Nội dung bài viết với mục tiêu: (1) khảo sát tình trạng chuyển hóa sắt, (2) xác định mối tương quan giữa các thông số chuyển hóa sắt và mức độ tổn thương gan trên bệnh nhân bệnh gan mạn tính. Nghiên cứu thực hiện trên 433 bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính đến khám và điều trị tại khoa khám bệnh và khoa tiêu hóa bệnh viện đa khoa Đồng Nai từ 14/05/2012 đến 14/07/2012.
Trang 1KHẢO SÁT TÌNH TRẠNG CHUYỂN HÓA SẮT VÀ MỐI QUAN HỆ VỚI MỨC ĐỘ TỔN THƯƠNG GAN TRÊN BỆNH NHÂN
BỆNH GAN MẠN TÍNH TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA ĐỒNG NAI
Võ Thị Anh Thư*, Đinh Cao Minh**, Võ Thị Quỳnh Như**, Đỗ Thị Hồng Tươi*
TÓM TẮT
Mục tiêu: (1) khảo sát tình trạng chuyển hóa sắt, (2) xác định mối tương quan giữa các thông số chuyển hóa
sắt và mức độ tổn thương gan trên bệnh nhân bệnh gan mạn tính
Phương pháp: Mô tả cắt ngang thực hiện trên 433 bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính đến khám và điều trị tại
khoa Khám bệnh và khoa Tiêu hóa bệnh viện đa khoa Đồng Nai từ 14/05/2012 đến 14/07/2012
Kết quả: Nồng độ sắt huyết thanh tăng không đáng kể trên các nhóm bệnh nhân Ferritin tăng trên 56,6%
bệnh nhân xơ gan, 50,7% bệnh nhân gan nhiễm mỡ và viêm gan các loại, 28,5% bệnh nhân viêm gan siêu vi B, C Transferrin huyết thanh giảm, độ bão hòa transferrin tăng rõ rệt trên bệnh nhân xơ gan nhưng thay đổi không đáng kể trên những bệnh nhân còn lại Đặc biệt, kết quả thu được cho thấy có sự tương quan giữa các chỉ số chuyển hóa sắt và mức độ tổn thương gan trên những bệnh nhân bệnh gan mạn tính được khảo sát trong nghiên cứu này
Kết luận: Kết quả cho thấy tình trạng rối loạn chuyển hóa sắt trên bệnh nhân bệnh gan mạn tính, đặc biệt
tăng ferritin huyết thanh, độ bão hòa transferrin và giảm transferrin trên bệnh nhân xơ gan Có sự tương quan giữa các chỉ số sắt huyết thanh và mức độ tổn thương gan
Từ khóa: chuyển hóa sắt, thừa sắt, bệnh gan mạn tính
ABSTRACT
STUDY IRON METABOLISM AND ITS RELATIONSHIP TO LIVER INJURY
IN PATIENTS WITH CHRONIC LIVER DISEASE AT ĐỒNG NAI HOPITAL
Vo Thi Anh Thu, Đinh Cao Minh, Vo Thi Quynh Nhu, Đo Thi Hong Tuoi
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 17 - Supplement of No 4 - 2013: 406 - 411
Objective: (1) to study iron metabolism status, (2) to indentify the relationship between iron indexs and
liver injury in patients with chronic disease
Method: Descriptive cross-sectional study was carried out in 433 patients with chronic liver disease at Out
Patients and Gastroenterology departments of Dong Nai hospital from 14/05/2012 to 14/07/2012
Results: Ratio of patients with high serum iron compared to reference value was negligible High serum
ferritin was observed in 56.6% of patients with cirrhosis, 50.7% of patients with fatty liver or hepatitis and 28.5%
