Thuốc kháng đông dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ / suy thận - TS.BS. Phạm Trần Linh

Mục tiêu điều trị kháng đông là làm giảm nguy cơ đột quỵ do huyết khối gây thuyên tắc mạch, số liệu cho thấy bệnh nhân rung nhĩ tăng nguy cơ đột quỵ gấp 5 lần, đột quỵ do nguyên nhân rung nhĩ gây hậu quả nặng nề hơn đột quỵ do nguyên nhân khác vậy nên chúng ta cần điều trị, dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ mắc nhiều bệnh đi kèm.

THUỐC KHÁNG ĐÔNG

DỰ PHÒNG ĐỘT QUỴ Ở BỆNH NHÂN

RUNG NHĨ / SUY THẬN

Ts.Bs Phạm Trần Linh, FAsCC Viện Tim mạch Việt Nam

Mục tiêu điều trị kháng đông là làm giảm nguy cơ

đột quỵ do huyết khối gây thuyên tắc mạch

 Bệnh nhân Rung nhĩ tăng nguy cơ đột quỵ gấp 5 lần (6)

 Đột quỵ do nguyên nhân rung nhĩ

gây hậu quả nặng nề hơn đột quỵ

do nguyên nhân khác (7;8)

MCA, middle cerebral artery

1 Arboix A et al Curr Cardiol Rev 2012;8:54–67; 2 Zurada A et al Clin Anat 2011;24:34–46; 3 Marder VJ et al Stroke 2006;37:2086–93; 4

Dodge JT et al Circulation 1992;86:232–46; 5 Sandgren T et al J Vasc Surg 1999;29:503–10; 6 January CT et al Circulation 2014;129:1–123; 7 Steger C et al Eur Heart J 2004;25:1734–40; 8 Gattellari M et al Cerebrovasc Dis 2011;32:370–82

Chúng ta phải điều trị ….

DỰ PHÒNG ĐỘT QUỴ TRÊN BỆNH NHÂN RUNG NHĨ MẮC

NHIỀU BỆNH ĐI KÈM?

Leonardo M FABBRI: "MULTIMORBIDITY complexity of patients with multiple chronic diseases"

1 2 3 4 5

840 360

Rivaroxaban phòng ngừa hiệu quả đột quỵ ở bn

rung nhĩ không do van tim (NVAF)

Tiêu chí hiệu quả chính: Đột quỵ/Thuyên tắc mạch hệ thống

Rivaroxaban Warfarin

PPP=Per-protocol population on-treatment=all ITT patients without major predefined protocol violations

Patel MR et al N Engl J Med 2011;365(10):883–891

21%

Rivaroxaban giảm XH cơ quan quan trọng, XH nội sọ và

XH gây tử vong so với Warfarin

Safety on-treatment analysis

aHR 1.03 (95% CI 0.96–1.11); p=0.44

Không có sự khác biệt về XH nặng hoặc không nặng có TCLS so với warfarin a

HR 0.69 (95% CI 0.53–0.91)

p=0.007

HR 0.67 (95% CI 0.47–0.93)

Bệnh nhân suy thận

Gánh nặng bệnh tật: Rung nhĩ & Suy thận

tăng dần theo tuổi

1 Wilke T et al Europace 2013;15:486–493 2.NIH Kidney Statistics US Available from:

Go et al, 2001 Furberg et al, 1994 Naccarelli et al, 2009 Jeong et al, 2005 Phillips et al, 1990 Wolf et al, 1991 Lake et al, 1989 Bonhorst et al, 2010 Wike et al, 2012

4.5

4.0 3.5 3.0

2.5 2.0 1.5 1.0 0.5

Nguyên nhân Suy thận

Các giai đoạn của bệnh thận mãn tính

Stage 1 Kidney damage with normal or ↑ GFR GFR ≥ 90 ml/min/1.73 m2

Stage 2 Kidney damage with mild ↓

Suy thận tăng nguy cơ đột quỵ và xuất huyết

trên bệnh nhân rung nhĩ

Nghiên cứu Danish AF (N=132,372) bao gồm các bệnh nhân có

Garfield AF: Bệnh nhân rung nhĩ, suy thận mạn có kết cục xấu hơn rõ rệt so với bệnh nhân không có suy thận

