Mục tiêu của nghiên cứu nhằm đánh giá mối tương quan giữa tính đa hình/đột biến với tiên lượng và hiệu quả điều trị leukemia. Đề tài tiến hành nghiên cứu trên tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán bạch cầu mạn dòng tủy, Bạch cầu cấp dòng lympho và dòng tủy dựa trên tủy đồ, dấu ấn miễn dịch tế bào, di truyền tế bào và được điều trị theo phác đồ chuẩn của bệnh viện.
Trang 1MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA TÍNH ĐA HÌNH/ĐỘT BIẾN GEN VỚI TIÊN LƯỢNG VÀ HIỆU QUẢ TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LEUKEMIA
Huỳnh Nghĩa*
TÓM TẮT
Mục tiêu: Đánh giá mối tương quan giữa tính đa hình/đột biến với tiên lượng và hiệu quả điều trị
Leukemia
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán bạch cầu mạn dòng
tủy, Bạch cầu cấp dòng Lympho và dòng tủy dựa trên tủy đồ, dấu ấn miễn dịch tế bào, di truyền tế bào và được điều trị theo phác đồ chuẩn của bệnh viện Phương pháp nghiên cứu: thực nghiệm lâm sàng, tiến cứu không có đối chứng
Kết quả: Từ tháng 8/2008 đến tháng 6/2010, tại BV Truyền máu-Huyết học, chúng tôi thực hiện khảo sát
mối tương quan giữa tính đa hình/đột biến gen với tiện lượng và hiệu quả điều trị Leukemia cho 185 bệnh nhân bao gồm 80 BN bạch cầu mạn dòng tủy, 53 bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lymphô và 52 BN bạch cầu cấp dòng tủy Với sử dụng các kỹ thuật để đánh giá hình dạng tế bào, dấu ấn miễn dịch, di truyền sinh học phân tử theo tiến trình điều trị cho từng nhóm bệnh, chúng tôi đã có sau đây
Kết luận: (1) Có sự liên quan chặc chẽ giữa yếu tố di truyền – sinh học phân tử với tỉ lệ lui bệnh và thời
gian sống sau khi đạt lui bệnh (2) Dựa vào dấu ấn miễn dịch, di truyền học phân tử để phân nhóm nguy cơ và lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp cho từng nhóm nguy cơ
Từ khóa: KG-KHLeukemia: Kiểu hình – kiểu gen trong bệnh bạch cầu
ABSTRACT
CORRELATION BETWEEN POLYMORPHISM / GENE MUTATION WITH PROGNOSTIS AND
EFFICIENCY IN LEUKEMIA TREATMENT
Huynh Nghia * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No 4 - 2011: 97 - 105
Objective: To evaluate the correlation between polymorphism/ gene mutation with pronostis and efficiency
in leukemia treatment
Subjects and Methods: All patients diagnosed with chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic and
myeloblastic leukemia by bone marrow aspiration, immune cell markers and genetic and all those were treated according to standard hospital protocols Research methods: experimental clinical study without a control process and prospective
Results: From 8/2008 to 6/2010, at the Hospital Blood Transfusion-Hematology, we conducted a survey of the correlation between polymorphism/mutation with prognosis and effective Leukemia treatment for 185 patients included 80 patients with Chronic myeloid leukemia, 53 patients with Acute Lymphoblastic leukemia for the 52 patients with Acute Myeloid Leukemia.With the use of techniques to assess cell shape, immune markers, genetic molecular biology in the process of treatment for each patient group, we had the following