of patients with hepatitis B or C Low serum transferrin and high transferrin saturation were found in cirrhotic patients; but there was a negligible change in these indices for other patients In particular, there was a good correlation between indices of iron metabolism and degree of liver damage in patients with chronic liver disease
Conclusion: Results show disturbances in iron metabolism in patients with chronic liver disease, especially
significant high serum ferritin and transferrin saturation as well as low serum transferrin in cirrhotic patients There is a good correlation between indices of iron metabolism and degree of liver damage in patients with chronic
* Khoa Dược, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh ** Bệnh viện đa khoa Đồng Nai
Tác giả liên lạc : TS Đỗ Thị Hồng Tươi ĐT: 0908683080 Email: hongtuoid99@gmail.com
Trang 2liver disease
Key words: iron metabolism, iron overload, chronic liver disease
ĐẶT VẤN ĐỀ
Gan nằm ở vị trí cửa ngõ trong cơ thể nên
bệnh gan rất phổ biến và đa dạng Một trong
những chức năng quan trọng của gan là dự trữ
sắt và sản xuất protein kiểm soát sự cân bằng
chuyển hóa của sắt trong cơ thể Thừa sắt sẽ dẫn
đến độc tính cho cơ thể đặc biệt trên gan theo cơ
chế tạo những gốc tự do qua phản ứng Fenton(9)
Trong những bệnh lý về gan thường xuất hiện
tình trạng rối loạn chuyển hóa sắt ảnh hưởng
đến hiệu quả điều trị(6,7)
Tuy nhiên, những nghiên cứu về tình trạng
chuyển hóa sắt trên bệnh nhân bệnh gan ở Việt
Nam còn rất hạn chế Vì vậy, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu này để đánh giá tình trạng, mức độ
tổn thương gan của các nhóm bệnh nhân bệnh
gan mạn tính tại Bệnh viện đa khoa Đồng Nai,
khảo sát các thông số của quá trình chuyển hóa
sắt và mối liên hệ với mức độ tổn thương gan
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân bị các bệnh về gan mạn tính đến
khám, chữa bệnh tại khoa Khám bệnh và khoa
Tiêu hóa của Bệnh viện đa khoa Đồng Nai từ
14/05/2012 đến 14/07/2012
Tiêu chuẩn chọn mẫu
Bệnh nhân có độ tuổi từ 16 trở lên, dựa vào
các triệu chứng lâm sàng, các xét nghiệm cận
lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh được chẩn đoán
bị mắc một trong các nhóm bệnh gan sau: nhóm
1 – viêm gan siêu vi B, C; nhóm 2 – viêm gan
không do siêu vi (gan nhiễm mỡ hoặc viêm gan
do rượu hoặc viêm gan do nguyên nhân khác);
nhóm 3 - xơ gan
Tiêu chuẩn loại trừ
Mang thai, bị viêm gan do virus khác không
phải là B, C, đang mắc các bệnh về đường tiêu
hóa, ung thư các cơ quan, đang mắc các bệnh
nhiễm trùng tại thời điểm nghiên cứu, điều trị
dùng bổ sung chất sắt một tuần trước khi nghiên cứu hoặc có chế độ ăn giàu sắt thường xuyên, đã
ăn sáng trước khi làm xét nghiệm
Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang và so sánh với giá trị tham chiếu
