Tỷ lệ diệt trừ H. pylori của các phác đồ 3 thuốc chuẩn trên trẻ em có xu hướng ngày càng giảm. Mục tiêu nhằm tìm hiểu một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả diệt H. pylori của phác đồ trình tự và phác đồ cổ điển có tetracycline (phác đồ MTE) ở trẻ em trên 8 tuổi mắc viêm dạ dày. Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu tiến cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mở trên 160 trẻ từ 8 - 15 tuổi.
Trang 1MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ DIỆT H PYLORI
CỦA PHÁC ĐỒ TRÌNH TỰ VÀ PHÁC ĐỒ CỔ ĐIỂN
CÓ TETRACYCLIN Ở TRẺ EM TRÊN 8 TUỔI MẮC VIÊM DẠ DÀY
Lê Thị Hương 1 , Nguyễn Thị Việt Hà 2 , Nguyễn Văn Ngoan 1
1 Bệnh viện Nhi Trung ương; 2 Trường Đại học Y Hà Nội
Tỷ lệ diệt trừ H pylori của các phác đồ 3 thuốc chuẩn trên trẻ em có xu hướng ngày càng giảm Mục tiêu nhằm tìm hiểu một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả diệt H pylori của phác đồ trình tự và phác đồ cổ điển
có tetracycline (phác đồ MTE) ở trẻ em trên 8 tuổi mắc viêm dạ dày Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu tiến cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mở trên 160 trẻ từ 8 - 15 tuổi Kết quả cho thấy, phác đồ MTE có hiệu quả diệt H pylori cao hơn phác đồ trình tự, phân tích theo nhóm dự kiến nghiên cứu (80% so với 33%,
p < 0,001) và trên nhóm thực hiện nghiên cứu (85% so với 35%, p < 0,001) Ở phác đồ trình tự, trẻ gái có tỉ
lệ sạch vi khuẩn cao hơn trẻ trai (OR = 5,5; 95%CI 1,9 - 16,4) và hiệu quả diệt H pylori ở nhóm trẻ sống ở nông thôn cao hơn so với ở thành thị (OR 3,75; 95%CI 1,4 - 10,4) Ở cả hai phác đồ, trẻ có tiền sử sử dụng kháng sinh trong phác đồ có tỉ sạch vi khuẩn thấp hơn so với những trẻ không sử dụng kháng sinh trước đó (p < 0,05) Đối với trẻ trên 8 tuổi, tetracyclin là một lựa chọn tốt để phối hợp trong các phác đồ điều trị diệt H pylori, tiền sử sử dụng kháng sinh là 1 gợi ý quan trọng khi lựa chọn phác đồ điều trị Ở phác đồ trình tự, yếu
tố giới tính và địa dư cũng ảnh hưởng đến tỉ lệ sạch vi khuẩn
Từ khóa: Viêm dạ dày, diệt H pylori, phác đồ trình tự, tetracyclin
Địa chỉ liên hệ: Lê Thị Hương, Khoa tiêu hóa – Bệnh Viện
Nhi Trung ương
Email: huongle.a8.nhp@gmail.com
Ngày nhận: 14/9/2018
Ngày được chấp thuận: 12/10/2018
I ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm Helicobacter pylori (H pylori), một
trong những nhiễm trùng phổ biến nhất ở
người với hơn 50% dân số thế giới bị nhiễm
[1] và được chứng minh là có liên quan đến
viêm, loét và ung thư dạ dày tá tràng [2] Hiệu
quả của các phác đồ chuẩn 3 thuốc gồm hai
kháng sinh kết hợp và thuốc ức chế bơm
pro-ton trên trẻ em ngày càng thấp do tỷ lệ kháng
kháng sinh cao, sự dung nạp thuốc và tuân
thủ điều trị ở trẻ em kém hơn so với người lớn
trong đó tình trạng kháng kháng sinh là yếu tố
nguy cơ quan trọng nhất [3] Ngoài ra một số
yếu tố khác ảnh hưởng đến kết quả điều trị đã
