Các nghiên cứu hiện nay đã làm sáng tỏ tương quan giữa tăng homocysteine và đột quỵ thiếu máu. Chúng tôi nghiên cứu tương quan giữa đột quỵ thiếu máu và các nguy cơ xơ vữa mạch bao gồm homocysteine huyết tương. Mời các bạn tham khảo!
Trang 1Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005
MỐI QUAN HỆ GIỮA TĂNG HOMOCYSTEINE HUYẾT TƯƠNG
VÀ NHỒI MÁU NÃO
Cao Phi Phong*
TÓM TẮT
Các nghiên cứu hiện nay đã làm sáng tỏ tương quan giữa tăng homocysteine và đột quỵ thiếu máu Chúng tôi nghiên cứu tương quan giữa đột quỵ thiếu máu và các nguy cơ xơ vữa mạch bao gồm homocysteine huyết tương
Phương pháp: nghiên cứu bệnh chứng 220 bệnh nhân nhồi máu não (112 nữ và 108 nam, tuổi
trung bình 60,71±11,9) điêu trị nội trú ở đơn vị đột quỵ và 230 ca chứng
Kết quả: mức độ homocysteine trung bình trong nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng (13,28± 5,49 so với 9,67±3,07 p<0,001) Tỷ lệ tăng homocysteine vừa nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng (25,5% so với 3,9% p<0,001) Trên cơ sở hồi quy log, tỷ suất chênh homocysteine >15μmol/L là 8,38 (95% CI 4,03-17,43 p<0,001) so với <15μmol/L Sau khi điều chỉnh yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch và phái, tuổi tỷ suất chênh là 5,29 (95%CI 2,40-11,64 p<0,001)
Kết luận: các bằng chứng tìm thấy trong nghiên cứu chúng tôi đề nghị tăng homocysteine vừa là
yếu tố nguy cơ độc lập nhồi máu não
SUMMARY
AN ASSOCIATION BETWEEN PLASMA HYPERHOMOCYSTEINE
AND CEREBRAL INFARCTION
Cao Phi Phong * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 9 * Supplement of No 1 * 2005: 127 – 132
The present study was performed to clarify the relation between plasma hyperhomocysteine and ischemic stroke We studied the relationship between ischemic stroke and the known risk factors for atherosclerosis including plasma homocysteine
Methods: We conducted a hospital based case-control study with 220 in-patient cerebral infarctions
(112 female and 108 male, mean 60,71±11,9 years) in stroke unit and 230 controls
Results: the mean plasma level homocysteine was higher in cases than in controls (13,28± 5,49 versus 9,67±3,07 p<0,001) The proportion of subjects with moderate plasma hyperhomocysteine was significantly higher in cases than in controls (25,5% versus 3,9% p<0,001) Based on the logistic regression model, the odds ratio homocysteine >15μmol/L was 8,38 (95% CI 4,03-17,43 p<0,001) compare with <15 μmol/L After additional adjustment risk factors for atherosclerosis and sex, age, the odds ratio was 5,29 (95%CI 2,40-11,64 p<0,001)
Conclusions: These findings suggest that moderate plasma hyperhomocysteine is an independent
risk factor for cerebral infarction
GIỚI THIỆU
Homocysteine là sulfhydryl amino acid, tiền chất
là methionine một amino acid cần thiết có nguồn gốc