Các bước tiến hành nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành theo các bước như sau: 1) Lựa chọn bệnh nhân theo tiêu chuẩn, 2) Lấy thông tin hành chính, các chỉ tiêu lâm sàng theo mẫu bệnh án riêng, 3) Xét nghiệm chức năng gan qua thông số ALT, AST, đánh giá mức độ tổn thương gan, 4) Xét nghiệm các chỉ số sắt huyết thanh đánh giá tình trạng chuyển hóa sắt, 5) Khảo sát mối quan hệ giữa mức độ tổn thương gan với các chỉ số sắt huyết thanh
Kỹ thuật áp dụng và tiêu chuẩn đánh giá
Các xét nghiệm hoạt tính men gan, các thông
số chuyển hóa sắt (sắt huyết thanh, ferritin, transferrin) được thực hiện tại khoa Sinh hóa, Bệnh viện đa khoa Đồng Nai, tỉnh Đồng Nai
Xét nghiệm chức năng gan
Hoạt tính các men gan ALT và AST thực hiện trên máy xét nghiệm sinh hóa Hitachi 917 với các kit 12022 và 12021 (Biolabo) bằng phương pháp đo động học enzym
Khảo sát tình trạng chuyển hóa sắt
Tình trạng chuyển hóa sắt được đánh giá qua các chỉ số sắt huyết thanh (sắt, ferritin, transferrin huyết thanh (HT) và độ bão hòa transferrin)
Nồng độ sắt huyết thanh
Nồng độ sắt huyết thanh được định lượng dựa vào phương pháp đo độ hấp thu ở bước sóng 590 nm và được thực hiện trên máy Hitachi
917 với bộ kit 13511, 13512, 13160 (Biolabo)
Nồng độ ferritin và transferrin huyết thanh
Định lượng ferritin và transferrin huyết
Trang 3thanh bằng phương pháp miễn dịch, đo độ đục,
trên máy Hitachi 917 lần lượt với bộ kit 11614 và
11117 - 13010 (Biolabo)
saturation – TS)
Độ bão hòa transferrin (TS) theo công thức:
TS = (Sắthuyết thanh/Transferrinhuyết thanh) x 4(3)
Tiêu chuẩn đánh giá
Bảng 1 Giá trị tham chiếu và giá trị bất thường của
các chỉ số AST, ALT, sắt, ferritin, transferrin huyết
thanh, độ bão hòa transferring (TS)
vị
Giá trị bình thường
Giá trị bất thường
Sắt huyết thanh µmol/L Nam: 10,6 - 28,3
Nữ: 6,6 - 26 > 32 Ferritin huyết
thanh ng/mL
Nam: 32 – 232 Nữ: 12 - 119
Nam: > 300 Nữ: > 200 Transferrin huyết
thanh mg/dL 170 - 340 < 170
Độ bão hòa
transferrin % 20 - 40 > 45
Phân tích kết quả và xử lý số liệu thống kê
Kết quả được xử lý bằng phần mềm SPSS 16
Phép kiểm chi bình phương khảo sát sự khác
biệt giữa tỉ lệ phần trăm và đánh giá nguy cơ
thay đổi các thông số chuyển hóa sắt trên bệnh
nhân bệnh gan Phép kiểm Kruskal-Wallis so
sánh giá trị trung bình giữa các nhóm bệnh
Phép kiểm Mann-Whitney so sánh giá trị trung
bình giữa 2 nhóm bệnh Hệ số tương quan
Spearman (r) đánh giá mối tương quan giữa các
thông số chuyển hóa sắt và hoạt tính men gan
Sự khác biệt có ý nghĩa khi p < 0,05
KẾT QUẢ
Đặc điểm của bệnh nhân
Từ 14/05/2012 đến 14/07/2012 tại khoa
Khám bệnh và khoa Tiêu hóa, bệnh viện đa
khoa Đồng Nai, chúng tôi đã theo dõi được
433 bệnh nhân bệnh gan mạn tính có tuổi
trung bình 44,3 ± 0,71 (16 – 95 tuổi) với đặc
