Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của bệnh lơ xê mi cấp dòng tủy (AML) ở trẻ em và kết quả điều trị lơ xê mi cấp trẻ em bằng phác đồ AML-BFM-83 và một số biến chứng qua các giai đoạn điều trị.
Trang 1NHẬN XÉT MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM LƠ XÊ MI CẤP DÒNG TỦY TRẺ EM
VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ AML-BFM-83
TẠI VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU TRUNG ƢƠNG
Mai Lan*; Lê Xuân Hải*
TÓM TẮT
Mục tiêu: nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của bệnh lơ xê mi cấp dòng tủy
(AML) ở trẻ em và kết quả điều trị lơ xê mi cấp trẻ em bằng phác đồ AML-BFM-83 và một số
biến chứng qua các giai đoạn điều trị Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu mô tả, theo dõi
dọc trên 57 bệnh nhân (BN) nhi AML được điều trị bằng phác đồ AML-BFM-83 tại Viện Huyết
học - Truyền máu TW Kết quả và kết luận: tỷ lệ mắc AML ở trẻ trai cao hơn trẻ gái, gặp nhiều
nhất ở trẻ < 5 tuổi, thể bệnh AML-M2 hay gặp nhất Triệu chứng hay gặp nhất là thiếu máu, sốt
và xuất huyết, không gặp triệu chứng xâm lấn thần kinh trung ương Điều trị bằng phác đồ
AML-BFM-83 đạt lui bệnh hoàn toàn sau điều trị tấn công và điều trị giai đoạn I là 83% và 75%,
tỷ lệ tử vong trong giai đoạn này từ 9 - 13%, chủ yếu do biến chứng nhiễm khuẩn huyết và viêm
phổi 100% có biến chứng suy tủy và ở 3 giai đoạn điều trị tấn công, giai đoạn I và giai đoạn II
Nhiễm khuẩn huyết hay gặp trong giai đoạn I Viêm gan và viêm phổi hay gặp ở giai đoạn II
* Từ khoá: Lơ xê mi cấp dòng tủy; Phác đồ AML-BFM-83; Trẻ em
Describe some Clinical and Laboratory Features in Children with
Acute Myeloid Leukemia and Remarks on Treatment Outcomes of
AML-BFM-83 Protocol on Children with Acute Myeloid Leukemia in
National Institute of Hematology and Blood Transfusion
Summary
Objectives: To describe clinical and laboratory features of children with acute myeloid
leukemia (AML) and its treatment outcome with AML-BFM-83 protocol and their complications
Subjects and methods: A descriptive and follow-up longitudinal study was conducted on 57
children with AML who were treated with AML-BFM-83 protocol in National Institute of
Hematology and Blood Transfusion Results and conclusion: AML was higher in boys than in
girls, mostly children under 5 years old The most frequently encountered was AML-M2
Common symptoms included anemia, fiver and pupura No symptoms of central nerve system
were observed After AML-BFM-83 protocol, complete response in induction therapy and stage I
were 83% and 75%, respectively Death rate in these stages ranged from 9 - 13% 100% had
bone marrow failure in all three stages: induction therapy, stage I and II Bacteraemia was seen
in the stage I, hepatitis and pneumonia were recorded in the stage II
* Key words: Acute myeloid leukemia; AML-BFM-83 protocol; Children
* Viện Huyết học - Truyền máu TW
Người phản hồi (Corresponding): Lê Xuân Hải (hailexuan@yahoo.com)
Ngày nhận bài: 04/06/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 24/12/2015
Trang 2ĐẶT VẤN ĐỀ
Lơ-xê-mi cấp là bệnh lý thường gặp