được chứng minh như độc lực của vi khuẩn, mức độ nhiễm vi khuẩn và thành phần các thuốc có trong phác đồ Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy phác đồ trình tự mang lại hiệu quả điều trị cao hơn so với phác đồ chuẩn (91% và 78%) [4] Tỷ lệ diệt H pylori của các phác đồ có tetracyclin dao động từ 83% đến 92%, cao hơn so với các phác đồ chuẩn được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu [5; 6] Xuất phát từ vấn đề này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu nhằm tìm hiểu một số yếu
tố ảnh hưởng đến kết quả diệt H pylori của phác đồ trình tự và phác đồ cổ điển có tetra-cycline trên trẻ em mắc viêm dạ dày có nhiễm H pylori
II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
1 Đối tượng
Tiêu chuẩn lựa chọn
Trang 2- Các trẻ từ 8 - 15 tuổi có chỉ định làm nội
soi tiêu hóa trên
- Nội soi dạ dày có các biểu hiện tổn
thương viêm dạ dày tá tràng và mô bệnh học
có kết luận viêm dạ dày theo phân loại của hệ
thống Sydney system 1990 và một số nét bổ
sung tại hội nghị quốc tế tổ chức tại Houston
1994
- Có 2 xét nghiệm xác định tình trạng
nhiễm H Pylori là test urease nhanh và mô
bệnh học
Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân có các
bệnh phối hợp khác, hoặc đã từng điều trị diệt
trừ H pylori hoặc đã sử dụng các thuốc
ant-acid, kháng H2 hoặc PPI trong khoảng thời
gian một tháng trước khi đến khám
2 Phương pháp
Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu tiến
cứu, thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mở
Các bệnh nhân được phân chia ngẫu nhiên
vào hai nhóm điều trị
160 trẻ đáp ứng tiêu chuẩn được chia
thành 2 nhóm ngẫu nhiên: nhóm 1 được điều
trị phác đồ trình tự gồm có amoxicillin 50mg/
kg/ngày và esomeprazole 1mg/kg/ngày trong
7 ngày đầu, 7 ngày sau trẻ được dùng
met-ronidazole 20 mg/kg/ngày, clarithromycin
15mg/kg/ngày và esomeprazole 1mg/kg/ngày;
nhóm 2 được điều trị phác đồ MTE gồm
met-ronidazole 20mg/kg/ngày, tetracycline 50mg/
kg/ngày và esomeprazole 1mg/kg/ngày trong
14 ngày Sau 6 tuần điều trị, có 149 trẻ tái
khám và tuân thủ điều trị được thăm khám
lâm sàng và làm test thở C13 thể phát hiện tình trạng nhiễm H pylori còn hay không
3 Cỡ mẫu
Cỡ mẫu được tính dựa vào công thức tính
cỡ mẫu cho việc kiểm định sự khác nhau giữa hai tỷ lệ
4 Địa điểm và thời gian: Nghiên cứu
được tiến hành tại phòng khám chuyên khoa Tiêu Hóa và Khoa Tiêu Hóa - Bệnh Viện Nhi Trung ương từ tháng 10/2014 đến tháng 8/2015
5 Đạo đức nghiên cứu
Cha mẹ hoặc người giám hộ của trẻ được cung cấp đầy đủ thông tin về bệnh và các phương pháp phòng bệnh, điều trị cụ thể, tự nguyện tham gia vào nghiên cứu, có quyền rút lui khỏi nghiên cứu bất cứ lúc nào Đối với trẻ đến khám và điều trị vẫn được khám bệnh toàn diện, điều trị đúng phác đồ quy định, mọi thông tin liên quan đến trẻ được giữ bí mật.Nghiên cứu này chỉ nhằm phục vụ cho việc nâng cao khám chữa bệnh cho bệnh nhân, ngoài ra không có mục đích nào khác
Các số liệu trong nghiên cứu trung thực, chính xác
III KẾT QUẢ
Đánh giá kết quả diệt H pylori bằng test thở C13 dựa trên hai phân tích là theo nhóm
dự kiến nghiên cứu (intention-to-treat) gồm
