Mục tiêu nhằm khảo sát nồng độ một số yếu tố đông máu và kháng đông sinh lý trên bệnh nhân mắc huyết khối tĩnh mạch sâu lần đầu, xác định chỉ số nguy cơ mắc bệnh gây ra bởi từng yếu tố. Nghiên cứu thực hiện gồm 39 bệnh nhân được chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch sâu lần đầu bởi siêu âm doppler, CT‐Scaner, MRI từ tháng 9/2012 đến 3/2013.
Trang 126 KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ GÂY HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH SÂU TRÊN BỆNH NHÂN TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY
Phan Thanh Thăng*, Trần Thanh Tùng*, Nguyễn Trường Sơn*
TÓM TẮT
Mục tiêu: khảo sát nồng độ một số yếu tố đông máu và kháng đông sinh lý trên bệnh nhân mắc huyết khối
tĩnh mạch sâu lần đầu, xác định chỉ số nguy cơ mắc bệnh gây ra bởi từng yếu tố.
Đối tượng nghiên cứu: gồm 39 bệnh nhân được chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch sâu lần đầu bởi siêu âm
Doppler, CT‐Scaner, MRI từ tháng 9/2012 đến 3/2013, và 31 người khỏe mạnh hiến máu tình nguyện, đồng ý tham gia nghiên cứu.
Phương pháp nghiên cứu: tiến hành theo phương pháp mô tả cắt ngang.
Kết quả: khảo sát quần thể đối chứng gồm 31 người khỏe mạnh, chúng tôi ghi nhận nồng độ trung bình các
yếu tố như sau: VIII: 91,4 ± 37,2 IU/dL; IX: 115,2 ± 37,7 IU/dL; XI: 113,9 ± 18,2 IU/dL; PS: 99,6 ± 10,2 IU/dL; PC: 93,2 ± 16,0 IU/dL; ATIII: 90,2 ± 8,1 IU/dL; DD: 132,9 ± 101,0 ng/mL; APCR: 2,1 ± 0,2; Plasminogen: 111,4 ± 14,2 IU/dL; α2‐antiplasmin: 89,3 ± 9,9 IU/dL; PAI‐1: 0,2 ± 0,6 IU/mL. Khảo sát quần thể gồm 39 bệnh nhân, chúng tôi ghi nhận nồng độ trung bình các yếu tố: VIII: 177,2 ± 79,0 IU/dL; IX: 113,5 ± 53,1 IU/dL; XI: 100,0 ± 47,6 IU/dL; PS: 98,9 ± 25,8 IU/dL; PC: 66,5 ± 32,3 IU/dL; ATIII: 78,9 ± 25,9 IU/dL; DD: 1696,3 ± 1764,8 ng/mL; APCR: 2,2 ± 0,4; Plasminogen: 115,7 ± 32,0 IU/dL; α2‐antiplasmin: 99,3 ± 38,2 IU/dL; PAI‐1: 3,0 ± 2,2 IU/mL. Khảo sát nguy cơ mắc bệnh ở những người có bất thường về nồng độ so với nhóm chứng, chúng tôi ghi nhận: PAI‐1 gây ra nguy cơ mắc bệnh gấp 4,0 lần; VIII: 1,7 lần; α2‐antiplasmin: 1,5 lần; PC: 1,5 lần; ATIII: 1,4 lần; IX: 1,2 lần; và plasminogen: 1,1 lần. Chỉ số nguy cơ giữa nam và nữ là: ATIII: 2,0:1,0; plasminogen: 1,5:0,9; α2‐antiplasmin: 2,1:1,0; VIII: 1,5:1,9; IX: 0,7:2,2; PC: 1,4:1,4; PAI‐1: 4,2:4,4. Chỉ số nguy
cơ giữa nhóm già (trên 41 tuổi) và nhóm trẻ (dưới 41 tuổi) là: PC: 2,7:1,3; α2‐antiplasmin: 1,0:1,5; PAI‐1:
2,5:3,3; IX: 1,2:1,3. Chỉ số nguy cơ khi tăng đồng thời yếu tố VIII và IX là 2,5 lần.
Kết luận: nguyên nhân phổ biến nhất gây huyết khối tĩnh mạch sâu là sự tăng cao nồng độ các yếu tố VIII,
IX, PAI‐1, α2‐antiplasmin, hay thiếu hụt nồng độ PC, ATIII, plasminogen. ATIII, plasminogen, α2‐antiplasmin gây nguy cơ cao hơn ở nam, yếu tố VIII và IX gây nguy cơ cao hơn ở nữ. PC gây nguy cơ cao hơn ở người trên
41 tuổi, α2‐antiplasmin, PAI‐1 gây nguy cơ cao hơn ở nhóm dưới 41 tuổi. Yếu tố VIII, IX tăng đồng thời gây nguy cơ cao hơn nhiều lần.