trong nhóm bệnh ác tính ở trẻ em, trong
đó nhóm AML (acute myeloid
leukemia-AML) chiếm 15 - 25% các trường hợp
ung thư máu ở trẻ em [6] Tại Khoa Nhi,
Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương
hàng năm có khoảng 25 - 30 trường hợp
AML mới được chẩn đoán Hiện nay ở
Việt Nam có khá nhiều phác đồ khác
nhau để điều trị AML trẻ em, tuy nhiên,
chưa có sự thống nhất về phác đồ điều trị
chuẩn AML-BFM-83 là phác đồ tương
đối kinh điển, được áp dụng tại nhiều
trung tâm điều trị ung thư máu trẻ em và
có hiệu quả khá khả quan [7] Hiệu quả
lâm sàng khi điều trị phác đồ BFM-83 đạt
tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn sau đợt điều trị
tấn công từ 80 - 85% [4, 5, 6, 7], thời gian
sống thêm 5 năm không bệnh đạt 38%
[9] Tuy nhiên ở Việt Nam việc áp dụng
phác đồ này cho nhóm BN còn tương đối
mới, chưa có nhiều kinh nghiệm Với mục
đích giúp đồng nghiệp hiểu rõ hơn về
phác đồ điều trị và dự báo được những
khó khăn, chuẩn bị tốt hơn cho công tác
điều trị Viện Huyết học - Truyền máu TW
sau thời gian áp dụng phác đồ
AML-BFM-83 đã tổng kết một số kết quả đạt được
trong quá trình điều trị Đề tài này nhằm
mục tiêu: Nhận xét sơ bộ một số đặc
điểm lâm sàng, xét nghiệm của AML ở trẻ
em và kết quả đạt được qua các giai đoạn
điều trị theo phác đồ AML-BFM-83 và một
số biến chứng hay gặp trong các giai
đoạn điều trị
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1 Đối tượng nghiên cứu
57 BN AML điều trị tại Khoa Nhi, Viện
Huyết học - Truyền máu TW trong 3 năm
2012 - 2014, thỏa mãn các tiêu chuẩn chọn mẫu sau:
- Tuổi từ 0 - 15
- AML mới được chẩn đoán xác định dựa trên lâm sàng, huyết tủy đồ (blast trong tủy > 20%)
- BN chưa được điều trị trước đó
- Không có chống chỉ định về tim mạch khi điều trị anthracyclines Không có bệnh
lý nội, ngoại khoa chống chỉ định hóa trị liệu mạnh
- BN tự nguyện tham gia nghiên cứu, dùng phác đồ AML-BFM-83
* Tiêu chuẩn loạn trừ: thể AML-M3, xét
nghiệm nhiễm sắc thể có trisomy 21, lơ
xê mi cấp thứ phát
2 Phương pháp nghiên cứu
- Nghiên cứu mô tả kết hợp cắt ngang
và theo dõi dọc
- Lựa chọn BN theo tiêu chuẩn đề ra, điều trị bằng phác đồ AML-BFM-83, mô tả đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm trước điều trị và kết quả, biến chứng điều trị theo từng đợt
- Chẩn đoán và theo dõi lâm sàng và các xét nghiệm (tổng phân tích tế bào máu, huyết tủy đồ, xếp loại miễn dịch, sinh hóa, X quang, vi sinh…) thực hiện theo quy trình “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh máu ác tính” của Viện Huyết học - Truyền máu TW
- Phác đồ AML-BFM-83: theo 4 giai đoạn: điều trị tấn công, điều trị giai đoạn I, điều trị giai đoạn II và điều trị duy trì [6, 9, 10]
* Điều trị tấn công:
- Cytarabin 100 mg/m2/ngày, D1-2
- Cytarabin 100 mg/m2/12 giờ, D3-8
- Daunorubicin 60 mg/m2/ngày, D3-5
- Etoposid 150 mg/m2/ngày, D6-8
Trang 3Sau điều trị tấn công, những BN lui
bệnh hoàn toàn được chuyển sang điều
trị giai đoạn I, BN lui bệnh một phần hoặc
không lui bệnh chuyển sang dùng phác
đồ khác
* Điều trị giai đoạn I:
- Prednison 40 mg/m2/ngày trong 28
ngày, giảm liều dần