160 trẻ ban đầu và nhóm tuân thủ nghiên cứu (per protocol) gồm 149 trẻ tuân thủ điều trị và tái khám theo hẹn
Trang 3Biểu đồ 1 So sánh kết quả diệt H pylori của hai phác đồ
Hiệu quả diệt H pylori của phác đồ MTE cao hơn một cách rõ rệt so với phác đồ trình tự ở cả
hai phân tích theo dự định nghiên cứu và thực hiện nghiên cứu (p < 0,001)
Bảng 1 Liên quan giữa các đặc điểm chung của trẻ và hiệu quả diệt
H pylori (phân tích theo nhóm tuân thủ nghiên cứu)
Phân tích kết quả điều
trị theo nhóm
n/N (%) OR (95%CI ) n/N (%) OR (95% CI )
(0,1 – 1,4)
(1,9 - 16,4)
(0,1 - 1,7)
(1,4 - 10,4)
Sử dụng
KS*
(1,3 – 20,2)
(1,0 - 21,6)
TS gia
đình**
(0,3 – 5,4)
(0,2 - 1,3)
* Trẻ có tiền sử sử dụng kháng sinh trong thời gian 1 tháng trước khi điều trị diệt H pylori
**: Tiền sử trong gia đình có người bị bệnh dạ dày tá tràng
Ở phác đồ trình tự, tỷ lệ sạch vi khuẩn H pylori cao hơn ở trẻ gái so với trẻ trai, OR 5,5 (95%
CI 1,9 - 16,4), ở trẻ sống ở nông thôn so với trẻ sống ở thành phố, OR 3,75 (95%CI 1,4 - 10,4)
Trẻ không có tiền sử dùng kháng sinh trước khi điều trị có hiệu quả diệt trừ H pylori cao hơn
so với trẻ có tiền sử dùng kháng sinh trước điều trị ở cả hai phác đồ, p = 0,027 và 0,048 (giá trị p không ghi ở bảng trên)
Không có mối liên quan về tình trạng bệnh lý dạ dày tá tràng của cha mẹ trẻ với hiệu quả diệt
H pylori
Dự kiến nghiên cứu
Thực hiện nghiên cứu
Trang 4Bảng 2 Liên quan giữa mức độ nhiễm H pylori trên mô bệnh học và hiệu quả diệt H pylori
Mức độ nhiễm H pylori
trên MBH
Hp (+) 33/37 (89,1) 4,7 (0,9 - 23,5) 15/38 (39,5) 2,6 (0,3 - 25,6)
Hp (++) 24/27 (88,9) 4,6 (0,8 - 25,5) 10/31 (32,3) 1,9 (0,2 - 19,3)
Tỷ lệ diệt H pylori ở nhóm trẻ có nhiễm vi khuẩn mức độ nhẹ và vừa có xu hướng cao hơn so
với nhiễm H pylori mức độ nặng ở cả hai phác đồ, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống
kê, p > 0,05
Bảng 3 Mối liên quan giữa tác dụng phụ và hiệu quả diệt H pylori
Tác dụng phụ của thuốc
trong điều trị
n/N (%) OR (95%CI) n/N (%) OR (95%CI)
Tác dụng
phụ
(0,3 - 8,3)
(0,6 - 5,6)
NS
(0,4-31,3)
(0,3 - 10,1)
(0,8 - 19,6)
* NS: non- statistic (không tính OR)
Các tác dụng không mong muốn gặp khi điều trị là nôn và đau bụng, xảy ra sau uống kháng
sinh, trẻ thường đau bụng ở quanh rốn Tuy nhiên các tác dụng này thường nhẹ, thoáng qua và
không có mối liên quan giữa tác dụng phụ khi điều trị với hiệu quả diệt H pylori (p > 0,05)
IV BÀN LUẬN
Kết quả từ biểu đồ 1 cho thấy vai trò của
các thuốc trong phác đồ cũng như mối liên
quan giữa hiệu quả diệt H pylori với tình trạng
kháng kháng sinh Cả hai phác đồ đều sử
dụng esomeprazole và metronidazole, sự
khác biệt về loại thuốc sử dụng giữa hai phác
đồ là sự kết hợp amoxicilin với clarithromycin
trong phác đồ trình tự và tetracyclin trong
phác đồ MTE Hiệu quả diệt H pylori cao của phác đồ MTE có thể được giải thích do tetra-cycline là một kháng sinh được sử dụng rất hạn chế ở trẻ do chỉ được chỉ định cho trẻ trên