điểm được trình bày trong bảng 2
Bảng 2 Đặc điểm của bệnh nhân khảo sát
Nữ: 227
47,6 52,4 Nhóm bệnh gan
Nhóm 1: Viêm gan SV B, C Nhóm 2: Viêm gan không do siêu vi (gan nhiễm mỡ hoặc viêm gan do rượu hoặc nguyên
nhân khác) Nhóm 3: Xơ gan
305
75
53
70,4 17,3
12,2
Mức độ tổn thương gan của bệnh nhân
Bảng 3 Sự thay đổi hoạt tính men gan AST, ALT
trong các nhóm bệnh gan nghiên cứu
Nhóm (n)
Trung bình
TB ±±± SEM
Số bệnh nhân (%)
có AST bất thường
Trung bình
TB ±±± SEM
Số bệnh nhân (%)
có ALT bất thường
1 (305) 39,5 ± 1,71 27 (8,9) 44,1 ± 2,49 31 (10,2)
2 (75) 64,4 ± 8,64 14 (18,7) 76,3 ± 9,77 22 (29,3)
3 (53) 105,5 ±
14,75
23 (43,4) 77,1 ±
11,49
14 (26,4)
Giá trị AST, ALT trung bình của nhóm 1
và 2 nằm trong giới hạn bình thường Ở nhóm
3, giá trị AST vượt quá 2 lần giới hạn trên, trong khi giá trị ALT vẫn trong giới hạn cho phép Đối với AST, nhóm 3 có giá trị trung bình tăng cao nhất so với 2 nhóm còn lại (p < 0,001), nhóm 1 tăng ít nhất so với hai nhóm còn lại (p < 0,001) Đối với ALT, nhóm 2,3 tương đương nhau và cao hơn so với nhóm 1 (
p < 0,001) Khả năng tăng AST ở nhóm 3 cao hơn nhóm 1 là 7,89 lần (OR = 7,89, p = 0,000)
và cao hơn nhóm 2 là 3,34 lần (OR = 3,34, p = 0,002) Khả năng tăng ALT ở nhóm 2 cao hơn nhóm 1 là 3,7 lần (OR = 3,7, p = 0,000) và tăng tương đương với nhóm 3 (p = 0,718)
Tình trạng chuyển hóa sắt trên bệnh nhân bệnh gan mạn tính
Chỉ số sắt HT trung bình của 3 nhóm đều nằm trong giới hạn bình thường Tuy nhiên, giá trị sắt HT trung bình ở ba nhóm khác biệt đáng
kể (p = 0,008), tỷ lệ bệnh nhân có sắt HT tăng ở các nhóm bệnh gan không đáng kể (Bảng 4) Giá trị ferritin HT trung bình của ba nhóm
Trang 4đều tăng so với giá trị tham chiếu Nhóm 1 có chỉ
số ferritin trung bình thấp nhất so với nhóm 2 (p
= 0,002) và nhóm 3 (p = 0,000) Tỷ lệ bệnh nhân
có nồng độ ferritin HT tăng ở nhóm 2 và 3 lần
lượt cao gấp 2,57 và 3,27 lần so với nhóm 1 (OR =
2,57 và OR = 3,27, p < 0,01) Nồng độ ferritin
trung bình và tỷ lệ bệnh nhân có ferritin tăng
khác biệt không đáng kể giữa nhóm 3 và 2 (p =
0,224 và p = 0,5)
Giá trị transferrin HT trung bình của ba
nhóm có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p =
0,001) và đều nằm trong khoảng bình thường
so với giá trị tham chiếu Nhóm 3 có nồng độ
transferrin trung bình thấp nhất, tỷ lệ bệnh
nhân có transferrin HT giảm cao hơn nhóm 1
và nhóm 2 lần lượt gấp 3,84 và 5 lần (OR = 3,84; p = 3,18 10-5 và OR = 5; p = 0,0005) Nguy
cơ giảm transferrin HT trên bệnh nhân nhóm
1 và nhóm 2 tương đương nhau (p = 0,545)
Độ bão hòa transferrin (TS) ở 3 nhóm bệnh gan khác biệt đáng kể (p = 0,013) Nhóm 3 có TS trung bình cao hơn so với 2 nhóm còn lại; nhóm