Từ khóa: huyết khối tĩnh mạch sâu, yếu tố đông máu, yếu tố kháng đông, tăng đông.
ABSTRACT
INVESTIGATING THE RISK FACTORS FOR DEEP VENOUS THROMBOSIS ON PATIENTS AT CHO
RAY HOSPITAL
Phan Thanh Thang, Tran Thanh Tung, Nguyen Truong Son
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ No 5 ‐ 2013: 143 ‐ 150
Objective: study the concentrations of some coagulant and anticoagulant factors in patients with a first
objectively diagnosed episode of DVT. Assess relative risk between increasing (or decreasing) concentrations of these factors with incidence of DVT.
* Bệnh viện Chợ Rẫy
Tác giả liên lạc: Phan Thanh Thăng ĐT: 097.714.8046 Email: thanhthangphan@gmail.com
Trang 2Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học 145
Subjects: 31 healthy adults and 39 patients at Cho Ray hospital from 9/2012 to 3/2013, agreed to participate
in research.
Method: cross‐sectional descriptive method.
Results: studying 31 control subjects, we have median values: factor VIII: 91.4 ± 37.2 IU/dL; IX: 115.2 ±
37.7 IU/dL; XI: 113.9 ± 18.2 IU/dL; PS: 99.6 ± 10.2 IU/dL; PC: 93.2 ± 16.0 IU/dL; ATIII: 90.2 ± 8.1 IU/dL; DD: 132.9 ± 101.0 ng/mL; APCR: 2.1 ± 0.2; Plasminogen: 111.4 ± 14.2 IU/dL; α2‐antiplasmin: 89.3 ± 9.9 IU/dL; PAI‐1: 0.2 ± 0.6 IU/mL. The median values of 39 patients: factor VIII: 177.2 ± 79.0 IU/dL; IX: 113.5 ± 53.1 IU/dL; XI: 100.0 ± 47.6 IU/dL; PS: 98.9 ± 25.8 IU/dL; PC: 66.5 ± 32.3 IU/dL; ATIII: 78.9 ± 25.9 IU/dL; DD: 1696.3 ± 1764.8 ng/mL; APCR: 2.2 ± 0.4; Plasminogen: 115.7 ± 32.0 IU/dL; α2‐antiplasmin: 99.3 ± 38.2 IU/dL; PAI‐1: 3.0 ± 2.2 IU/mL. Assessing the relative risks on patients with abnormal concentration, we found a 4.0‐ fold increase risk caused by PAI‐1; 1.7‐fold by factor VIII; 1.5‐fold by α2‐antiplasmin and PC; 1.4‐fold by ATIII; 1.2‐fold by factor IX; and 1.2‐fold by plasminogen. The relative risks between male and female: ATIII: 2.0:1.0; plasminogen: 1.5:0.9; α2‐antiplasmin: 2.1:1.0; VIII: 1.5:1.9; IX: 0.7:2.2; PC: 1.4:1.4; PAI‐1: 4.2:4.4. Relative risks between old and young groups: PC: 2.7:1.3; α2‐antiplasmin: 1.0:1.5; PAI‐1: 2.5:3.3; IX: 1.2:1.3. The combination of increasing factor VIII and IX levels cause relative risk 2.5‐fold.
Conclusion: DVT most common caused by increasing concentrations of factor VIII, IX, PAI‐1, α2‐
antiplasmin, or decreasing concentrations of protein C, antithrombin III, plasminogen. The lacking of ATIII, plasminogen or increasing α2‐antiplasmin levels cause the relative risk higher in men. Conversely, factor VIII and IX cause the relative risk higher in women. DVT caused by lacking of PC is more often seen in old group. Conversely, α2‐antiplasmin and PAI‐1 is more often seen in young group. The combination of factor VIII and IX cause the relative risk very high.
Keywords: deep venous thrombosis, coagulant factors, anticoagulant factors, hypercoagulation.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) là bệnh
lý nghiêm trọng, với tỉ lệ mắc bệnh hàng năm
khoảng 1/1.000 dân. Có rất nhiều nguyên nhân
gây HKTMS. Tuy nhiên, có thể chia thành 3
nhóm chính: do tăng cường hoạt động của một
số yếu tố trong con đường đông máu; do suy
giảm hoạt động của cơ chế kháng đông; hay do
suy giảm cơ chế ly giải fibrin(14).
Tại Việt Nam, hiện chưa có báo cáo đầy đủ
về mối liên hệ giữa nguy cơ mắc HKTMS với các
yếu tố đông máu và yếu tố kháng đông. Vì vậy,
việc xác định mối liên hệ này nhằm góp phần
chẩn đoán kịp thời, phòng ngừa, giúp quyết
định hướng điều trị kháng đông thích hợp cho
bệnh nhân.
Mục tiêu nghiên cứu
Mục tiêu tổng quát: khảo sát nồng độ một số
yếu tố đông máu và kháng đông sinh lý trên
bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu lần đầu,
xác định chỉ số nguy cơ mắc bệnh gây ra bởi từng yếu tố.