8 tuổi, tỉ lệ kháng tiên phát của H pylori với tetracycline cũng rất thấp, chỉ 5,8% [7] Trong khi đó, phác đồ trình tự sử dụng 2 thuốc là metronidazol và clarithromycin có tỉ lệ kháng thuốc rất cao Tại Việt Nam, tỉ lệ kháng kháng
Trang 5sinh tiên phát của clarithromycin và
metronida-zole lần lượt là 1% và 76% [8] Theo nghiên
cứu [9], tỉ lệ kháng với clarithromycin là 50,9%
và đối với metronidazole là 65,3%, kháng cả
hai thuốc là 28,8% Từ những kết quả nghiên
cứu có giá trị trên có thể lí giải cho hiệu quả
diệt H pylori rất thấp trong nghiên cứu của
chúng tôi
Kết quả từ bảng 2 cho thấy không thấy có
mối liên quan giữa giới tính và hiệu quả điều
trị của phác đồ MTE Tuy nhiên, trong phác đồ
trình tự, trẻ gái có hiệu quả diệt trừ H pylori
thành công cao hơn so với trẻ trai (OR = 5,5
95% CI:1,9 - 16,7) Nguyen và cộng sự nhận
thấy tỉ lệ kháng metronidazol của trẻ trai cao
hơn so với trẻ gái (71,8% so với 58,9%, p =
0,044) [9] Tuy nhiên, cũng trong nghiên cứu
này, tác giả không thấy sự khác có ý biệt
nghĩa thống kê về hiệu quả điều trị giữa hai
nhóm kháng hay nhạy cảm với metronidazol
Trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy
ở nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ trình tự,
trẻ ở thành thị có hiệu quả diệt H pylori thấp
hơn trẻ ở nông thôn Điều này có thể lí giải
do metronidazol và clarithromycin đều là hai
kháng sinh có tỉ lệ kháng rất cao tương ứng
là 65,3% và 50,9% nhưng hiệu quả diệt trừ
H pylori chủ yếu liên quan đến sự kháng
kháng sinh của clarithromycin, trong khi đó tỉ
lệ kháng clarithromycin ở thành thị là 71,1%
cao hơn so với nông thôn là 26,7% (p =
0,0001) và hiệu quả diệt H pylori của phác
đồ chuẩn có clarithromycin cao hơn trong số
trẻ sống ở nông thôn so với trẻ sống ở thành
thị (OR 3,34, 95%CI 1,14 - 10,41) Còn với
phác đồ chuẩn có metronidazol thì hiệu quả
diệt H pylori là như nhau giữa thành thị và
nông thôn [9]
Các nghiên cứu trong và ngoài nước đều
ghi nhận thấy sự có sự kháng kháng sinh tiên phát và thứ phát cũng như sự gia tăng tình trạng kháng kháng sinh ở những trẻ có tiền sử
sử dụng kháng sinh [10] Tại Việt Nam, theo Trần Thanh Bình và cộng sự cho thấy tỉ lệ kháng tiên phát với clarithromycin 33%, kháng metronidazol và tetracyclin lần lượt là 69,9%
và 5,8% Tỉ lệ kháng kép hai kháng sinh clarithromycin và metronidazole là 24,3%, kháng metronidazole và tetracycline là 2,9% [7] Tỷ lệ kháng kháng sinh cao ở Việt Nam có thể do tình trạng sử dụng kháng sinh không cần kê đơn diễn ra khá phổ biến, đặc biệt là clarithromycin rất hay được dùng để điều trị nhiễm khuẩn hô hấp, trong khi metronidazole thường được dùng trong các nhiễm khuẩn do
vi khuẩn kị khí, viêm nhiễm đường sinh dục Điều này đòi hỏi các bác sĩ lâm sàng phải hỏi
kỹ bệnh sử, tiền sử sử dụng kháng sinh để lựa chọn phác đồ phù hợp, hạn chế tối đa thất bại khi điều trị và tình trạng kháng thuốc Điều kiện sống chật chội, kinh tế khó khăn
