 1149 1109 1071 1019 939

quả ít nhất tương đương so với điều trị chuẩn

Recurrent VTE measured in the ITT population; all analyses were based on the first event

1 Prins MH et al, Thromb J 2013;11:21

Enoxaparin/VKA n/N (%)

86/4150 (2.1)

95/4131 (2.3)

HR=0.89 95% CI 0.66–1.19

p<0.001

Phân tích gộp EINSTEIN DVT – PE: rivaroxaban

giảm 46% xuất huyết nặng so với điều trị chuẩn

Number of patients at risk

Rivaroxaban 4130 3921 3862 3611 3479 3433 2074 1135 1095 1025 969 947 499 Enoxaparin/VKA 4116 3868 3784 3525 3394 3348 1835 1109 1065 990 950 916 409Safety population

1 Prins MH et al, Thromb J 2013;11:21

Rivaroxaban n/N (%)

Enoxaparin/VKA n/N (%)

HR (95% CI) p-value

40/4130 (1.0)

72/4116 (1.7)

0.54 (0.37–0.79) p=0.002

p=0.002

46%

RRR 0.8% ARR

Hiệu quả điều trị VTE của rivaroxaban không phụ

thuộc kích thước huyết khối

1.3

2.2

2.6 2.3

Efficacy: moderate*

Efficacy: extensive*

Major bl.: limited#

Major bl.: moderate#

Major bl.: extensive#

*ITT population (N=8281): clot burden: limited (n=1614); moderate (n=3754); extensive (n=2691); #safety population (N=8246):

clot burden: limited (n=1609); moderate (n=3740); extensive (n=2685)

1 Prins MH et al, Thromb J 2013;11:21

n=10 n=19 n=41 n=49 n=35 n=26

Favours rivaroxaban

Favours Enox/VKA

Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

Tỷ lệ bệnh nhân thay đổi kích thước huyết khối trong và sau giai đoạn cấp

Predefined imaging outcome of J-EINSTEIN population (n=100) Includes DVT and PE imaging

EOT: end of treatment

1 Yamada N et al, Thromb J 2015;13:2

Rivaroxaban rút ngắn thời gian nằm viện so với điều trị chuẩn

Data based on the Global EINSTEIN study population Includes major variations in hospitalisation practices between countries

*Median; # p-values obtained from a stratified Wilcoxon rank-sum test (van Elteren test) stratified by intended treatment duration

1 van Bellen B et al, Curr Med Res Opin 2014;30:829–837

8 7

3 2

1 1

4 3

2

5 4

3 2

Có nên điều trị kháng đông mở rộng?

Tỷ lệ tái phát VTE tăng rõ rệt nếu ngưng điều trị kháng đông sau khi đã điều trị 3 tháng, nhưng

1 Berger JS et al, CHEST 2016:

Log-rank P-value = 0.017 Log-rank P-value = 0.042

Log-rank P-value = 0.023 Log-rank P-value = 0.023

3-hoàn thành 3 tháng điều trị với rivaroxaban

Cân bằng lợi ích – nguy cơ khi điều trị kháng đông

mở rộng

Điều trị kháng đông có thể làm tăng nguy

cơ xuất huyết

Lợi ích của điều trị kháng đông mở rộng

phải cân bằng với nguy cơ xuất huyết

Lợi ích – nguy cơ khi điều trị rivaroxaban

mở rộng sau VTE cấp?

Bleeding risk Anticoagulation

benefits

EINSTEIN EXT: Thiết kế nghiên cứu

đánh hiệu quả và độ an toàn của rivaroxaban trong điều trị mở rộng sau VTE cấp

Rivaroxaban giảm 82% tỷ lệ tái phát VTE

Number of patients at risk

Recurrent VTE measured in the ITT population; all analyses were based on the first event

1 The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010;363:2499–2510

Rivaroxaban n/N (%)

Placebo n/N (%)

8/602 (1.3)

42/594 (7.1)

11 10

5

2 1

9 13

6 7 8 12

p<0.001

82%

RRR 5.8% ARR

EINSTEIN EXT: Xuất huyết nặng ở 2 nhóm không khác biệt có ý nghĩa thống kê

Rivaroxaban (n=598)

Placebo (n=590)

n (%) n (%)

Associated with fall in haemoglobin

2 g/dl and/or transfusion of 2 units 4 (0.7) 0 (0)

