Bảo vệ tim mạch ở bệnh nhân nguy cơ cao chỉ dẫn chứng cứ lâm sàng - GS.TS.BS. Đặng Vạn Phước

Tài liệu phân tích Đái tháo đường là yếu tố nguy cơ tim mạch cao qua ESC Guideline 2016; đái tháo đường týp 2: Đại dịch toàn cầu và là một yếu tố nguy cơ quan trọng độc lập đối với các biến chứng; thống kê tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tăng trên toàn thế giới và ở Việt Nam, đái tháo đường là yếu tố nguy cơ quan trọng và độc lập cho cả biến cố mạch máu nhỏ & biến cố mạch máu lớn mặc dù những tiến bộ trong điều trị, nguy cơ tồn dư vẫn còn cao ở các bệnh nhân đái tháo đường, và đái tháo đường làm tăng nguy cơ nhập viện hoặc tử vong do suy tim...

BẢO VỆ TIM MẠCH Ở BỆNH NHÂN NGUY CƠ CAO

Chỉ dẫn từ chứng cứ lâm sàng

GS.TS.BS Đặng Vạn Phước

Chủ tịch Hội Tim mạch TPHCMPhó Chủ tịch Hội Tim mạch Việt Nam

ESC Guideline 2016:

Đái tháo đường là yếu tố

Adapted from 2016 European Guidelines on

cardiovascular prevention in clinical practice

ACS=acute coronary syndrome; AMI= acute myocardial infarction; BP= blood pressure; CKD=chronic kidney disease; DM=diabetes mellitus; GFR=glomerular filtration rate; PAD=peripheral artery disease; SCORE=systematic coronary risk estimation; TIA= transient ischaemic attack

2015 2040

ĐTĐ týp 2: Đại dịch toàn cầu và là một yếu tố nguy cơ

quan trọng độc lập đối với các biến chứng

CV, cardiovascular; T2D, type 2 diabetes

1 International Diabetes Federation IDF Diabetes Atlas 7th edn 2015 Available at: www.idf.org/diabetesatlas ; 2 World Health Organization Diabetes Programme –

About diabetes Available at: www.who.int/diabetes/action_online/basics/en/index3.html ; 3 World Heart Federation Diabetes 2016 Available at:

www.world-heart-federation.org/cardiovascular-health/cardiovascular-disease-risk-factors/diabetes/ (all websites accessed March 2017)

0 1 2 3

CV death All-cause mortality

1 International Diabetes Federation IDF Diabetes Atlas 7th edn 2015; www.idf.org/diabetesatlas (accessed 15 December 2015)

2 Centers for Disease Control and Prevention 2011; 3 Seshasai SR et al N Engl J Med 2011;364:829

Tỷ lệ BN ĐTĐ týp 2 tăng trên toàn thế giới và ở Việt Nam

TIA, transient ischaemic attack

Versari D et al Diabetes Care 2009;32(suppl

2):S314

5

ĐTĐ là yếu tố nguy cơ quan trọng và độc lập cho cả

biến cố mạch máu nhỏ & biến cố mạch máu lớn

Bình thường Yếu tố nguy cơ Tổn thương cơ quan chưa cóbiểu hiện lâm sàng Các biến cố trên lâm sàng

Tái cấu trúc– phì đại

Tái cấu trúc – mảng xơ vữa

Phình bóc tách động mạch chủ

Tiểu đạm đại thể Suy thận giai đoạn cuối

CI, confidence interval; HR, hazard ratio; MI, myocardial infarction; T2D, type 2 diabetes

The Emerging Risk Factors Collaboration JAMA 2015;314:52

Tử vong do mọi nguyên nhân theo bệnh lý lúc ban đầu của người tham gia

Mặc dù những tiến bộ trong điều trị, nguy cơ tồn dư vẫn

ĐTĐ làm tăng nguy cơ nhập viện hoặc tử vong do suy tim

HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction; HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction

MacDonald et al Eur Heart J 2008;29:1377-85.

Tại sao bác sĩ tim mạch cần quan tâm đến đái tháo đường và

bệnh tim mạch?