Mục tiêu cụ thể
Tính trị số trung bình các yếu tố đông máu, kháng đông sinh lý ở người bình thường.
Tính trị số trung bình các yếu tố đông máu, kháng đông sinh lý ở nhóm bệnh.
Tính chỉ số nguy cơ mắc bệnh (RR) gây ra bởi từng yếu tố.
ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng trong nghiên cứu này gồm 39 bệnh nhân trên 15 tuổi được chẩn đoán HKTMS lần đầu (tĩnh mạch chi trên, chi dưới, não, cửa) bằng siêu âm Doppler, CT‐Scaner hay MRI tại Bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 9/2012 đến tháng 3/2013. (Nghiên cứu này không can thiệp vào bệnh nhân, tất cả các xét nghiệm trong nghiên cứu này là thực sự cần
Trang 3kháng đông cho bệnh nhân).
Quần thể đối chứng trong nghiên cứu gồm
31 người khỏe mạnh hiến máu tình nguyện, trên
15 tuổi và không mắc bệnh nan y, không có tiền
sử gia đình mắc chứng huyết khối, tim mạch,
không sử dụng thuốc ngừa thai, hormone,
không béo phì. Tất cả các bệnh nhân và người
hiến máu tình nguyện không hội đủ các điều
kiện như trên hay không đồng ý tham gia
nghiên cứu đều không được chọn.
Tiến hành thu mẫu máu của các đối tượng,
ly tâm thu plasma, lưu giữ ở ‐70oC tối đa 6 tuần,
sau đó phân tích cùng lúc với mẫu đối chứng, sử
dụng cùng lô thuốc thử.
Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành theo phương
pháp mô tả cắt ngang nhằm thu thập dữ liệu về
đối tượng nghiên cứu theo tiêu chuẩn như trên,
từ đó phân tích thống kê mô tả tìm mối liên
quan giữa sự thay đổi nồng độ các yếu tố đông
máu và kháng đông sinh lý với nguy cơ mắc
bệnh.
Định lượng các yếu tố đông máu và kháng
đông
Nồng độ các yếu tố đông máu VIII, IX, XI và
các yếu tố kháng đông Protein S (PS), protein C
(PC), Antithrombin III (ATIII) cùng với
Plasminogen (Plas), α2‐antiplasmin (α2AP),
PAI‐1 được phân tích trên máy đông máu tự
động ACL‐TOP 500 (Instrumentation
Laboratory Company, Mỹ), Sysmex‐cs2000i
(Siemens, Đức) sử dụng các bộ KIT định lượng
của cùng hãng.
Xét nghiệm định lượng yếu tố VIII, IX và
XI trên một nguyên lý chung(10,11). Đầu tiên, sử
dụng plasma chuẩn đã loại bỏ yếu tố VIII (IX
hay XI) (≤ 1% hoạt tính/ml ≈ 0,01 IU/ml) (tất cả
các yếu tố đông máu khác đều bình thường)
trộn theo tỉ lệ 1:1 với một loạt các nồng độ yếu
tố VIII (IX hay XI) khác nhau từ thấp đến cao.
Bổ sung ion Ca2+ để đo các chỉ số aPTT (thời
gian Thrombin nội sinh), từ đó xây dựng đường cong chuẩn thể hiện mối tương quan giữa aPTT và nồng độ yếu tố VIII (IX hay XI). Tiếp theo, làm thí nghiệm với mẫu bệnh nhân, dựa vào đường cong chuẩn để tính nồng độ yếu tố VIII (IX hay XI). Định lượng PS cũng được tiến hành theo nguyên lý tương tự nhưng sử dụng plasma chuẩn đã loại bỏ PS, yếu tố TF tái tổ hợp; PC đã hoạt hóa và đo thời gian PT.
Định lượng PC, ATIII và plasminogen được tiến hành theo nguyên lý chung, sử dụng cơ chất phát màu paranitroaniline(10,2). PC (hay plasminogen) trong plasma bệnh nhân được hoạt hóa bởi protein hoạt hóa PC (hay streptokinase), sau đó thêm cơ chất phát màu và
đo động dược học của paranitroaniline ở bước sóng 405 nm. ATIII trong plasma bệnh nhân được ủ với heparin, sau đó thêm một lượng dư yếu tố Xa. Lượng Xa dư biết được bằng cách đo động dược học của paranitroaniline khi Xa dư tương tác và phân ly cơ chất phát màu, từ đó suy ra lượng ATIII trong plasma bệnh nhân. Định lượng α2‐antiplasmin hay PAI‐1 sử dụng kháng thể đơn dòng gắn trên các hạt polystyrene(10,2). Nồng độ α2‐antiplasmin hay PAI‐1 được suy ra từ đồ thị tương quan giữa nồng độ yếu tố và độ cản quang.