Trang 2molecular genetics to identify risk groups and selecting appropriate treatment for each risk group
Key words: P-G Leukemia: Phenotype - genotype in leukemia
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh bạch cầu là nhóm bệnh lý máu ác tính
đơn dòng, tích tụ TB máu chưa trưởng thành/TB
trưởng thành nhưng không có chức năng trong
tủy xương làm suy yếu sự tạo máu cũng như sự
biệt hóa tạo ra các tế bào máu trưởng thành bình
thường Có ba nhóm bệnh BC điển hình: AML,
ALL và CML,… đã có nhiều nghiên cứu về bệnh
này và đã đem lại những kết quả khá khả quan,
đặc biệt là ALL ở trẻ em, bệnh có thể kiểm soát
và hy vọng chữa khỏi được Với sự tiến bộ của
phân tích nhiễm sắc thể, di truyền học tế bào và
sinh học phân tử, các thay đổi của nhiễm sắc thể
có liên quan chặt chẽ trong sinh bệnh học của
các bệnh lý máu ác tính và là tiêu chuẩn để chẩn
đoán, phân loại, tiên lượng và là cơ sở trong việc
chọn lựa điều trị trúng đích (target therapy) như
Imatimib mesylate trong CML và ATRA trong
AML (M3)
Tại Việt Nam, các cơ sở điều trị về bệnh lý
huyết học tại TP Hố Chí Minh, Hà Nội, đã có
những nghiên cứu về các bất thường của nhiễm
sắc thể của bệnh bạch cầu cấp và mạn, các
nghiên cứu chỉ dừng lại việc xác định tỉ lệ các
đột biến bất thường nhiễm sắc thể mà chưa có
xác định mối tương quan giữa tính đa hình/đột
biến gen với tiên lượng và hiệu quả trong điều
trị bệnh bạch cầu
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Tiêu chuẩn chọn mẫu
Tiêu chuẩn chung
Đồng ý tham gia chương trình nghiên cứu
BN nữ không mang thai trước và trong quá trình điều trị
Theo dõi và đánh giá kết quả điều trị bằng sinh học phân tử
Nhóm CML
> 15 tuổi
Δ CML giai đoạn mạn, NST Ph1 (+) hoặc BCR-ABL (+)
Thời gian từ lúc CĐ đến lúc ĐT Imatinib <
12 tháng
Thời gian ĐT Imatinib > 3 tháng
Nhóm AML
> 15 tuổi
Δ xác định AML (FAB, DAMD, FISH, PCR) Phác đồ điều trị: 3 + 7
AML - M3: Daunorubicine + ATRA
Nhóm ALL:
≤ 15 tuổi
Δ xác định AML (FAB, DAMD, FISH, PCR) Phác đồ FRALLE-2000
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng mở không
có nhóm chứng, tiến cứu
Mỗi nhóm bệnh nhân được điều trị theo phác đồ chuyên biệt theo phác đồ của BV Truyền máu- Huyết học:
Nhóm CML với Imatimib 400mg/ngày Nhóm ALL với phác đồ Fralle 2000
Nhóm AML3 điều trị phác đồ Daunorubicin + ATRA
AML với phác đồ chuẩn 7:3 và hóa trị liều cao sau khi đạt lui bệnh hoàn toàn
Trang 3Sơ đồ 1 Các bước thực hiện nghiên cứu trong nhóm bạch cầu mạn dòng tủy
BN đến khám: ngoại trú hoặc nhập viện
Chẩn đoán xác định BCMDT, giai đoạn mạn, có NST Ph/ BCR-ABL (+)
(Khám LS + dịch tễ, tủy đồ: hình dạng TB, FISH, RT-PCR, sinh hóa)
Điều trị Imatimib mesylate 400mg/ ngày
Theo dõi
Khám lâm sàng
Huyết đồ
Tủy đồ
FISH
BCR-ABL
Sinh hóa
Đánh giá
Đáp úng huyết học
Đáp ứng Di truyền tế bào
Biến chứng
Mỗi lần khám: T/d tác dụng phụ
và chỉnh liều thuốc
Mỗi 1-2 tuần / 1 lần
Mỗi 6 tháng / 1 lần
Mỗi 2 tuần / 1 lần
Trang 4Sơ đồ 2 Các bước thực hiện nghiên cứu trong nhóm bệnh bạch cầu cấp dòng lymphô và dòng tủy
Xử lý số liệu