• ĐTĐ được ghi nhận ở ~50% bệnh nhân có bệnh tim mạch

• ĐTĐ làm xấu đi tác động của các yếu tố nguy cơ tim mạch khác

• ĐTĐ làm xấu đi tất cả các kết cục tim mạch

• ĐTĐ ảnh hưởng tất cả các khía cạnh thực hành lâm sàng

(vd: đánh giá tim mạch, các qui trình, hội chứng mạch vành cấp, suy tim, đau ngực, chống đông cho rung nhĩ, mục tiêu lipid, mụctiêu huyết áp, lựa chọn phương pháp tái thông mạch máu

• Quản lý ĐTĐ tối ưu cải thiện các kết cục tim mạch

Bức tranh về bệnh ĐTĐ hiện nay

-BN ĐTĐ typ 2 đối mặt với nguy cơ mắc

biến cố Tim mạch cao gấp đôi so với

người bình thường 6

2 Gakidou E, et al Bull World Health Organ 2011;89:172–83;

3 de Pablos-Velasco P, et al Clin Endocrinol (Oxf) 2014;80:47–56; 4 CDC Available at: http ://www.cdc.gov/diabetes/statistics/comp/fig7_overweight.htm Last accessed September 2015; 5 CDC National Diabetes Statistics Report, 2014 Available at: http://www.cdc.gov/diabetes/data/statistics/2014StatisticsReport.html

Last accessed September 2015; 6 Gregg EW, et al N Engl J Med 2014;370:1514–23.

Các yếu tố nguy cơ kèm theo

65%

Có tăng LDL 5 Đái tháo đường kèm theo các yếu tố nguy cơ tim mạch

ĐTĐ và bệnh tim mạch có chung các yếu tố

nguy cơ (Cardiometabolic risk)

Canadian Journal of Cardiology Volume 27 2011

Các bệnh lý tim mạch xuất hiện rất sớm

ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

Ryden L, et al Eur Heart J 2013;34:3035–3087

Severity of diabetes

Years to decades Typical diagnosis of

diabetes

Insulin resistance Hepatic glucose production Endogenous insulin Postprandial blood glucose Fasting blood glucose

Biến chứng vi mạch Biến chứng mạch máu lớn

Time

Bệnh tim mạch là nguyên nhân chính gây

tử vong ở các BN đái tháo đường

Centers for Disease Control and Prevention National Vital Statistics Reports for total deaths in 2009 by primary cause of death, scaled to 2012 using the annual diabetic population growth rate from 2009 to 2012 for each age, sex, and race/ethnicity group

Yang W, et al Diabetes Care 2013;36:1033–1046

Các chiến lược giảm nguy cơ tim mạch của ĐTĐ

• Phòng ngừa ĐTĐ

• Chẩn đoán và điều trị ĐTĐ sớm

• Can thiệp nhiều yếu tố nguy cơ

• Sử dụng các thuốc ĐTĐ đã chứng minh lợi ích/an toàn tim mạch

Các chiến lược giảm nguy cơ tim mạch của ĐTĐ

Can thiệp nhiều yếu tố nguy cơ

Conventional glucose-lowering therapies have shown limited benefit in reducing CV risk HbA1ctarget individualised; generally ~7% 2

Lifestyle modification, then metformin

as initial monotherapy 1,2

Glucose

ACEi, angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; ASA, acetylsalicylic acid;

CV, cardiovascular; HbA1c, glycated haemoglobin; T2D, type 2 diabetes

1 American Diabetes Association Diabetes Care 2017;40:S1; 2 Rydén L et al Eur Heart J 2013;34:3035

Giảm nguy cơ tim mạch tối ưu đạt được bằng

Long-term follow-up: 20 years

Kiểm soát đường huyết có lợi trên biến cố mạch máu nhỏ

1 Table adapted from Bergenstal et al Am J Med 2010;123:374.e9–e18.

2 Hayward et al N Engl J Med 2015;372:2197-206.

Long-term follow-up: 10 years 2

Các chiến lược giảm nguy cơ tim mạch của ĐTĐ

Sử dụng các thuốc ĐTĐ đã chứng minh lợi ích/an toàn tim mạch

Lịch sử phát triển các nhóm thuốc hạ ĐH mới

1 Kirby Br J Diabetes Vasc Dis 2012;12:315–20 2 Lantus ®

Ức chế men α – glucosidase, metaglinide &

TZD

Glimepiride

Insulin glargine

Thuốc ĐTĐ cũ

Thuốc ĐTĐ mới

Yêu cầu của FDA về đánh giá tính an toàn TM của các thuốc điều trị ĐTĐ

 Met, Insulin: Nghiên cứu trên cỡ mẫu

nhỏ

 SU: Chưa có đủ dữ liệu chứng minh an

toàn tim mạch.

 TZD: Rosi bị rút khỏi thị trường vì tăng

nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong do

TM.