Tỷ lệ biến cố trên các phân nhóm bệnh nhân

rung nhĩ qua 1 năm theo dõi trên thực tế lâm sàng

GARFIELD-AF: Impact of comorbidities on outcomes in cohorts 1–3 Samuel Z Goldhaber-Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA

Meta-Analysis: NOACs giảm tỷ lệ Stroke/SE so với

Warfarin ở bệnh nhân cao tuổi và suy thận

Meta-Analysis: NOACs không làm tăng nguy cơ chảy máu

so với Warfarin ở bệnh nhân cao tuổi và suy thận

Duy nhất thử nghiệm Rocket AF “test” liều chuyên biệt cho bệnh nhân suy thận trung bình: Rivaroxaban 15 mg, 1 lần/ngày

110 mg BD: 6015

Số lượng bn suy thận trung

Số lượng bn trong nghiên cứu suy

thận trung bình dùng liều thấp –

tính theo tỷ lệ % trên toàn bộ dân

số trong mỗi nghiên cứu của

NOAC

*CrCl 30-49 ml/min; †CrCl >30-50 ml/min; ‡CrCl ≤50 ml/min; ¶Scr  1.5 mg/dL ; §eGFR ,<50 ml/min

# Data given for dose adjusted arm of ‘High-Dose’ (60/30) group as ‘Low-Dose’ (30/15) regimen not approved

1 Fox KAA et al, Eur Heart J 2011;32:2387–2394; 2 Granger GB et al, N Engl J Med 2011;365:981–992;

3 Hohnloser SH et al, Eur Heart J 2012;33:2821–2830; 4 FDA Clinical Review of apixaban NDA 202155, p 213

5 Giugliano RP et al, N Engl J Med 2013;369:2093–2104; 6 Bohula EA et al, Circulation 2015;132: A17169;

7 Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361:1139–1151; 8 Hijazi Z et al Circulation 2014;129:961–70

Bệnh nhân suy thận trong thử nghiệm Rocket AF có nguy cơ cao hơn hẳn bệnh nhân trong thử nghiệm của NOACs khác

Khác biệt giữa các NOACs về tỉ lệ thải trừ qua thận

Gia tăng nồng độ thuốc nhiều hơn với dabigatran Ít ảnh hưởng với rivaroxaban và apixaban.

Mức độ gia tăng nồng độ thuốc trong máu

1.4 1.5 1.6 1.2 1.3 1.4 1.5

3.2

6.3

NOTE: Graphs based on data in respective SmPCs No head to head comparison Data for edoxaban are

currently not available

1 Rivaroxaban SmPC; 2 Apixaban SmPC; 3 Dabigatran SmPC; 4 Stangier J et al Clin Pharmacokinet

2010;49(4):259-268

KHUYẾN CÁO LIỀU NOACs DỰA THEO CHỨC NĂNG THẬN

2018 EHRA Practical Guide on NOACs in AF

Xanh: Chỉ định ; Vàng: Thận trọng khi dùng ; Đỏ: Chống chỉ định

DUY NHẤT DABIGATRAN PHẢI DÙNG THẬN TRỌNG TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN TRUNG BÌNH ( CrCl 30-50 ml/min)

ESC 2016 Guidelines Recommend NOACs in Patients

with AF and Renal Impairment

• All NOACs are recommended for stroke prevention in

patients with eligible patients with AF in preference over a VKA 1

• Patients should have regular follow-up visits to test their

renal function among other checks 2

Frequency of visits Patients

Yearly All patients with AF to test hemoglobin, renal and liver function

6-monthly If CrCl 30−60 ml/min or if on dabigatran and aged >75 years or fragile

3-monthly If CrCl 15−30 ml/min

1 Kirchhof P et al, Eur Heart J 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw210; 2 Heidbuchel H et al, Europace 2013;15:625–651

Hiệu quả và an toàn trên bệnh nhânNVAF

với chức năng thận đang xấu đi 1

1 Fordyce C.B., Hellkamp A.S., Lokhnygina Y et al Circulation 2016;134:37–47

Giảm đáng kể tỷ lệ đột quỵ với tính an toàn đồng nhất trên các

bệnh nhân NVAF có kèm chức năng thận đang xấu đi

Background, Objectives and Methods

Yao X et al, J Am Coll Cardiol 2017;70:2621–2632

 Bệnh thận liên quan đến warfarin sẽ là thách thức trong quản lý bệnh nhân NVAF

 Một số phân tích dưới nhóm từ thử nghiệm pha III của NOACs gợi ý tác dụng bảo vệ thận tốt hơn với NOACs so với warfarin