Phân tích thống kê
Nghiên cứu được chia thành hai phần. Đầu tiên chúng tôi nghiên cứu, mô tả đặc điểm các yếu tố đông máu và kháng đông nói trên trong quần thể đối chứng. Xác định nồng độ trung bình, độ lệch chuẩn từng yếu tố, từ đó xác định cut‐off của từng yếu tố. Giá trị cut‐off có ý nghĩa
là mức trung bình của người bình thường, sử dụng trong việc tính tỉ lệ bất thường nồng độ các yếu tố. Ngoài ra, tiến hành khảo sát nồng độ trung bình từng yếu tố theo giới tính, theo từng
độ tuổi.
Tiếp theo, chúng tôi khảo sát mối liên hệ giữa việc tăng (hay giảm) nồng độ các yếu tố đông máu và kháng đông với nguy cơ mắc HKTMS bằng cách tính chỉ số nguy cơ RR (CI =
Trang 4Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học 147
95%). Sự tăng (hay giảm) nồng độ các yếu tố
được xác định dựa vào cut‐off của quần thể đối
chứng. Chúng tôi cũng tiến hành khảo sát, đánh
giá nguy cơ mắc HKTMS theo giới tính, theo độ
tuổi dựa vào tương quan chỉ số nguy cơ. Do yếu
tố VIII là cofactor của yếu tố IX, chúng tôi tiến
hành khảo sát thêm nguy cơ mắc HKTMS trong
sự kết hợp tăng nồng độ của 2 yếu tố này.
KẾT QUẢ
Độ tuổi trung bình của nhóm bệnh và nhóm
chứng trong nghiên cứu là 41 tuổi, trong đó độ
tuổi nhóm chứng từ 19 – 79 tuổi, nhóm bệnh từ
15 – 90 tuổi. Tỉ lệ nam trong trong nhóm chứng cao hơn nữ (58% so với 42%). Tỉ lệ mắc bệnh ở
nữ chiếm đa số (64%).
Đặc điểm các yếu tố đông máu và kháng đông nhóm đối chứng
Qua khảo sát, chúng tôi ghi nhận nồng độ trung bình từng yếu tố của nhóm chứng như trong bảng 1. Nồng độ trung bình các yếu tố nghiên cứu đều nằm trong giới hạn tham khảo. Giá trị cut‐off của từng yếu tố được xác định bằng cách làm tròn giá trị trung bình.
Bảng 1: Nồng độ trung bình từng yếu tố của nhóm chứng
Yếu tố (IU/dL) VIII IX (IU/dL) XI (IU/dL) (IU/dL) PS (IU/dL) PC (IU/dL) ATIII (ng/mL) DD APCR (R) (IU/dL) Plas (IU/dL) a2AP (IU/mL) PAI-1
Trung
SD 37,2 37,7 18,2 10,2 16,0 8,1 101,0 0,2 14,2 9,9 0,6 Cut-off 91 115 114 100 93 90 133 2,1 111 89 0,2
Kết quả nghiên cứu nhóm chứng cũng cho
thấy, không có sự khác nhau về nồng độ trung
bình các yếu tố giữa 2 giới (t stat < 2,1) trừ PS
(bảng 2). Nồng độ trung bình PS ở nữ thấp hơn nam, với sự khác biệt 8,3 IU/dL (t Stat > 2,1).
Bảng 2: Nồng độ trung bình từng yếu tố của nhóm chứng theo giới tính
Yếu tố (IU/dL) VIII IX (IU/dL) XI (IU/dL) (IU/dL) PS (IU/dL) PC (IU/dL) ATIII (ng/mL) DD APCR (R) (IU/dL) Plas (IU/dL) a2AP (IU/mL) PAI-1
Nam 97,0 114,7 111,2 103,1 94,4 92,3 129,9 2,16 111,9 87,0 0,21
Nữ 83,8 115,9 117,8 94,8 91,6 87,3 137,0 2,06 110,9 92,4 0,27
T stat < 2,1 < 2,1 < 2,1 > 2,1 < 2,1 < 2,1 < 2,1 < 2,1 < 2,1 < 2,1 < 2,1
Tiến hành khảo sát nồng độ trung bình từng
yếu tố theo 2 nhóm tuổi: dưới 41 và trên 41tuổi,
chúng tôi ghi nhận kết quả như bảng 3. Kết quả
cho thấy nồng độ trung bình các yếu tố nhóm
chứng không có sự khác nhau theo độ tuổi (t stat nhỏ).