Phần mềm SPSS 16.0
So sánh các tỉ lệ trong bảng 2x2 dùng Test
χ2, nếu không phù hợp dùng kiểm định
Fisher So sánh hai biến định lượng dùng Test
Hình dạng
Kết quả
Lui bệnh hoàn toàn
FISH * PCR*
BN đến khám và nhập viện
Chẩn đoán xác định BCCDT (Khám LS + dịch tễ, tủy đồ: hình dạng TB (FAB), FISH, RT-PCR, sinh hóa)
Điều trị tấn công AML phác đồ “ 7+ 3 ”, AML3 phác đồ “ D+A”
ALL phác đồ “ Fralle – 2000 ”
Theo dõi và đánh giá kết quả điều trị (N35)
Phân nhóm nguy cơ (FAB, dấu ấn tế bào, di truyền TB, sinh học phân tử)
Đánh giá thời gian sống sau điều trị: DFS và OS
Trang 5T Theo dõi hiệu quả điều trị bằng phương
pháp Kaplan-Meier
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Từ tháng 8/2008 đến tháng 6/2010 có 82 BN
bạch cầu mạn dòng tủy (CML), 58 bạch cầu cấp
dòng lymphô (ALL) và 62 bạch cầu cấp dòng
tủy (AML) đã được chọn vào nhóm nghiên cứu
để điều trị, theo dõi và thực hiện di truyền tế
bào và sinh học phân tử Với kết quả thu được,
chúng tôi tiến hành đánh giá và theo dõi kết quả
điều trị cho 80 BN bạch cầu mạn dòng tủy, 53
BN bạch cầu cấp dòng lymphô và 52 BN bạch
cầu cấp dòng tủy Các kết quả được trình bày
theo nhóm bệnh như sau
Đáp ứng hoàn toàn DTTB (giá trị p)
Đáp ứng chủ yếu DTTB (giá trị p)
TG từ khi chẩn đoán tới lúc
điều trị
- < 6 tháng (n = 48)
- 6 - < 12 tháng (n = 32)
Nhóm nguy cơ Sokal (18)
Thấp (n = 25)
Trung bình (n = 33)
Cao (n = 22)
Nhóm bạch cầu mạn dòng tủy: 80 bệnh
nhân
- Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng
(1) Tuổi trung bình: 39 tuổi, (2) Tuổi > 60:
8,8%, (3) Nam/Nữ: 1,15/ 1, (4) Lách to độ 3-4:
92%, Gan>2cm: 25% và (5) thời gian từ lúc
chẩn đoán đến điều trị Imatimib < 6 tháng:
60%, 6 – 12 tháng 40%
- Đặc điểm sinh học
(1) Số bạch cầu (x109/L): Trung vị 168 (32 –
785), (2) Số tiểu cầu (x109/L): Trung vị 637,5 (234
– 1124), (3) Nồng độ Hb (g/dl): Trung vị 9,2 (6,2-
11,8), (4) %TB non ở máu ngoại vi 5% và > 5%
giả nước ngoài, có thể là do ở VN, BN thường được chẩn đoán trễ hơn
- Đáp ứng điều trị
Chúng tôi Kantarijian Azir Đáp ứng hoàn toàn
Đáp ứng DTTB Chúng tôi Nghiên cứu IRIS Đáp ứng di truyền
Đáp ứng di truyền
Kết quả đáp ứng di truyền tế bào theo thời gian
Liên quan giữa yếu tố tiên lượng và đáp ứng DTTB
Các yếu tố khác như: tuổi, giới, Hemoglobin,
số lượng bạch cầu - tiểu cầu, lách to, tỉ lệ phần trăm tế bào non ở máu ngoại vi không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với sự đáp ứng về DTTB (p > 0,05)
Thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS)
là 94,5% và thời gian sống toàn bộ (OS) là 97,2% Kết quả này phù hợp với nghiên cứu IRIS (trong
2 năm)
Nhóm bạch cầu cấp dòng lymphô: 53 bệnh nhân
Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng: (1) Tuổi trung bình: 6 ± 4 tuổi, (2) phân bố tuổi:1-5 tuổi (56,6%); 5-10 tuổi (20,8%) và 10-15 tuổi (22,6%), (3) Tỉ lệ Nam/ Nữ: 1,11/ 1, (4) Sốt nhiễm khuẩn (77,1%), (5) Gan to (66,8%), (6) Lách to (64,3%) và xâm lấn
Trang 615,5 Các kết quả trên phù hợp với báo cáo của
tác giả C.H.Pui, tuy nhiên, tỉ lệ trẻ có số lượng