từ protein thực phẩm Năm 1969 McCully tìm thấy ở các trẻ em tiểu homocysteine chết do rối loạn biến dưỡng cobalamin có biểu hiện xơ cứng động mạch lan rộng tương tự các trường hợp tiểu homocysteine
* Bộ môn Nội Thần Kinh trường ĐHYD TP.HCM
127
Trang 2gây xơ cứng động mạch Trong những năm qua
nhiều nghiên cứu bệnh chứng cho thấy tương quan
mạnh giữa tăng homocysteine vừa và bệnh lý xơ vữa
mạch máu Tuy nhiên không có nghiên cứu mối
quan hệ giữa homocysteine huyết tương và bệnh
nhân nhồi máu não ở Việt Nam, nghiên cứu này
nhằm xác định rõ tương quan giữa tăng
homocysteine huyết tương và bệnh nhồi máu não,
đánh giá tương tác của homocysteine và các yếu tố
nguy cơ mạch máu truyền thống
ĐỐI TƯƠNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu bệnh – chứng mô tả và phân tích,
đối tượng là các bệnh nhân được chẩn đoán nhồi máu
não do huyết khối điều trị nội trú ở đơn vị đột quỵ
bệnh viện Nhân Dân 115
Nhóm bệnh: 220 bệnh nhân nhồi máu não do
huyết khối được xác định chẩn đoán dựa trên lâm
sàng và hình ảnh học (CT hay MRI não trong 3 tuần
đầu) Loại trừ bệnh nhân không hợp tác trong nghiên
cứu, xuất huyết não, huyết khối tĩnh mạch, bóc tách
động mạch hay giảm tưới máu não, bệnh nhồi máu
do viêm nhiễm (viêm động mạch đại bào, luput ban
đỏ hệ thống, viêm nút nhiều động mạch, giang mai,
AIDS), rối loạn huyết học, nhiễm trùng, dùng
cocaine, amphetamines, bệnh loạn sản xơ cơ, bệnh
Takayasu, bệnh tim gây thuyên tắc như rung nhĩ,
nhồi máu cơ tim gần, thay van tim hay viêm nội tâm
mạc Các yếu tố gây nhiễu homocysteine như suy
thận hay chạy thận nhân tạo giai đoạn cuối, bệnh lý
ác tính, suy gan, suy giáp, dùng thuốc chống động
kinh, L-dopa, methotrexate, cholestyramine,
penicillamine, thuốc ngừa thai, kích thích tố, uống
vitamin nhóm B và folic acid
Nhóm chứng: 230 đối tượng chọn ngẫu nhiên từ
bệnh nhân ngoại trú trong cùng thời gian, không có
tiền sử đột quỵ hay bị đột quỵ hoặc biết có bệnh lý
mạch máu khác Kiểm tra bằng chứng bệnh lý xơ vữa
mạch qua đo điện tim gắng sức nếu có đau ngực hay
siêu âm động mạch cảnh nếu có âm thổi động mạch
cảnh, tiền sử cao huyết áp, tiểu đường hay hút thuốc,
Mẫu thử homocysteine Mẫu máu lấy vào buổi sáng sau một đêm nhịn đói trong 5 ngày đầu, giữ lạnh trong nước đá và đưa đến phòng xét nghiệm ly tâm trong 5 phút ở nhiệt độ 4 độ C, tách huyết thanh trong 4 giờ đầu sau đó được giữ ở – 80 độ C cho đến khi phân tích Homocysteine toàn phần được định lượng theo phương pháp miễn dịch huỳnh quang phân cực (fluorescene polarization immunoassay- FPIA) của Abbott′s Kit & IMx System, USA
Xử lý thống kê
Xử lý bằng phần mềm thống kê SPSS (Statistical Package for Social Science) ấn bản 11.5 Giá trị của các biến liên tục bằng trung bình ± độ lệch chuẩn, so sánh giá trị trung bình và tỷ lêï của các yếu tố nguy cơ mạch máu giữa nhóm bệnh và chứng dùng phép kiểm chi bình phương (χ2) trong biến định tính và t-test trong biến định lượng Do homocysteine huyết tương có độ lệch là 1,11 nên tính biến đổi log và trung vị