và tiền sử gia đình có người nhiễm H pylori là những yếu tố nguy cơ của tình trạng nhiễm H pylori sớm ở trẻ em Tuy nhiên, chúng tôi không khai thác được tiền sử nhiễm H Pylori trong gia đình trẻ và cũng không thấy có mối liên quan giữa tỉ lệ diệt trừ H pylori và tiền sử gia đình có người bị bệnh lý dạ dày tá tràng
Do đó cần các nghiên cứu sâu hơn để làm rõ mối liên quan này
Khi tìm hiểu về mối liên quan giữa tải lượng vi khuẩn và hiệu quả diệt H pylori Me-graud và cộng sự dùng phương pháp cấy vi khuẩn, xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của kháng sinh trên in vitro nhận thấy tải lượng vi khuẩn có liên quan đến hiệu quả điều trị đặc biệt với bismuth [11] Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi không thấy có mối liên quan giữa mức độ nhiễm H pylori
Trang 6trên tiêu bản mô bệnh học với hiệu quả diệt H
pylori Mặc dù các tác dụng phụ nhẹ thường
khá phổ biến với bất kỳ phác đồ điều trị diệt H
pylori nào, cũng có tới 5 - 20% bệnh nhân có
các tác dụng phụ làm ảnh hưởng đến hiệu
quả điều trị [12] Trong nghiên cứu của chúng
tôi, tác dụng phụ hay gặp nhất là đau bụng và
nôn, tuy nhiên các tác dụng phụ này nhẹ và
thoáng qua, không ảnh hưởng đến hiệu quả
điều trị Kết quả từ bảng 3 cho thấy ở nhóm
trẻ điều trị theo phác đồ theo trình tự, hiệu quả
diệt H pylori của trẻ không có tác dụng phụ có
xu hướng cao hơn ở trẻ có tác dụng phụ khi
điều trị Tuy nhiên, sự khác biệt không có ý
nghĩa thống kê (p > 0,05)
V KẾT LUẬN
Đối với trẻ trên 8 tuổi, tetracyclin là một lựa
chọn tốt để phối hợp trong các phác đồ điều trị
diệt H pylori ở các nước có tỷ lệ kháng
metronidazole và clarithromycin cao Trẻ có
tiền sử sử dụng kháng sinh có trong phác đồ
thì hiệu quả sạch vi khuẩn thấp hơn Do đó,
trong thực hành lâm sàng, phải khai thác kĩ
tiền sử sử dụng kháng sinh trước khi quyết
định dùng phác đồ nào
Lời cảm ơn
Chúng tôi xin chân thành cảm ơn bệnh nhi
và gia đình trẻ đã tham gia và hợp tác tốt
trong quá trình nghiên cứu Xin cảm ơn Khoa
Tiêu hóa, Khoa Nội soi Bệnh viện Nhi Trung
Ương tạo điều kiện thuận lợi để nhóm nghiên
cứu có thể thu thập số liệu và hoàn thành
nghiên cứu
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Torres J, Perez G, Goodman K J et al
(2000) A comprehensive review of the natural
history of Helicobacter Pylori infection in
chil-2 Kusters J.G, van Vliet A.H và Kuipers E.J (2006) Pathogenesis of Helicobacter
pylori infection Clin Microbiol Rev, 19(3), 449
- 490
3 Fuccio L, Laterza L, Zagari RM et al (2008) Treatment of Helicobacter Pylori
infec-tion Bmj, 337, a1454
4 Vaira D, Zullo A, Vakil N, et al (2007)
Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradicatiion: a
randomized trial Ann Intern Med, 146(8), 556
- 563
5 Matsushima M, Suzuki T, Kurumada T
et al (2006) Tetracycline, metronidazole and
amoxicillin-metronidazole combinations in pro-ton pump inhibitor-based triple therapies are equally effective as alternative therapies
against Helicobacter pylori infection Journal of
Gastroenterology and Hepatology, 21,
232-236
6 Songür Y, Senol A, Balkarli A, et al (2009) Triple or quadruple tetracycline based