•1 Nissen Ann Intern Med 2012;157:671–2

2 Nissen et al JAMA 2005;294:2581–6

3 Nissen et al N Engl J Med 2007;356:2457–71

4 ACCORD Study Group N Engl J Med 2008;358:2545–59

5 FDA Guidance for Industry

6 EMA Guidelines.

7 FDA Safety Information

•UGDP: tolbutamide làm gia tăng nguy cơ tim mạch

so với các thuốc điều trị khác

Năm 2013, FDA giảm mức độ

Yêu cầu mới của FDA 5

Yêu cầu mới của EMA 6

Các thuốc ĐTĐ mới nên chứng minh tính an toàn tim mạch bằng phân tích gộp và một thử nghiệm LS về an toàn tim mạch (CVOT)

Các thử nghiệm kết cục tim mạch (CVOT) có kết quả khác nhau

Scirica et al N Engl J Med 2013 2 White et al N Engl J Med 2013 3 Green et al N Engl J Med 2015 4 Son and Kim Diabetes Metab J 2015 5 Chen et al Int J Clin Pathol 2015 5 Pfeffer et al N Engl J Med 2015 6 Marso et al Am Heart J 2013 7 Marso et al N Engl J Med 2016 [Epub ahead of print] 8 Zinman et al N Engl J Med 2015 9 Wanner et al N Engl J Med 2016 10 Bruce N et al NEJM June 12, 2017DOI:

• Không tăng nguy cơ các biến

cố tim mạch, nhập viện do suy

tim hay các biến cố bất lợi khác

ELIXA 5

Lixisenatide

• Không tăng tỉ lệ các biến cố mạch máu lớn hoặc các biến cố bất lợi nghiêm trọng khác

* chỉ có giá trị thăm dò

Thuốc ức chế DPP-4: Trung tính với các kết cục tim mạch

1 Scirica et al N Engl J Med 2013;369:1317–26 2 White et al N Engl J Med 2013;369:1327–35 3 Green et al N Engl J Med

2015;373:232–42 4 Bethel et al Diabetes Obes Metab 2015;17:1395–402 5 Son & Kim Diabetes Metab J 2015;39:373–83.

Tử vong TM

Nhập viện

vì suy tim Biến cố

Đồng vận GLP-1: Biến cố trên tim mạch không đồng nhất

1 Marso et al N Engl J Med 2016 Jul 28;375:311–22 2 Marso et al N Engl J Med 2016;375:1834–44 3 Mentz et al Am J Heart 2017;187:1.

Tử vong TM

Nhập viện

vì suy tim Biến cố

Thuốc ức chế SGLT2: Phạm vi tác dụng bảo vệ tim mạch

1 Zinman et al N Engl J Med 2015;373:2117–28 2 Neal et al N Engl J Med 2017;377:644–57.

Tử vong TM

Nhập viện

vì suy tim Biến cố

Ba thuốc được cấp phép có CVOTs chứng minh lợi trên kết cục tim mạch:

empagliflozin, canagliflozin và liraglutide

1 Zinman et al N Engl J Med 2015;373:2117–28 2 Wanner et al N Engl J Med 2016;375:323-34 3 Marso et al N Engl J Med 2016;375:311–22 4 Mann et al N Engl J Med

2017;377:839-48 5 Neal et al N Engl J Med 2017;377:644–57 6 Holman et al N Engl J Med 2017;377:1228–39.

Biến cố TM Tử vong

TM

Tử vong chung Nhập viện vì suy tim

Tăng gấp đôi Creatinin máu

3P-MACE, 3-point major adverse CV events; CV, cardiovascular; CVOT, CV outcomes trial; HHF,

hospitalisation for heart failure; NS, not significant

EMPA REG Outcome : Phần lớn bệnh nhận được nhận điều trị chuẩn

ACEi, angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; ASA, acetylsalicylic acid; CV, cardiovascular;

DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; TZD, thiazolidinedione

1 Zinman B et al N Engl J Med 2015;373:2117; 2 Zinman B et al Cardiovasc Diabetol 2014;13:102

Glucose-Patients receiving therapy at baseline

6%

Metformin 74% Insulin 48% Sulphonylurea 43%

DPP-4 inhibitors 11%

GLP-1 RA 3%

3P-MACE ↓ 14% Tử vong tim mạch ↓ 38%

Tử vong chung ↓ 32% Nhập viện do suy tim ↓ 35%

Empagliflozin giảm các biến cố tim mạch

Zinman B et al N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

EMPA REG Outcome: Giảm nguy cơ tử vong tim mạch

Các kết cục tim mạch ở BN châu Á

Cumulative incidence in patients treated with ≥1 dose of study drug

Hazard ratio is based on Cox regression analysis

30

HR 0.68 (95% CI 0.48, 0.95)