Mối tương quan giữa homocysteine và các yếu tố nguy cơ đột quỵ được tính bằng hệ số tương quan Pearson Điểm cắt cho tăng homocysteine vừa là > 15μmol/L, đỉnh 95% của phân phối homocysteine trong nhóm chứng Hồi quy bội log được dùng để ước lượng tỷ suất chênh nhồi máu não và khoảng tin cậy 95% điều chỉnh tuổi, phái và các yếu tố nguy cơ khác (tăng cholesterol huyết thanh toàn phần điểm cắt 180mg/dl, tăng LDL điểm cắt 130mg/dl) với có hay không cao huyết áp, tiểu đường, hút thuốc lá, uống rượu và trên 65 tuổi như biến độc lập phân đôi và có hay không có nhồi máu như biến phụ thuộc Sự tương tác giữa homocysteine và cao huyết áp hay các yếu tố nguy cơ khác được khảo sát trong phân tích tầng Tất cả các giá trị xác xuất được phân tích bằng test 2-phía với mức ý nghĩa thống kê p< 0,05
KẾT QUẢ
Sự khác biệt giữa nhóm bệnh và chứng Tuổi trung bình bệnh nhân nhồi máu não 60,71±11,91 nhỏ nhất 24 lớn nhất 87 gồm 112 nữ và
Trang 3Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005
108 nam và chứng tuổi trung bình 59,13±12,85 nhỏ
nhất 33 lớn nhất 84 gồm 122 nữ và 108 nam Không
có sự khác biệt có ý nghĩa tuổi, phái giữa nhóm bệnh
và chứng (p>0,05) Các yếu tố nguy cơ mạch máu
truyền thống cao hơn trong bệnh nhân nhồi máu
Nguy cơ nhồi máu não do cao huyết áp cao hơn 6,02
lần, tăng homcysteine vừa cao hơn 8,38 lần với mức ý
nghĩa p< 0,001 và hút thuốc lá cao hơn 3,47 lần
(p=0,001) Nguy cơ nhồi máu do các yếu tố khác như
lớn tuổi(≥65) gấp 1,18 lần, tiểu đường gấp 1,28 lần,
uống rượu gấp 1,88 lần, tăng cholesterol gấp 1,05 lần
và tăng LDL gấp 1,27 lần nhưng không có ý nghĩa (p
>0,05) (bảng 1)
Bảng 1: Tỷ suất chênh, các yếu tố nguy cơ nhồi máu
giữa nhóm bệnh và chứng
Bệnh
(n=220) (n=230) Chứng OR 95% CI p
Phái nữ
Cao huyết áp
Tiểu đường
Hút thuốc lá
Uống rượu
> 65 tuổi
Tăng homocysteine
Tăng cholesterol
Tăng LDL
50,9%
65,5%
14,5%
13,6%
6,4%
41,8%
25,5%
70%
38,2%
53%
23,9%
11,7%
4,3%
3,5%
39,1%
3,9%
68,8%
32,7%
6,02 1,28 3,47 1,88 1,18 8,38 4,03 –17,43 1,05
1,27
3,99 -9,09 0,73 -2,21 1,65 -7,29 0,77 -4,58 0,76 - 1,62 0,70 -1,60 0,85 -1,89
0,7
< 0,001 0,3 0,001 0,1 0,5
< 0,001 0,7 0,2
Bảng 2: Homocysteine và các yếu tố nguy cơ mạch máu
Bệnh
(n=220)
Chứng (n=230)
p*
Tuổi(trung bình ± SD) 60,71±11,91 59,13±12,85 0,1
Homocysteine toàn
phần (μmol/L)
Trung vị (khoảng
cách)
0,001 Trung bình (95%CI)
13,28(12,55-14,01)
9,67(9,27-10,07) Cholesterol toàn
phần(mg/dL)
Trung vị(khoảng cách) 202(84-603) 203(111-440) 0,9
LDL(mg/dL)
Trung vị(khoảng cách) 123(32-312) 115,5(14-285) 0,2
HDL(mg/dL)
Trung vị(khoảng cách) 0,96(0,15-2,15) 1.09(0,49-1,83) 0,4
Bệnh
(n=220)
Chứng (n=230)
p*
Tuổi