BC lúc nhập viện > 50 x 109/mm3 cao hơn, có thể
là do các bệnh nhi nhập viện trễ
Phân loại FAB: L1: 9 (17%), L2: (83%)
Dấu ấn miễn dịch tế bào:ALL – B:48 (90,6%),
ALL – T:5 (9,4%) Tỉ lệ BN có dấu ấn miễn dịch
dòng B chiếm đa số, điều này phù hợp với các
báo cáo của các tác giả trong và ngoài nước(4,5,2,3)
Đột biến nhiễm sắc thể và tiên lượng
Nhóm tiên lượng tốt: 32,1%
Nhóm tiên lượng không tốt: 67,9%
Tỉ lệ các đột biến NST trong nghiên cứu của
chúng tôi tương đồng với báo cáo của tác giả
C.H.Pui(7)
Đáp ứng với điều trị
Tỷ lệ đáp ứng sau điều trị tấn công:
Lui bệnh hoàn toàn (CR): 51/53 ca (96,2%)
Không lui bệnh (NR): 2/53 ca (3,8%)
Tỷ lệ đáp ứng theo DAMD va NST
Phân loại Lui bệnh hoàn
toàn
Không lui
DAMD
0,819
Đột biến
NST
0,457
Phân loại Lui bệnh hoàn
toàn
Không lui
DAMD
0,819
Đột biến
NST
0,457
So sánh kết quả hóa trị liệu sau tấn công
với các NC khác
Nhóm
Nghiên cứu
Kết quả hóa trị sau tấn công
p LBHT (%) Tử vong (%) KLB (%)
AIEOP – 91
>0.05
EORTC - CLG – 58881
NOPHO ALL 92
SJCRH 13B
UKALL XI
FRALLE-2000
Nhóm
Nghiên cứu
Kết quả hóa trị sau tấn công
p LBHT (%) Tử vong (%) KLB (%)
AIEOP – 91
>0.05
EORTC - CLG – 58881
NOPHO ALL 92
SJCRH 13B
UKALL XI
FRALLE-2000
Kết quả của chúng tôi không có sự khác biệt
với các nhóm nghiên cứu khác trong (5,12) và
ngoài nước(13,18,9) (p>0,05)
Tỷ lệ tái phát sau lui bệnh hoàn toàn
Nhóm B
0.027 Nhóm B1 0 (0.0%) 22 (43,1%) Nhóm B2 3 (5,9%) 15 (29,4 %)
0,069
0,015
Nhóm B
0.027 Nhóm B1 0 (0.0%) 22 (43,1%) Nhóm B2 3 (5,9%) 15 (29,4 %)
0,069
0,015
Có sự khác biệt rất rõ giữa phân nhóm nguy cơ và đột biến nhiễm sắc thể trong ALL khi phân tích trên tỉ lệ tái phát sau lui bệnh hoàn toàn
Thời gian sống sau lui bệnh (sau 2 năm)
- Thời gian sống không bệnh (DFS) theo phân nhóm DAMD: B-ALL (89,6%) và T-ALL (60%) với Log Rank= 1,67 (p=1,967)
- Thời gian sống không bệnh (DFS) theo đột biến NST: Đột biến tốt (100%), đột biến không tốt (82,5%) với Log Rank = 3,89 (p=0,042)
- Thời gian sống toàn thể (OS) theo phân nhóm DAMD: B-ALL (93,7%) và T-ALL (80%) với Log Rank = 0,34 (p=0,56)
- Thời gian sống toàn thể (OS) theo đột biến NST: Đột biến tốt (100%), đột biến không tốt (92,5%) với Log Rank = 0,34 (p=0,58)
Yếu tố di truyền phân tử có ý nghĩa rõ rệt trong thời gian sống khống bệnh sau khi đạt lui bệnh hoàn toàn
Nhóm bạch cầu cấp dòng tủy: 52 bệnh nhân
Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng
(1) Tuổi trung bình: 40 ± 13 tuổi, (2) phân bố tuổi: 15-30 tuổi (25%); 30-45 tuổi (42,3%); 45-60 tuổi (26,9%); > 60 tuổi(5,8%), (3) Tỉ lệ Nam/Nữ: 1,2/ 1, (4) Sốt nhiễm khuẩn (63,4%), (5) Thiếu máu (86,5%), Gan lách to (34,6%), (6) Xuất huyết
da- niêm mạc (55,7%)
Trang 7Đặc điểm sinh học
- Huyết đồ: Hb (g/dl): 9,2 ± 2,9; Bạch cầu
(x 106/L): 41,5 ± 10,2 và Tiểu cầu (x 109/L):
34,5 ± 11,2
- Phân loại FAB: AML1 (11,5%), AML2
(59,6%), AML3 (9,6%), AML4 (7,7%),
AML5 (7,7%) và AML6 (3,8%)
Dấu ấn miễn dịch tế bào: Bạch cầu cấp dòng
tủy (M1 và M2) 69,2%, bạch cầu cấp dòng tủy
M3: 11,5%,bạch cầu cấp dòng tủy (M4 và M5)
15,4%, bạch cầu cấp dòng tủy M6: 3,8%