Overall mortality ↓ 36%

Số BN cần điều trị (NNT) để ngăn ngừa 1 biến cố tử vong

qua các thử nghiệm chính trên BN nguy cơ tim mạch cao

31

1 4S investigator Lancet 1994; 344: 1383-89, http://www.trialresultscenter.org/study2590-4S.htm ;

2 HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53, http://www.trialresultscenter.org/study2606-HOPE.htm ;

3 Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, andMortality in Type 2 Diabetes N Engl J Med Sep 17, 2015 doi:10.1056/NEJMoa1504720;

4Marso S et al Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes N Engl J Med June 2016 doi: 10.1056/NEJMoa1603827

Confidential For internal use only Do not distribute.

Based on the hypothesis that all patients randomised to empagliflozin took 1 tablet

of study drug per day over a period of 1440 days, empagliflozin increased

restricted mean survival during the trial by at least 22 minutes per daily dose *

31,680 minutes [22 days]/1440 days

= 22 minutes increased survival per dose

Mean survival time

Kỳ vọng sống mỗi ngày tăng 22 phút với 1 liều Empagliflozin

Các khuyến cáo điều trị lớn xác nhận lợi ích bảo vệ tim mạch

European Society of Cardiology

“… use of SGLT2i should come very early

in the course of management of patients

with DM and CVD.”

HEART FAILURE GUIDELINES

Canadian Cardiovascular Society (CCS)

“… suggest that the use ofempagliflozin …

be considered for patients with T2D and CVD

for prevention of HF-related outcomes.”

Heart Failure Association of the ESC

patients with T2D in order to prevent or

delay the onset of HF and prolong life.”

DIABETES GUIDELINES

American Diabetes Association (ADA)

“… metformin and subsequently incorporate an

agent proven to reduce major adverse cardiovascular events and cardiovascular mortality (eg Empagliflozin ).”

Diabetes Canada

“T2D with clinical CVD: glycemic targets are not achieved, an

antihyperglycemic agent with demonstrated CV outcome benefit should be

added to reduce the risk of … major CV events” (Grade A, level 1A for

empagliflozin).

2016-2018 updates

54 khuyến cáo trên thế giới đưa kết quả EMPA-REG

Khuyến cáo đã đưa kết quả

Khuyến cáo tại Việt Nam

Hội Tim Mạch Học Việt nam

Hội Nội tiết & ĐTĐ Việt Nam

Cập nhật chỉ định Empagliflozin tại Việt Nam

Chỉ định

Kiểm soát đường huyết:

Empagliflozin được chỉ định trong điều trị đái tháo đường týp 2 ở người trưởng thành nhằm cải thiện khả năng kiểm soát đường huyết trong những trường hợp sau:

• Đơn trị liệu: Khi chế độ ăn kiêng và vận động không đủ để kiểm soát đường huyết một cách thích hợp ở những bệnh nhân không phù hợp dùng metformin do không dung nạp.

• Điều trị phối hợp: Phối hợp với các thuốc hạ glucose khác bao gồm insulin khi mà các thuốc này cùng với chế độ ăn kiêng và vận động không đủ để kiểm soát đường huyết một cách thích hợp.

Dự phòng các biến cố tim mạch:

Empagliflozin được chỉ định cho bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có nguy cơ tim mạch cao* để làm giảm các nguy cơ sau:

- Tử vong do mọi nguyên nhân nhờ làm giảm tử vong do bệnh tim mạch

- Tử vong do bệnh tim mạch hoặc nhập viện do suy tim.

Thông tin kê toa Empagliflozin tại Việt Nam

*Bệnh nhân đái tháo đường type 2 và có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch, bao gồm bệnh mạch vành, bệnh mạch ngoại

vi, tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc tiền sử đột quỵ

Chức năng thận cho phép sử dụng giữa các thuốc ĐTĐ ở VN

DPP-4i

eGFR

(ml/min)

“ G LUCOCENTRIC ” A PPROACH CV EVENTS REDUCTION

APPROACH

MULTIFACTORIAL INTERVENTION

HbA1c in the Center

TIẾP CẬN ĐIỀU TRỊ MỚI TRONG ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2

XIN CHÂN THÀNH CẢM ƠN SỰ THEO DÕI CỦA QUÝ ĐỒNG NGHIỆP