Homocysteine trung bình bệnh nhân nhồi máu não 13,28μmol/L(95%CI 12,55-14,01) cao hơn so với nhóm chứng 9,67μmol/L(95% CI 9,27-10,07) mức ý nghĩa p< 0,001 Không có sự khác biệt có ý nghĩa về cholesterol(p= 0,9), LDL (p= 0,2), HDL (p=0,9), creatinine (p=0,4) và tuổi (p=0,1) giữa 2 nhóm (bảng 2)
Phân loại tăng vừa homocysteine huyết tương toàn phần lúc đói được xác định khi >15μmol/L (tương ứng đỉnh 95% của phân phối homocysteine trong nhóm chứng) Tỷ lệ tăng homocysteine vừa hiện mắc ở bệnh nhân nhồi máu não là 25,5% cao hơn nhóm chứng 3,9% mức ý nghĩa p < 0,001
Độ lệch chuẩn:3,07 Trung bình:9,67μmol/L Độ lệch:1,11
Số ca:230
Biểu đồ 1: Phân phối homocysteine nhóm chứng:
trung bình 9,67μmol/L, độ lệch chuẩn 3,07, khoảng tin cậy 95% 9,27-10,07μmol/L, trung vị 9,10μmol/L, tối thiểu 4μmol/L tối đa 22,97 μmol/L, tứ phân dưới 7,56μmol/L, tứ phân trên (75%) 11,26μmol/L, 95% 15 μmol/L Phân phối homocysteine có độ lệch 1,11
Tần số
129
Trang 4Độ lệch chuẩn: 5,49
Trung bình: 13,28μmol/L
Độ lệch: 2,63
Số ca:220
Biểu đồ 2: Phân phối homocysteine bệnh nhân nhồi
máu não
Nguy cơ nhồi máu não do tăng homocysteine
Hồi quy bội log được xây dựng nhồi máu não như
biến phụ thuộc, homocysteine và các yếu tố nguy cơ
như biến độc lập Bằng phương pháp loại trừ dần, kết
quả các biến dự đoán quan trọng nguy cơ nhồi máu
gồm: homocysteine, cao huyết áp và hút thuốc lá
Bảng 3: Các thông số trong phương trình hồi quy
tương quan
Độ sai chuẩn
p
Homocysteine
(>15μmol/L)
Biểu đồ 3: Đồ thị nguy cơ nhồi máu theo tứ phân
homocysteine
Phương trình nguy cơ nhồi máu não dự đoán phụ
áp)- 1,11(hút thuốc lá)
Tăng vừa homocysteine (> 15μmol/L) nguy cơ nhồi máu não OR= 8,38(95% CI 4,03-17,43 p< 0,001), sau điều chỉnh tuổi, phái và yếu tố nguy cơ khác OR= 5,29 (95% CI 2,40-11,64 p<0,001) so sánh
< 15μmol/L Tăng 5μmol/L homocysteine từ 10 đến 15μmol/L OR=1,91 (95% CI 1,31-2,80 p=0,001) và sau điều chỉnh OR=2,11 (95%CI 1,35-3,29 p = 0,001) Tương quan giữa các biến độc lập rất thấp không đáng kể, homocysteine-cao huyết áp r =-0,008 và homocysteine-hút thuốc r =0,14 Tương quan giữa nhồi máu não -hút thuốc lá r=-0,9, nhồi máu não-cao huyết áp(r=-0,4) và nhồi máu não-tăng homocysteiner =-0,19
Tương tác giữa homocysteine và các yếu tố nguy cơ Phân tích phân tầng cho thấy không có tương tác giữa tăng homocysteine và yếu tố nguy cơ cao huyết áp Bệnh nhân cao huyết áp không có tăng homocysteine khác biệt giữa lô chứng và bệnh (p=0,08) Hút thuốc lá có tương tác tăng homocysteine gây tăng nguy cơ nhồi máu não(OR= 7,33(95%CI 3,49-15,38 p<0,001))so với không hút thuốc
BÀN LUẬN
Chúng tôi lấy mẫu thử homocysteine huyết tương lúc đói trong tuần lễ đầu khởi bệnh, một số nghiên cứu định lượng homocysteine lúc không đói(8) Hầu hết các nghiên cứu trước đây tăng homocysteine lúc đói được đề nghị như yếu tố nguy