Bảng 3: Nồng độ trung bình từng yếu tố của nhóm chứng theo độ tuổi
Yếu tố (IU/dL) VIII IX (IU/dL) XI (IU/dL) (IU/dL) PS (IU/dL) PC (IU/dL) ATIII (ng/mL) DD APCR (R) (IU/dL) Plas (IU/dL) a2AP (IU/mL) PAI-1
≤41 87,1 116,6 113,0 99,0 93,1 90,3 127,7 2,1 111,4 88,4 0,3
T stat < 4,3 < 3,2 < 4,3 < 4,3 < 2,0 < 2,1 < 4,3 < 4,3 < 4,3 < 4,3 < 2,0
Đặc điểm các yếu tố đông máu và kháng
đông nhóm bệnh
Khảo sát nồng độ trung bình từng yếu tố của
nhóm bệnh chúng tôi ghi nhận kết quả như
bảng 4. Nồng độ trung bình yếu tố VIII nhóm
bệnh (177,2 IU/dL) vượt xa giới hạn bình thường (150 IU/dL) và cao hơn rất nhiều so với nhóm chứng (t Stat > 2,0), với sự khác biệt lên tới 85,8 IU/dL.
Tương tự, nồng độ D‐Dimer trung bình nhóm bệnh (1696,3 ng/mL) cũng vượt xa giới
Trang 5hạn bình thường (255 ng/mL), và cao hơn rất
nhiều so với nồng độ trung bình nhóm chứng
(t Stat > 2,0). Cụ thể, sự khác biệt này lên tới
1563,4 ng/mL.
Nồng độ trung bình PC của nhóm bệnh (66,5
IU/dL) hơi thấp hơn giới hạn bình thường (70
IU/dL), và thấp hơn rất nhiều so với trung bình
nhóm chứng (93,2 IU/dL). Sự thiếu hụt này của
nhóm bệnh so với nhóm chứng (chênh lệch 26,5 IU/dL) là có ý nghĩa thống kê (t Stat > 2,0).
Nồng độ trung bình ATIII của nhóm bệnh thấp hơn (11,3 IU/dL) so với nhóm chứng, và có
ý nghĩa thống kê (t Stat > 2,0). Nồng độ trung bình PAI‐1 của nhóm bệnh cao hơn rất nhiều so với nhóm chứng (chênh lệch 2,8 IU/mL) và có ý nghĩa thống kê (t Stat > 2,0).
Bảng 4: Nồng độ trung bình từng yếu tố của nhóm bệnh
Yếu tố (IU/dL) VIII IX (IU/dL) XI (IU/dL) (IU/dL) PS (IU/dL) PC (IU/dL) ATIII (ng/mL) DD APCR (R) (IU/dL) Plas (IU/dL) α2AP (IU/mL) PAI-1
TB bệnh 177,2 113,5 100,0 98,9 66,5 78,9 1696,3 2,2 115,7 99,3 3,0
SD 79,0 53,1 47,6 25,8 32,2 25,9 1764,8 0,4 32,0 38,2 2,2
TB chứng 91,4 115,2 113,9 99,6 93,2 90,2 132,9 2,1 111,4 89,3 0,2
T stat > 2,0 < 2,0 < 2,0 < 2,0 > 2,0 > 2,0 > 2,0 < 2,0 < 2,0 < 2,0 > 2,0
Sự thay đổi nồng độ yếu tố và nguy cơ mắc
HKTMS
Số lượng bệnh nhân hay đối chứng có các
yếu tố tăng hơn (hay giảm hơn) cut‐off được xác
định, từ đó tính chỉ số nguy cơ RR (CI:95%) thể
hiện như trong bảng 5.
Kết quả nghiên cứu cho thấy những người
có nồng độ yếu tố VIII cao hơn cut‐off (91 IU/dL)
có nguy cơ mắc HKTMS gấp 1,7 lần (CI:95%: 0,7
– 3,8) so với người có nồng độ yếu tố VIII thấp
hơn cut‐off. Hay nói cách khác, những người có
nồng độ yếu tố VIII trên 91 IU/dL có nguy cơ
mắc HKTMS cao hơn người bình thường tới
70%. Tương tự, những người có nồng độ yếu tố
IX cao hơn cut‐off (115 IU/dL) có nguy mắc
HKTMS cao gấp 1,2 lần (CI:95%: 0,9 – 1,6) so với
người bình thường. Những người có nồng độ
plasminogen thấp hơn cut‐off (111 IU/dL) có
nguy cơ mắc HKTMS gấp 1,1 lần (CI:95%: 0,9 – 1,4) so với người bình thường.
Những người có nồng độ PC thấp hơn cut‐ off (93 IU/dL) có nguy cơ mắc HKTMS gấp 1,5 lần (CI:95%: 1,3 – 1,7) so với người bình thường. Tương tự, những người có nồng độ ATIII thấp hơn cut‐off (90 IU/dL) có nguy cơ mắc HKTMS gấp 1,4 lần (CI:95%: 0,9 – 2,3) so với người bình thường. α2‐antiplasmin cũng là yếu tố nguy cơ cao khi gây ra nguy cơ mắc HKTMS gấp 1,5 lần (CI:95%: 1,3 – 1,7) ở những người tăng nồng độ trên 89 IU/dL. Đặc biệt, PAI‐1 là yếu tố gây ra nguy cơ mắc HKTMS cao nhất trong các thông
số khảo sát của nghiên cứu này. Những người
có nồng độ PAI‐1 cao hơn cut‐off (0,2 IU/mL) có nguy cơ mắc HKTMS cao gấp 4 lần (CI:95%: 2,6 – 6,1) so với người bình thường.