1 và nhóm 2 có TS tương đương nhau Đặc biệt, nguy cơ tăng TS ở bệnh nhân nhóm 3 cao gấp 7,74 lần so với bệnh nhân nhóm 1 (OR = 7,74, p = 9,26.10-10) và cao gấp 5 lần so với bệnh nhân nhóm 2 (OR = 5, p = 0,0054) Nguy cơ tăng TS giữa bệnh nhân nhóm 1 và 2 khác biệt không đáng kể (p = 0,34)
Bảng 4 Sự thay đổi nồng độ sắt HT trong các nhóm bệnh gan nghiên cứu
Nhóm
(n)
Trung bình (TB ±±± SEM)
Số bệnh nhân (%) bất thường
so với giá trị tham chiếu Sắt HT
(µµµmol/L)
Ferritin HT (ng/mL)
Trans-ferrin
tăng
Ferritin HT tăng
Transfer-rin giảm TS tăng
1 (305) 14,2 ± 0,35 265,3 ± 29,79 263,8 ± 5,98 25,4 ± 0,99 2 (0,7) 87 (28,5) 36 (11,8) 19 (6,2)
2 (75) 16,4 ± 0,70 406,7 ± 51,48 277,6± 13,62 26,9 ± 1,65 0 (0,0) 38 (50,7) 7 (9,3) 7 (9,3)
3 (53) 16,4 ± 1,53 566,1 ± 81,85 236,1 ± 22,05 39,8 ± 5,06 1 (1,9) 30 (56,6) 18 (34,0) 18 (34,0)
Mối quan hệ giữa chỉ số chuyển hóa sắt và
mức độ tổn thương gan
Đối với viêm gan do virus, kết quả cho thấy
có thể có sự liên quan giữa tình trạng thừa sắt (ferritin và TS tăng) với mức độ tổn thương gan trong viêm gan siêu vi B, C
Bảng 5 Mối quan hệ giữa chỉ số chuyển hóa sắt và tổn thương gan
Nhóm bệnh Mối quan hệ giữa chỉ số chuyển hóa sắt
và tổn thương gan
Hệ số tương quan Spearman (r) Giá trị p
Gan nhiễm mỡ hoặc viêm
gan do rượu hoặc tác
nhân khác
Trang 5Kết quả này chứng tỏ có mối quan hệ giữa
chuyển hóa sắt và tình trạng tổn thương gan
Tuy ferritin không tương quan với men gan
nhưng tỷ lệ tăng ferritin ở nhóm bệnh gan
nhiễm mỡ, viêm gan do rượu cao hơn nhóm
viêm gan siêu vi 2,57 lần
Đối với xơ gan, chỉ có sự tương quan giữa sắt
HT với hoạt tính AST Trên bệnh nhân tăng men
gan, tỷ lệ tăng ferritin cao gấp khoảng 2 – 3 lần
trên bệnh nhân men gan bình thường
BÀN LUẬN
Ferritin tăng đáng kể trên bệnh nhân bệnh
gan mạn tính phù hợp với nghiên cứu của Bell
và đặc điểm của ferritin(2) Transferrin huyết
thanh giảm rõ rệt trên bệnh nhân xơ gan phù
hợp với đặc điểm của transferrin - protein vận
chuyển sắt thường giảm trong tình trạng viêm
nhưng không chuyên biệt Kết quả TS tăng rõ rệt
trên nhóm bệnh nhân xơ gan, phù hợp với tình
trạng bệnh nhân bệnh gan trong giai đoạn đầu
không quá tải sắt nhưng TS có thể tăng cao kèm
rối loạn chức năng gan do hoại tử tế bào gan làm
tăng sắt huyết thanh và gan giảm tổng hợp
transferrin, tình trạng kéo dài gây quá tải sắt thứ
cấp, dẫn đến xơ gan(1)
Sự tương quan giữa tình trạng thừa sắt với
mức độ tổn thương gan trong viêm gan siêu vi B,
C phù hợp với hiện tượng tế bào gan còn lại
hoặc nhiễm virus tăng tích lũy sắt phóng thích từ
tế bào gan bị phá hủy cần cho sự sao chép của
virus(1,7) Trong bệnh gan nhiễm mỡ hoặc viêm
gan do rượu hoặc tác nhân khác, sắt huyết thanh
tương quan hoạt tính men gan AST, ALT và TS
tương quan với AST, tỷ lệ tăng ferritin cao hơn
nhóm viêm gan siêu vi phù hợp với một số
nghiên cứu chứng minh ferritin HT trên bệnh
gan nhiễm mỡ cao hơn những bệnh gan khác và