cơ cho bệnh lý tắc mạch(2,7), bệnh nhân nhồi máu não thuộc các chủng tộc có nguy cơ cao, nồng độ homocysteine huyết tương cao hơn những người khoẻ mạnh(2,11,14), tỷ lệ tăng homocysteine vừa hiện mắc cao hơn 3,3 lần Các số liệu ở người da trắng tăng homocysteine trong giới hạn từ 18,5%(gấp 1,8 lần)(9) đến 22% (gấp 4,4 lần)(4) và 42%(gấp 6,6 lần)(1) Kết quả nghiên cứu của chúng tôi bệnh nhân nhồi máu não tăng homocysteine 25,5% (> 15 μmol/L) tương đương với người da trắng, thấp hơn người Mã lai 30% (>15,2μmol/L)(8) và cao hơn người nam
Homocysteine
Tần
số
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
<7.56 7.56-11.26 >11.26 >15
OR
Nhồi
máu
não
OR thô OR điều chỉnh
Trang 5Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005
Triều Tiên 16,7% (15,5μmol/L)(17) Hiện nay các
nghiên cứu đều chọn điểm cắt cho tăng
homocysteine ở đỉnh 95% phân bố homocysteine
trong nhóm chứng do đó có thể là nguyên nhân khác
biệt tỷ suất chênh
Nồng độ trung bình homocysteine huyết tương ở
những người bình thường rất khác nhau và tùy thuốc
vào nhiều yếu tố như di truyền, điều kiện và tập quán
sinh sống, giữa các nước phát triển và chậm phát
triển Homocysteine trung bình trong nhóm chứng
của chúng tôi 9,67 μmol/L nằm trong giới hạn nhiều
nghiên cứu ở Châu Âu từ 9,73μmol/L(62)
-10,6μmol/L(14,15) Ở Singapore homocysteine trung
bình người bình thường 16,3μmol/L(6) cao hơn các
nước Châu Á khác có thể do phương pháp nghiên cứu
(bảng 4)
Bảng 4: So sánh homocysteine trung bình ở người
khoẻ mạnh Châu Á
Việt Nam Mã Lai (8) Nam Triều
Tiên (17)
Đài Loan (16)
Trung Quốc (13)
Úc (3)
Homocysteine trung bình bệnh nhân nhồi máu
não của chúng tôi là 13,28μmol/L cao hơn nhóm
chứng 9,19μmol/L mức ý nghĩa p<0,001, tương tự
với nhiều nghiên cứu lớn ở châu Âu(5) và Châu Á
(bảng 5)
Bảng 5: Homocysteine trung bình bệnh nhân nhồi
máu não ở Châu Á
Việt Nam Mã Lai (8) Nam Triều
Tiên (17)
Đài Loan (16)
Trung Quốc (13) Úc (3)
Định lượng homocysteine chúng tôi thực hiện
trong 7 ngày đầu đột quỵ nên có thể thấp hơn do
bệnh nhân dùng vitamin nhóm B và thay đổi chế độ
dinh dưởng(9), vì vậy có thể chưa đánh giá đúng mức
sự quan trọng của homcysteine trong phát triển nhồi
máu não Nồng độ homocysteine trong huyết tương
cao có thể ảnh hưởng bởi yếu tố di truyền hay môi
trường hoặc cả hai Hiện nay ở Việt Nam chưa xác
định đươc tỷ lệ hiện mắc MTHFR đồng hợp tử dễ bị
huỷ bởi nhiệt, chế độ dinh dưởng thiếu vitamin và
yếu tố tuổi tác có thể là nguyên nhân gây tăng homocysteine ở bệnh nhân nhồi máu não Tỷ lệ hiện mắc enzim MTHFR dễ bị huỷ bởi nhiệt độ đồng hợp tử ở Châu Á 20%, Nam Triều Tiên 11,8% tương tự người da trắng(18), ở Nhật Bản là nguyên nhân chính gây tăng tỷ lệ đột quỵ nhồi máu(12)