Tỉ lệ BN theo phân loại trên phù hợp với các
báo cáo của các tác giả trong(17,19) và ngoài
nước(10)
Đột biến nhiễm sắc thể và tiên lượng
Tốt
TB Xấu
Tốt
TB Xấu
Kết quả điều trị
Kết quả sau điều trị tấn công (theo FAB,
DAMD)
P > 0.05
Kết quả sau điều trị tấn công (theo đột biến NST)
P<0,05
Kết quả điều trị tấn công theo nhóm tiên lượng
P<0,05
Tỷ lệ tái phát theo nhóm tiên lượng
Kết luận: yếu tố di truyền phân tử và phân nhóm tiên lượng theo yếu tố trên có ý nghĩa độc lập
Deleted: :
Trang 8Thời gian sống sau lui bệnh trong AML
Thời gian sống không bệnh theo nhóm tiên lượng
DFSTHANG
20 18 16 14 12 10 8 6 4 2
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
tien luong theo dot
xau
trung binh
tot
Log Rank = 10.57 (p=0,005)
DFSTHANG
20 18 16 14 12 10 8 6 4 2
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
tien luong theo dot
xau
trung binh
tot
Log Rank = 10.57 (p=0,005)
Thời gian sống toàn bộ theo nhóm tiên lượng
Thang
20 10
0
1.2
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
xau
trung binh
tot
Log rank = 11.36 (p = 0.003)
Thang
20 10
0
1.2
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
xau
trung binh
tot
Log rank = 11.36 (p = 0.003)
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương
đồng nghiên cứu MCR -10(13) và tác giả Davis
Grimwade(10)
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
- Khảo sát các đột biến NST trong bệnh lý
máu ác tính là rất cần thiết và quan trọng, giúp
cho việc chẩn đoán chính xác, dự báo được tiên
lượng, phân nhóm nguy cơ và lưa chọn phác đồ
điều trị phù cho từng nhóm bệnh, điều quan
trọng hơn là xét nghiệm này giúp cho việc theo dõi và đánh giá hiệu quả điều trị chính xác trong bệnh bạch cầu
- Cần mở rộng nghiên cứu của đề tài bao gồm thời gian > 5 năm và thêm nhiều NC đa trung tâm trong cả nước để có thể kết luận được
rõ ràng và chính xác hơn
- Đối với đề tài, cần mở rộng và đầu tư thêm các kỹ thuật để đánh giá chính xác hơn các đột biến NST
Trang 9- Cần đầu tư xây dựng và phát triển các
phòng xét nghiệm sinh học phân tử hoàn chỉnh,
đạt tiêu chuẩn quốc tế với đội ngũ chuyên viên
có kiến thức, tay nghề cao Từ cơ sở đó, chúng ta
sẽ có cơ hội để tham gia nghiên cứu và theo kịp
với các tiến bộ trên thế giới về nhóm bệnh lý
máu ác tính
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Abdel-Wahab O, Mullally A, Hedvat C, et al (2009), Genetic
characterization of TET1, TET2, and TET3 alterations in myeloid
malignancies, Blood, 114:144–147
2 Angstreich GR., Smith BD., Jone RJ (2004), Treatment options
for chronic myeloid leukemia: imatinib versus interferon versus
allogeneic transplant, Current opinion in oncology, 16 (2): 95 -99
3 Aziz Z., Iqbal J., Akram M., et al (2007), Treatment of chronic
myeloid leukemia in the imatinib era Perspective from a
developing country, Cancer, 109: 1138 -1145
4 Bạch Quốc Khánh, Trần Thị Minh Hương (2004), Đặc điểm lâm
sàng và xét nghiệm của bệnh leukimia cấp dòng lympho gặp tại
viện Huyết học và Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai Y học Thực
hành, tập 497: 81-84