Safety population; *p=0.11

1 The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010;363:2499–2510

EINSTEIN EXT: Tiếp tục kéo dài điều trị với rivaroxaban ở bệnh nhân đã hoàn thành 6-12 tháng điều trị trước đó giúp giảm 82% tái phát VTE với tỷ lệ xuất huyết nặng tương

đương so với ngưng điều trị

NỘI DUNG

• Tầm quan trọng của điều trị kháng đông sớm

• Phác đồ điều trị cổ điển với những hạn chế

• Liệu pháp một thuốc rivaroxaban:

• Từ các thử nghiệm phase III

• Áp dụng rivaroxaban vào thực tế điều trị

Giữa thử nghiệm lâm sàng và thực tế có nhiều điều khác biệt

Một thuốc cho kết quả tốt trong các thử nghiệm lâm sàng

phase III chưa chắc đã cho kết quả tốt trên thực tế lâm sàng

XALIA: Nghiên cứu quan sát tiến cứu

Mục tiêu: đánh giá hiệu quả và độ an toàn trên thực tế lâm sàng của

Đánh giá cuối cùng

Rivaroxaban trong ≥3 tháng

Điều trị chuẩn:

LMWH/fondaparinux + VKA hoặc kháng đông

đường tiêm đơn độc ≥3 tháng

và thời gian điều trị do

trị trực tiếp quyết định

(theo dõi 1 tháng sau điều trị)

Tiêu chí đánh giá chính

Xuất huyết nặng, tái phát VTE có triệu chứng hoặc tử vong do mọi nguyên nhân.

ClinicalTrials.gov NCT01619007; *After PE EU licence, DVT with concomitant PE permitted; isolated PE excluded

#Data were collected at the initial visit and during routine follow-up visits or via mail, telephone, or email

Ageno W et al, Thromb J 2014;12:16

Rivaroxaban (n=2505)

Standard anticoagulation (n=2010) HR (95% CI) p-value

Propensity score-adjusted population

Rivaroxaban cho hiệu quả và độ an toàn ít nhất

tương đương điều trị chuẩn trên bệnh nhân DVT

Favours rivaroxaban

Favours standard anticoagulation

Rivaroxaban rút ngắn 2.7 ngày nằm viện so với điều trị chuẩn

Analysis

Length of stay (LS mean, days)

Favours standard anticoagulation

Recurrent VTE (36/1731)

Major bleeding*

(19/2619)

Recurrent VTE* (37/2619)

#ITT analysis; *Safety population (patients taking ≥1 dose of study drug)

The EINSTEIN Investigators, N Engl J Med 2010;363:2499–2510

NỘI DUNG

• Tầm quan trọng của điều trị kháng đông sớm

• Phác đồ điều trị cổ điển với những hạn chế

• Liệu pháp một thuốc rivaroxaban:

• Từ các thử nghiệm phase III

• Đến nghiên cứu thế giới thực

Phác đồ 1 thuốc trong điều trị VTE

*Compared with enoxaparin/VKA treatment; #46% RRR overall

Liều khởi đầu:

Rivaroxaban

15 mg x2/ngày

trong 21 ngày đầu

No need for initial

parenteral anticoagulation

Fast, effective clot regression

Protection from early VTE recurrence

Early reduction

in rate of major bleeding*#

Enduring protection against the risk of recurrent VTE

Convenient dosing for improved treatment satisfaction,*

supporting adherence and persistence

Các ưu điểm của phác đồ 1 thuốc rivaroxaban

1 Prins MH et al, Thromb J 2013 Sep 20;11:21; 2 van Es J et al, J Thromb Haemost 2013;11:679–685;

3 Agnelli G et al, Circulation 2007;116:180–187; 4 The EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010;363:2499–2510; 5 IMS Health MIDAS, 2014

Tác dụng nhanh, giảm nguy cơ tái phát VTE sớm 2,3

Giảm tỷ lệ xuất

huyết nặng 1

Sử dụng 1 loại thuốc uống trong giai đoạn tán công và duy trì 4 không cần theo dõi chức năng đông máu thường xuyên

Dễ dàng khi bắt đầu và duy trì điều trị

Hiệu quả

Kết luận

khuyến cáo là lựa chọn đầu tay trong điều trị VTE không

nhất tương đương, giảm 46% tỷ lệ xuất huyết nặng đồng thời rút ngắn thời gian nằm viện so với điều trị chuẩn

82% tỷ lệ tái phát VTE, tỷ lệ xuất huyết nặng tương đương

so với dùng giả dược.

hiệu quả và độ an toàn của rivaroxaban trong các thử

nghiệm phase III.

THANK YOU FOR YOUR ATTENTION!