Bảng 5: Chỉ số nguy cơ RR
Yếu tố VIII IX XI PS PC ATIII APCR Plas a2AP PAI-1
0,7 0,9 0,4 0,7 1,3 0,9 0,3 0,9 1,3 2,6
Nguy cơ huyết khối theo giới tính
Tiếp tục khảo sát 7 yếu tố nguy cơ ở nam và
nữ chúng tôi thu được kết quả như trong bảng 6.
Kết quả cho thấy sự tăng nồng độ yếu tố VIII
trên cut‐off (> 91 IU/dL) gây ra nguy cơ mắc
HKTMS cao hơn ở nữ giới (1,9 lần so với 1,5 lần). Tương tự, sự tăng nồng độ yếu tố IX trên
115 IU/dL cũng gây ra nguy cơ cao hơn ở nữ giới (2,2 lần so với 0,7). Ngược lại, nguy cơ mắc HKTMS ở nam giới là cao hơn khi có sự thiếu
Trang 6Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013
Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học
148
hụt ATIII (< 90 IU/dL) hay tăng nồng độ
plasminogen (> 111 IU/dL), α2‐antiplasmin (> 89
IU/dL) (2,0 lần so với 1,0 và 1,5 so với 0,9). Sự
thiếu hụt PC (< 93 IU/dL) hay tăng nồng độ PAI‐
1 (> 0,2 IU/mL) gây ra nguy cơ mắc HKTMS như
nhau ở 2 giới (4,4 lần và 4,2 lần).
Bảng 6: Chỉ số nguy cơ RR theo giới tính
Giới VIII IX PC ATIII Plas α2AP PAI-1
Nam 1,5 0,7 1,4 2,0 1,5 2,1 4,2
Nữ 1,9 2,2 1,4 1,0 0,9 1,0 4,4
Nguy cơ huyết khối theo nhóm tuổi
Nguy cơ mắc HKTMS giữa nhóm già và
nhóm trẻ được thể hiện trong bảng 7. Kết quả
nghiên cứu cho thấy nguy cơ mắc HKTMS ở
nhóm già cao hơn khi có sự thiếu hụt nồng độ
PC (< 93 IU/dL). Ngược lại, nguy cơ này là cao
hơn ở nhóm trẻ khi có sự tăng nồng độ α2‐
antiplasmin hay PAI‐1. Khi có sự tăng nồng độ
yếu tố VIII hay IX, nguy cơ này là như nhau ở 2
nhóm. Không có ý nghĩa so sánh khi yếu tố đó là
ATIII hay plasminogen.
Bảng 7: Chỉ số nguy cơ RR theo nhóm tuổi
Nhóm tuổi VIII IX PC ATIII Plas a2AP PAI-1
> 41 1,4 1,2 2,7 0,8 0,5 1,0 2,5
Nguy cơ huyết khối khi nồng độ yếu tố VIII và
IX cao đồng thời
Kết quả khảo sát khi tăng cao đồng thời
yếu tố VIII và IX cho thấy: mặc dù sự tăng
nồng độ (> 91 IU/dL) của yếu tố VIII hay IX (>
115 IU/dL) một cách riêng rẽ đều gây ra nguy
cơ mắc HKTMS, nhưng khi nồng độ 2 yếu tố
này tăng đồng thời sẽ gây ra nguy cơ cao hơn
nhiều (2,5 lần).
Bảng 8: Chỉ số nguy cơ RR khi nồng độ VIII, IX cao
đồng thời
> 91 IU/dL > 115 IU/dL 2,5 1,0 6,5
> 91 IU/dL ≤ 115 IU/dL 3,1 0,6 15,6
≤ 91 IU/dL > 115 IU/dL 1,0 0,1 7,1
1 * : giá trị so sánh tham khảo
BÀN LUẬN Đặc điểm các yếu tố đông máu và kháng đông nhóm đối chứng
Trị số trung bình các yếu tố VIII, IX, XI, DD của nhóm chứng tương đương với kết quả nghiên cứu của Trần Thanh Tùng và cộng sự(13) (VIII: 104,1 ± 43,2 IU/dL; IX: 114,3 ± 33,1 IU/dL; XI: 108,1 ± 27,0 IU/dL; DD: 145,6 ng/mL). Nồng
độ trung bình các yếu tố này thấp hơn kết quả nghiên cứu của Mary Cushman và cộng sự (4) (VIII: 128,0 ± 28,0 IU/dL; IX: 144,0 ± 31,0 IU/dL; XI: 132,0 ± 36,0 IU/dL; DD: 590,0 ± 670 ng/mL). Trị số trung bình các yếu tố PS, PC, ATIII, APCR là tương đương với kết quả nghiên cứu của Trần Thanh Tùng (PS: 99,2 ± 10,9 IU/dL; PC: 93,8 ± 2,3 IU/dL; ATIII: 89,5 ± 8,9 IU/dL; APCR: 2,0 ± 0,2), nhưng thấp hơn so với kết quả nghiên cứu của Huỳnh Thị Thanh Trang và cộng sự (7) (PS: 121,7 ± 47,5 IU/dL; PC: 172,9 ± 40,4 IU/dL; ATIII: 101,2 ± 17,9 IU/dL).