chế độ ăn hạn chế sắt giúp giảm hoạt tính men
gan và giảm ferritin trên bệnh nhân quá tải sắt
do (viêm) gan nhiễm mỡ(6,9) Đối với xơ gan, tỷ lệ bệnh nhân tăng men gan có ferritin tăng gấp khoảng 3 lần bệnh nhân men gan bình thường
có thể là do bệnh nhân xơ gan trong nghiên cứu
đã và/hoặc đang uống rượu nhiều (dữ liệu không trình bày) nên làm tăng thụ thể transferrin và giảm tổng hợp hepcidin dẫn đến tăng hấp thu sắt gây thừa sắt làm tổn thương gan qua sản phẩm chuyển hóa trung gian(4,6,8) Như vậy, tình trạng tích lũy sắt thừa trong gan xuất hiện trên bệnh nhân bệnh gan ở Viêt Nam và có sự tương quan nhất định với mức độ tổn thương gan Có thể sắt thừa là một trong những cơ chế gây viêm gan, xơ gan, ung thư gan thông qua tăng sinh các gốc tự do bằng phản ứng Fenton, tăng peroxy hóa lipid… dẫn đến tổn thương cấu trúc và chức năng của các cơ quan nội bào(5) Từ đó, gợi ý hướng loại bỏ sắt thừa bằng các phương pháp thích hợp như dùng các chất tạo phức với sắt có thể là một liệu pháp hỗ trợ làm tăng hiệu quả điều trị bệnh gan
KẾT LUẬN
Nghiên cứu cho thấy tình trạng rối loạn chuyển hóa sắt trên bệnh nhân bệnh gan mạn tính, đặc biệt tăng ferritin huyết thanh, độ bão hòa transferrin, giảm transferrin trên bệnh nhân
xơ gan và có sự tương quan giữa các chỉ số sắt huyết thanh với mức độ tổn thương gan
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Alberto P (1998) Classification and diagnosis of iron over load
2 Bell H, Skinninqsurd A, Raknerud N, Try K (1994) Serum ferritin and transferrin saturation in patients with chronic
alcoholic and non-alcoholic liver disease J Intern Med
236:315-337
3 Hachiro Y (2003) Total iron-binding capacity calculated from serum transferrin concentration or serum iron concentration and
unsaturated iron-binding capacity Clinical Chemistry 49:175-178
4 Harrison-Findik DD (2007) Role of alcohol in the regulation of
iron metabolism World J Gastroenterol 13:4925-4930
5 Huang X, Dai J, Fournier J et al (2002) Ferrous ion autoxidation
Trang 6and its chelation in iron-loaded human liver HepG2 cells Free
6 Radicheva M (2011) Comparative evaluation of iron overload in
patients with chronic liver disease Trakia Journal of Science
9:10-16
7 Shogo O (2008) Successful treatment with lamivudine may
correlate with reduction of serum ferritin levels in the patients
with chronic hepatitis and liver cirrhosis type B Hepatol
Int.2:382-387
8 Tariq I (2009) Is iron overload in alcohol-related cirrhosis
mediated by hepcidin? World J Gastroenterol.15:5864-5866
9 Yoshio S, Toshikazu Y, Takeshi O (2009) Role of hepatic iron in
non-alcoholic steatohepatitis Hepatology Research 39:213-222
Ngày nhận bài: 14.12.2012 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 24.12.2012 Ngày bài báo được đăng: 10.03.2014