 Phân tích hồi cứu dữ liệu Mỹ: Optum-Labs Data Warehouse database

 Phương pháp IPTW để cân bằng trên 60 tiêu chí giữa các nhóm nghiên cứu; sử dụng mô hình hồi quy Cox để so sánh các phân nhóm sử dụng các OACs khác nhau sau khi đã đồng nhất dân số

Dân số nghiên cứu

• 9.769 bệnh nhân trên 18 tuổi có NVAF, nhận điều trị với 1 OAC trong thời gian từ 1-10-2010 đến 30-04-2016.

 Tại thời điểm được lựa vào nghiên

cứu, bệnh nhân đã có ≥12 tháng

được chi trả bảo hiểm cho thuốc

kháng đông)

 Bệnh nhân có kết quả về creatinin

huyết thanh ở cả thời điểm đầu vào

và các thời điểm theo dõi

 Bệnh nhân dùng OACs lần đầu

 Bệnh nhân từng dùng Warfarin trước kia.

 Bệnh nhân rung nhĩ do bệnh van tim, suy thận và có chỉ định khác cho dùng NOAC.

Follow-up started from the day after treatment initiation until end of treatment, defined as the earliest date of the following: discontinuation or switch of index medication, end of enrolment in health insurance plans or end

of the study period

Yao X et al, J Am Coll Cardiol 2017;70:2621–2632

Renal outcomes HR (95% CI) HR (95% CI)

Renal Outcomes – All NOACs

• Compared with warfarin, the use of NOACs was associated with reduced risks of ≥30% decline in eGFR, doubling of serum

creatinine and acute kidney disease

Yao X et al, J Am Coll Cardiol 2017;70:2621–2632

Favours NOACs

Favours warfarin

Renal Outcomes – Individual NOACs

So sánh từng NOAC với warfarin:

– Rivaroxaban và dabigatran giảm nguy cơ bị “giảm ≥30% eGFR” và suy thận cấp – Rivaroxaban giảm nguy cơ bị tăng gấp đôi creatinin huyết thanh

– Apixaban không có khác biệt có ý nghĩa thống kê trên các tiêu chí bảo vệ thận

Favors warfarin

*weighted event rates per 100 patient-years

Yao et al., JACC Nov 2017, 70 (21) 2621-2632; DOI: 10.1016/j.jacc.2017.09.1087

Kết cục liên quan đến thận trên

bệnh nhân rung nhĩ sử dụng kháng đông

Từ NC lâm sàng đến Thế giới thực

ROCKET AF: an toàn và hiệu quả nhất quán trong các phân nhóm bệnh nhân nguy cơ cao

Favours rivaroxaban

Favours warfarin

Ischaemic Stroke

ICH

Favours rivaroxaban

Favours warfarin

Favours warfarin

Rivaroxaban trên bn suy thận 2 (CrCl 30–49 mL/min); n=2,950

Rivaroxaban trên bn có tiền sử đột quỵ 3

(Previous stroke or TIA); n=7,468

Rivaroxaban trên bn cao tuổi 1

(≥75 years old); n=6,229

1 Halperin J et al Circulation 2014;130:138–146; 2 Fox KAA et al Eur Heart J 2011;32:2387–2394 3 Hankey G et al Lancet Neurol 2012;11:315–322.

0 0.5 1 1.5

… và tiếp tục được khẳng định với bệnh

nhân nguy cơ cao trong thực tế điều trị …

Favours rivaroxaban Favours warfarin

Favours rivaroxaban Favours warfarin

Acute Kidney Injury

Kidney Failure

Ischaemic Stroke

Haemorrhagic Stroke

Favours rivaroxaban Favours warfarin

Rivaroxaban trên bn suy giảm chức năng

Và thực tế tại Hoa Kỳ

FDA market statistics 2014

KẾT LUẬN

huyết và tử vong so với bệnh nhân rung nhĩ không suy thận

bệnh nhân suy thận trung bình

vẫn có thể được dùng cho bệnh nhân suy thận nặng

thiện 3 trong 4 tiêu chí về suy giảm chức năng thận khi so

XIN CẢM ƠN!