Đặc điểm các yếu tố đông máu và kháng đông nhóm bệnh
Tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ yếu tố VIII vượt ngoài 150 IU/dL là 56,4% (22/39 người), cao hơn kết quả nghiên cứu của Trần Thanh Tùng và cộng sự năm 2009 (25,5%)(12), và cao hơn kết quả nghiên cứu của Koster(8) (25%).
Tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ PC dưới 70 IU/dL là 61,5% (24/39 người), cao hơn kết quả nghiên cứu của Trần Thanh Tùng và cộng sự (18,3%)(12).
Tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ ATIII dưới 80 IU/dL là 48,7% (19/39 người), tương đương với kết quả nghiên cứu của Trần Thanh Tùng và cộng sự (53,2%)(12).
Nồng độ D‐Dimer trung bình nhóm bệnh
là cao hơn so với kết quả nghiên cứu của Đặng Vạn Phước và cộng sự(5) (816 ng/mL). Có tới 97,4% (38/39 bệnh nhân) có nồng độ D‐Dimer cao hơn trung bình nhóm chứng (133 ng/mL).
Có thể nói D‐Dimer là thông số rất tốt và có ý nghĩa trong chẩn đoán bước đầu HKTMS, tương đương với kết quả nghiên cứu của Đặng
Trang 7Vạn Phước và cộng sự(5) (“độ nhạy và độ đặc
hiệu của D‐Dimer theo siêu âm Doppler lần
lượt là 77,8% và 42,8%”).
Sự thay đổi nồng độ yếu tố và nguy cơ mắc
HKTMS
Từ 11 yếu tố được khảo sát trong nghiên cứu
này, có tới 7 yếu tố gây ra nguy cơ mắc HKTMS
có ý nghĩa thống kê, gồm yếu tố VIII, IX,
plasminogen, PC, ATIII, α2‐antiplasmin và PAI‐
1. Trong đó, yếu tố VIII, PC, ATIII, α2‐
antiplasmin và PAI‐1 gây ra nguy cơ cao, đặc
biệt là PAI‐1. Điều đáng nói ở đây, trong 3 xét
nghiệm định lượng plasminogen, α2‐
antiplasmin và PAI‐1 lần đầu tiên được triển
khai tại Khoa Huyết học, Bệnh viện Chợ Rẫy
năm 2012 thì cả 3 yếu tố này đều gây ra nguy cơ
mắc HKTMS, và 2 trong 3 số đó là yếu tố có
nguy cơ cao (α2AP, PAI‐1). Điều này cho thấy 3
xét nghiệm này thực sự rất có ý nghĩa trong
chẩn đoán xác định HKTMS, đặc biệt là PAI‐1.
Trong nghiên cứu, chỉ số nguy cơ gây ra do
tăng nồng độ yếu tố XI, giảm nồng độ PS nhỏ
hơn 1 do đó không có ý nghĩa thống kê. Nguy
cơ gây ra do giảm tỉ lệ APCR trong nghiên cứu
nhỏ hơn 1 nên cũng không có ý nghĩa thống kê.
Tuy nhiên, theo Steffen Rosén(11) và Trần Thanh
đề kháng APC rất hiếm gặp trong cộng đồng
người Châu Á. Vì vậy, khả năng gây HKTMS do
sự bất thường này là hiếm gặp trong quần thể
nghiên cứu.
Kết quả nghiên cứu như trên cũng có một số
khác biệt về tỉ lệ. Điều này có thể do số lượng
mẫu nghiên cứu còn thấp. Do đó, trong thời
gian tới chúng tôi sẽ tiếp tục thực hiện nghiên
cứu để thu thập thêm dữ liệu và đánh giá lại
nguy cơ mắc bệnh.
KẾT LUẬN
Khảo sát 11 yếu tố có nguy cơ gây HKTMS
trên quần thể gồm 39 bệnh nhân được chẩn
đoán HKTMS lần đầu bởi siêu âm Doppler, CT‐
Scaner hay MRI, và quần thể đối chứng gồm 31
người khỏe mạnh hiến máu tình nguyện tại
Bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 9/2012 đến 3/2013, chúng tôi đi đến những kết luận như sau:
Nguyên nhân phổ biến nhất gây HKTMS trên bệnh nhân tại Bệnh viện Chợ Rẫy là: (1) do
sự tăng cao nồng độ các yếu tố VIII (> 91 IU/dL),
IX (> 115 IU/dL), PAI‐1 (> 0,2 IU/mL), α2‐ antiplasmin (> 89 IU/dL); và (2) do sự thiếu hụt nồng độ các yếu tố PC (< 93 IU/dL), ATIII (< 90 IU/dL), plasminogen (< 111 IU/dL).