therapies versus standard triple treatment for
Helicobacter pylori treatment Am J Med Scri,
338(1), 50 - 53
7 TranT B, Shiota S, Nguyen L T et al (2013) The incidence of primary antibiotic
resistance of Helicobacter pylori in Vietnam J
Clin Gastroenterol, 47(3), 233 - 238
8 Wheeldon T.U, Hoang TT, Granstrom
M et al (2004) The importance of the level of
metronidazole resistance for the success of
Helicobacter pylori eradication Aliment
Phar-macol Ther; 19, 1315 - 1321
9 Nguyen T.V.H, Bengtsson C, Yin L et
al (2012) Eradication of Helicobacter pylori in
Children in Vietnam in Relation to Antibiotic
Resistance Helicobacter, 17(4), 319 - 325
10 Megraud F và Lehours P (2004) H
pylori antibiotic resistance: prevalence,
impor-tance and advances in testing Gut, 53(9),
Trang 711 Megraud F, Lamouliatte H (2003)
Review article: the treatment of refractory
Helicobacter pylori infection Aliment
Pharma-col Ther, 17(11), 1333 - 1343
12 Dang Y., Reinhard J.D., Zhou X (2014) The Effect of Probiotics
Supplementa-tion on Helicobacter pylori EradicaSupplementa-tion Rates and Side Effects during Eradication Therapy:
A Meta-Analysis PLoS One, 9(11)
Summary FACTORS INFLUENCING THE ERADICATION OF HELICOBACTER
PYLORI IN VIETNAMESE CHILDREN
Background and aim: Helicobacter pylori eradication rates of standard regimens are decreas-ing presently The purpose of this study is to identify factors affectdecreas-ing the efficacy of sequential therapy and standard therapy containing tetracycline in Vietnamese children Patients and method: In a randomized treatment trial, 160 children with Helicobacter pylori-positive gastritis, age 8 years to 15 years of age, were randomly assigned the sequential regimen or MTE regimen Children assigned the sequential regimen received a combination of esomeprazole twice daily for
14 days, with amoxicillin twice daily for the first 7 days, followed by clarithromycin and metronida-zole administered twice daily for the remaining 7 days With the MTE regimen, metronidametronida-zole, tetracycline, and esomeprazole were each administered twice daily for 14 days (MTE) H pylori eradication was evaluated by C13 ure breath test Results: The eradication rate achieved with the MTE regimen was significantly higher than the sequential treatment in both an intention-to-treat analysis (80% vs 33%; p < 0.001), and in a per-protocol analysis (85% vs 35%; p < 0.001) In sequential therapy, H pylori eradication rate among girls was higher than boys (OR 5.5, 95%CI 1.9 - 16.4) It was also higher in children from rural than urban areas (OR 3.75, 95%CI 1.4 - 10.4) The efficacy was significantly lower in patients previously receiving antibiotics (p < 0.05) Conclu-sion: tetracycline is a good choice in regimen for eradication H pylori Previous use of antibiotics was a factor affecting efficacy In the sequential group, the eradication rate was associated with sex and location of residence
Keywords: Helicobacter pylori, eradication, tetracyclin, sequential therapy