Mục tiêu của chúng tôi là xác định tăng homocysteine huyết tương vừa phải là yếu tố nguy cơ độc lập của nhồi máu não Kết quả phân tích nồng độ homocysteine không có tương quan với các biến liên tục như cholesterol, LDL, HDL, creatinine hay các biến định tính như lớn tuổi, tiểu đường và cao huyết áp Ngoài ra không có sự khác biệt mức độ cholesterol, LDL, HDL trong bệnh nhân tăng hay không tăng homocysteine Phân tích hồi quy log đơn biến nguy cơ nhồi máu não do tăng vừa homocysteine huyết tương lúc đói cao hơn 8,4 lần, sau điều chỉnh tuổi, phái và các yếu tố nguy cơ mạch máu nguy cơ nhồi máu não cao hơn 5,3 lần Nguy cơ nhồi máu cho tăng 5μmol/L (từ 10 đến 15μmol/L) cao hơn 2,11 lần sau điều chỉnh
Một số tác giả đề nghị tác động homocysteine sẽ nhiều hơn khi có mặt các yếu tố nguy cơ khác, trong nghiên cứu ECAP(5) nguy cơ xơ vữa mạch phối hợp tăng homocysteine tăng lên nhiều lần nếu có tăng huyết áp hay dùng thuốc lá Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận bệnh nhân cao huyết áp, tăng homocysteine giữa nhóm bệnh và nhóm chứng không khác biệt có
ý nghĩa (p=0,08) Chúng tôi không tìm thấy tương tác giữa cao huyết áp và tăng homocysteine, tương tự số liệu trong nghiên cứu sức khoẻ thầy thuốc(19), ngược lại tăng homocysteine vừa gia tăng nguy cơ nhồi máu não ở huyết áp bình thường
Ở bệnh nhân nhồi máu não có hút thuốc homocysteine trung bình 15,15μmol/L (95%CI 12,98-17,33) cao hơn bệnh nhân không hút thuốc 11,07μmol/L (95% CI,65-11,49) mức ý nghĩa p<0,001 Có tương tác giữa hút thuốc và tăng homocysteine, bệnh nhân hút thuốc lá có tăng homocysteine nguy cơ nhồi máu cao hơn so với không hút thuốc OR=7,33 (95% CI 3,49 - 15,38) p<0,001
131
Trang 6cơ nhồi máu não cho các đối tượng tăng vừa
homocysteine huyết tương lúc đói cao hơn 5,3 lần và
là yếu tố nguy cơ độc lập cho nhồi máu não không tử
vong, không có sự tương tác giữa tăng homocysteine
và các yếu tố nguy cơ mạch máu truyền thống ngoại
trừ hút thuốc lá Tuy nhiên vẫn còn cần phải xác định
giảm nồng độ homocysteine huyết tương sẽ phòng
ngừa được nhồi máu não nguyên phát hay thứ phát
Trong tương lai cần có nghiên cứu đa trung tâm
với cỡ mẫu lớn hơn, xác định giá trị homocysteine
bình thường của người Việt Nam, cần có các phương
pháp nghiên cứu tốt hơn để đánh giá ảnh hưởng của
phái, cao huyết áp, thuốc, chế độ ăn và các bệnh lý
phối hợp, ước lượng chính xác hơn mối quan hệ giữa
tăng homocysteine vừa và bệnh lý xơ vữa động mạch
não
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Brattstrom L, Lindgren A, Israelsson B, Malinow MR,
Norrving B,Upson B, Hamfelt A
Hyperhomocysteinaemia in stroke: prevalence, cause,
and relationships to type of stroke and stroke risk
factors Eur J Clin Invest 1992;22:214 –221
2 Coull BM, Malinow MR, Beamer N, Sexton G, Nordt
F, Garmo PD Elevated plasma homocyst(e)ine
concentration as a possible independent risk factor for
stroke Stroke 1990;21:572-576)
3 Eikelboom JW, Hankey GJ, Anand SS,et al
Association between high homocyst(e)ine and