Nghiên cứu cho thấy những người có sự bất thường nồng độ PAI‐1 như trên có nguy cơ mắc bệnh gấp 4 lần người bình thường. Tương tự, nguy cơ gây ra do sự bất thường nồng độ yếu tố VIII là 1,7 lần; do sự bất thường nồng độ PC và α2‐antiplasmin là 1,5 lần; do sự bất thường nồng
độ ATIII là 1,4 lần; do sự bất thường nồng độ yếu tố IX là 1,2 lần và do plasminogen là 1,1 lần. Trong 7 yếu tố gây nguy cơ, sự tăng cao nồng độ yếu tố VIII và IX gây ra nguy cơ cao hơn ở nữ giới; sự thiếu hụt ATIII hay tăng nồng
độ plasminogen, α2‐antiplasmin gây ra nguy cơ cao hơn ở nam giới; sự thiếu hụt PC hay tăng nồng độ PAI‐1 gây ra nguy cơ như nhau ở 2 giới.
Tuổi không ảnh hưởng tới nguy cơ mắc HKTMS gây ra do tăng nồng độ yếu tố VIII hay
IX, nhưng những người trên 41 tuổi có nguy cơ mắc bệnh cao hơn khi thiếu hụt PC, những người dưới 41 tuổi có nguy cơ mắc bệnh cao hơn khi nồng độ α2‐antiplasmin và PAI‐1 tăng cao. Nguy cơ mắc HKTMS ở những người có nồng độ yếu tố VIII và IX tăng cao đồng thời cao hơn nhiều lần (2,5 lần) so với những người có nồng độ 2 yếu tố này bình thường.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Axelsson F (1995), Plasminogen, version 11, Chromogenix AB.
2 Cheng G (2012), Deep Vein Thrombosis, Published by InTech, Janeza Trdine 9, 51000 Rijeka, Croatia.
3 Cushman M (2003), Fibrin fragment D‐dimer and the risk of future venous thrombosis, The American Society of Hematology.
4 Cushman M et.al (2009), Coagulation factors IX through XIII and the risk of future venous thrombosis: the Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology, American Society of Hematology.
Trang 8Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013
Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học
150
5 Đặng Vạn Phước, Nguyễn Văn Trí (2012), Đánh giá vai trò của
D‐Dimer trong chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch sâu, y học
Tp.HCM.
6 Goldenberg NA, Manco‐Johnson MJ (2008), Haemophilia,
Protein C deficiency, page 1214 – 1221, Blackwell Publishing
Ltd.
7 Huỳnh Thị Thanh Trang, Huỳnh Nghĩa, Lê Bạch Lan, Phạm
Thị Huỳnh Giao, Trần Thị Kim Thanh, Nguyễn Văn Tiên, Lê
Quốc Việt (2008), Bước đầu khảo sát tăng đông trên bệnh nhân
huyết khối tắc mạch, tạp chí Y học TpHCM.
8 Koster T et al (1995), Role of clotting factor VIII in effect of von
Willebrand factor on occurrence of deep‐vein thrombosis,
Lancet, 345:152–155.
9 Meltzer ME (2010), Venous thrombosis risk associated with
plasma hypofibrinolysis is explained by elevated plasma levels
of TAFI and PAI‐1, volume 116, number 1, American Society
of Hematology.
10 O’Shaughnessy D, Makris M, Lillicrap D (2005), Practical
Hemostasis and Thrombosis, Blackwell Publishing Ltd.
11 Rosén S and Casoni MC (2006), Factor VIII, Chromogenic determination of factor VIII activity in plasma and factor VIII concentrates, Chromogenix Monograph Series, P/n 98087‐32 Rev.1.
12 Trần Thanh Tùng (2009), Tỷ lệ các yếu tố tăng đông trên bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu tại bệnh viện Chợ Rẫy, Y học Việt Nam tháng 3, số 2.
13 Trần Thanh Tùng, Lê Trung Nhân, Lê Phước Đậm, Hồ Trọng Toàn, Phó Phước Sương (2012), Bước đầu khảo sát hoạt tính một số yếu tố đông máu và kháng đông sinh lý trên người khỏe mạnh bình thường tại bệnh viện Chợ Rẫy, Y học Việt Nam tháng 8 – số đặc biệt.
14 van Hylckama Vlieg A (2000), High levels of factor IX increase the risk of venous thrombosis, American Society of Hematology.
Ngày nhận bài báo: 30 tháng 7 năm 2013 Ngày phản biện: 30 tháng 8 năm 2013 Ngày bài báo được đăng: 22 tháng 10 năm 2013