5 Bùi Ngọc Lan, Nguyễn Công Khanh (2006), Kết quả bước đầu
điều trị bệnh leucemie cấp dòng lympho nhóm nguy cơ không
cao tại Bệnh Viện Nhi Trung Ương, Y học thực hành, tập 545:
214-216
6 Cario G, Izraeli S, Teichert A, et al (2007), High interleukin-15
expression characterizes childhood acute lymphoblastic
leukemia with involvement of the CNS, J Clin Oncol, 25:4813–
4820
7 Cario G, Stanulla M, Fine BM, et al (2005), Distinct gene
expression profiles determine molecular treatment response in
childhood acute lymphoblastic leukemia, Blood,105:821–826
8 Chiaretti S, Li X, Gentleman R, et al (2004), Gene expression
profile of adult T-cell acute lymphocytic leukemia identifies
distinct subsets of patients with different response to therapy and
survival, Blood, 103:2771–2778
9 FRALLE (2000), Protocole de traitment des leuceùmies aigues
lymphoblastique de l’enfant, Jeune Heamatologue
Deùbrouillard, 9 th Edition, pp 29-122
10 Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al (2009), Refinement
of cytogenetic classification in AML: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities amongst 5635 younger adults treated in the UK MRC trials (abstract), Haematologica/Haematology J, 94:217
11 Huỳnh Văn Mẫn (2002), Điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy giai đoạn tấn công với phác đồ 7-3-5 (ADE: Aracytine, Daunorubicin, Etoposide), Y Học TP.Hồ Chí Minh, Tập 7, Phụ bản của số 1, 2003
12 Lâm Thị Mỹ, Trần Thái Bình (2004), Đặc điểm bạch cầu cấp ở trẻ
em khu vực phía Nam năm 1998-2003, Y học Việt Nam, tập 298: 6-11
13 Moorman AV, Harrison CJ, Buck GA, et al (2007), Karyotype is
an independent prognostic factor in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): analysis of cytogenetic data from patients treated on the Medical Research Council (MRC) UKALLXII/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2993 trial, Blood,109:3189–3197
14 Nguyễn Anh Trí, Đỗ Trung Phấn và cs (2006), Ứng dụng phương pháp miễn dịch trong chẩn đoán, phân loại một số thể
bệnh của Lơ-xê-mi cấp, Y học thực hành, tập 545: 99-101
15 Nguyễn Công Khanh, Dương Bá Trực và cs (2006), Nghiên cứu phân loại bệnh Lơ-xê-mi cấp ở trẻ em tại Bệnh viện nhi trung ương, Y học Thực hành; tập 545: 118-122
16 Nguyễn Hà Thanh (1999), Tìm hiểu triệu chứng lúc mới vào viện lần đầu về đặc điểm lâm sàng và huyết học của bệnh nhân Lơxêmi kinh dòng hạt, Tạp chí y học thực hành, tập 7, Bộ y tế xuất bản, tr 8 – 12
17 Nguyễn Hà Thanh, Nguyễn Anh Trí, Bạch Quốc Khánh, Trần Thị Minh Hương, Võ Thị Thanh Bình, Mai Lan (2008), Điều trị Lơxêmi kinh dòng bạch cầu hạt có số lượng bạch cầu cao bằng Hyrea phối hợp với Cytarabin, Tạp chí Y học Việt nam, tập 344:
423 429
18 Sokal JE., Baccarani M., Russo D and Tura S (1988), Staging and Prognostic inCML, Seminars in hematology, 25 (1): 49 – 61
19 Trần Văn Bé (2000), Mười năm hoạt động, điều trị bệnh về máu năm 1990-2000, Y học Việt Nam, tập 248-249: 1-19
20 Trần văn Bé và cs (2002), Điều trị bạch cầu cấp dòng lympho, Cẩm nang điều trị bệnh lý về máu, Nhà xuất bản Y học, tr 5-56