ischaemic stroke due to large-and small artery disease
but not other etiological subtypes of ischaemic stroke
Stroke 2000;31:1069-1075
4 Evers S, Koch H-G, Grotemeyer K-H, Lange B, Deufel
T, Ringelstein E-B Features, symptoms, and
neurophysiological findings in stroke associated with
hyperhomocysteinemia Arch Neurol 1997;54:1276 –
1282
5 Graham IM, Daly LE, Refsum HM, et al Plasma
homocysteine as a rick factor for vascular disease: the
European Concerted Action Project JAMA.1997;
277:1775-1781
6 Hughes K, Ong CN Homocysteine, folate, vitamin B B 12
and cardiovascular rish in Indians, Malays and
Hyperhomocyst(e)inemia as a risk factor for occlusive vascular disease Annu J Pathol.1969;56:111-128
8 Kay-Sin Tan, Toong- Chow Lee, Chong-Tin Tan
Hyperhomocysteinemia in patients with acute ischaemic stroke in Malaysia.Neurol J Southeast Asia 2001;6:113-119
9 Lindgren A, Brattstrom L, Norrving B, Hultberg A, Andersson A, Johansson B Plasma homocysteine in the acute and convalescent phases after stroke Stroke 1995;26:795-800
10 Mainow MR, Nieto JN, Szklo M, Chambless LE, Bond
G Carotid artery intimal-medial wall thickening and plasma homocyst(e)ine in asymptomatic adults: the Atherosclerotic Risk in Communities Study
Circulation 1993;87:1107–1113
11 Mereau-Richard C, Muller JP, Favre E, Ardouin P, Rousseaux J Total plasma homocysteine determination in subjects with premature cerebral vascular disease Clin Chem.1991; 37:126
12 Morita H, Kurihara H, Tsubaki S, Sugiyama T, Hamada C, Kurihara Y, Shindo T, Oh-hashi Y, Kitamura K, Yazaki Y Methylenetetrahydrofolatereductase gene polymorphism and ischemic stroke in Japanese
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:1465–1469
13 Peng Hai, Huang Qian, Li Yuefen et al Study on the relationship between plasma homocysteine and acute cerebral vascular disease J Tonji Med University 2000;20(4):330-331
14 Perry IJ, Refsum H, Morris RW, Ebrahim SB, Ueland
PM, Shaper AG Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middle- aged Bristish men Lancet
1995;346:1395-1398
15 Selhub J, Jacques PF, Bostom AG, et al:Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotid-artery stenosis N Engl J Med.1995, 322:286-291
16 Yin JH, Peng GS, Shyu HY, et al Association between hyperhomocysteinemia and ischaemic stroke in Taiwan Neurology 2001;56(supple 3):A109-10
17 Yoo J-H, Chin- Sang Chung, Soo- Sang Kang Relation
of homocyst(e)ine to cerebral infarction and cerebral atherosclerosis Stroke 1998;29: 2478-2483
18 Yoo J-H Hyperhomocyst(e)inemia as a Risk Factor of Coronary Artery Disease in Koreans (dissertation)
Seoul, Korea: Seoul National University;1997
19 Verhoef P, Hennekens CH, Malinow MR, Kok FJ, Willett WC, Stampfer MJ A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of ischemic stroke
Stroke 1994; 25:1924-1930