- Vincristin 1,5 mg/m2 tĩnh mạch x 4 tuần
- Adriamycin 30 mg/m2tĩnh mạch x 4 tuần
- Cytarabin 75 mg/m2 tĩnh mạch hàng
ngày, 4 ngày 1 tuần, bắt đầu ngày thứ 3
đến ngày thứ 6, tổng cộng 16 liều
- Thioguanin 60 mg/m2 uống hàng
ngày trong 28 ngày đầu
Sau điều trị giai đoạn I, BN lui bệnh
hoàn toàn được chuyển sang điều trị giai
đoạn II, BN lui bệnh một phần hoặc không
lui bệnh được chuyển sang dùng phác đồ
khác
* Điều trị giai đoạn II:
- Cyclophosphamid 500 mg/ngày, D35,
63
- Cytarabin 75 mg/m2/ngày bắt đầu từ
ngày 35, 4 ngày/1 tuần, tổng cộng 16 liều
- Thioguanin 60 mg/m2 uống hàng ngày
từ ngày 35 - 63
Sau điều trị giai đoạn II, BN lui bệnh
hoàn toàn được chuyển sang điều trị duy
trì, BN lui bệnh một phần hoặc không lui
bệnh được chuyển sang dùng phác đồ
khác
* Điều trị duy trì:
- Cytarabin 40 mg/m2/ngày x 4 ngày x
2 đợt (D1 đến D4, và D28 đến D31)
- Adriamycin 25 mg/m2, D1
- Thioguanin 40 - 60 mg/m2 uống hàng
ngày
- Methothexate tiêm tủy sống vào ngày 1
của phác đồ
* Tiêu chuẩn đánh giá:
- Đánh giá lui bệnh hoàn toàn: dựa theo tiêu chuẩn của NCCN (National Comprehensive Cancer Network) năm
2011 [8]
- Lâm sàng: không có các triệu chứng của bệnh (sốt, đau xương…)
- Xét nghiệm:
+ Mật độ tế bào tủy bình thường, tỷ lệ
tế bào non ác tính trong tủy < 5%
+ Máu ngoại vi không có tế bào non,
số lượng tiểu cầu > 100 G/l, bạch cầu hạt trung tính > 1 G/l
+ BN không phụ thuộc vào truyền máu
+ Không có biểu hiện xâm lấn ngoài tủy
- Đánh giá lui bệnh không hoàn toàn [8]:
+ Tỷ lệ tế bào non trong tủy từ 5 - < 20%
+ Máu ngoại vi không có tế bào non,
số lượng tiểu cầu > 100 G/L, bạch cầu hạt trung tính > 1 G/L
- Đánh giá không lui bệnh [8]:
+ Tỷ lệ tế bào non trong tủy ≥ 20%
- Đánh giá tái phát [8]: bao gồm tái phát tủy, màng não đơn thuần hoặc kết hợp, tái phát tinh hoàn, tái phát nơi khác…
- Đánh giá triệu chứng thâm nhiễm thần kinh TW: có biểu hiện tăng áp lực nội sọ, liệt dây thần kinh sọ não, chọc dò dịch não tủy đục, tăng bạch cầu và có bạch cầu non trong dịch não tủy
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
VÀ BÀN LUẬN
1 Đặc điểm chung của BN
* Giới của nhóm BN nghiên cứu:
Có 23 BN nữ (40,4%) và 34 BN nam (59,6%); tỷ lệ nam/nữ = 1,48/1,
Trang 4tương tự nghiên cứu của Balwier
(2013) (tỷ lệ nam/nữ = 1,27/1) [8] Như
vậy, AML trẻ em gặp ở trẻ trai nhiều
hơn ở trẻ gái
* Tuổi của nhóm BN nghiên cứu:
Tuổi trung bình 6,96 4,57, thấp nhất
1 tuổi, lớn nhất 15 tuổi Nhóm < 5 tuổi
gặp nhiều nhất (25 BN = 43,9%), nhóm từ
5 - 10 tuổi chiếm tỷ lệ thấp nhất (11 BN =
19,3%); nhóm 10 - 15 tuổi: 21 BN
(36,8%), tương tự nghiên cứu của Chan
(2004) [5]
2 Đặc điểm lâm sàng
* Các triệu chứng lâm sàng của nhóm
BN nghiên cứu:
Theo kết quả nghiên cứu của chúng tôi, 52 BN (93%) có biểu hiện thiếu máu,
36 BN (63%) có triệu chứng sốt và 61,4%
có triệu chứng xuất huyết Các biểu hiện lách to (16 BN = 28,1%), gan to (14 BN = 24,6%), hạch to (7 BN = 12,3%) gặp ít hơn Không có BN nào có biểu hiện xâm lấn thần kinh TW Như vậy, thiếu máu, sốt, xuất huyết là những triệu chứng thường gặp trong AML trẻ em Đặc điểm này cũng giống với AML người lớn nói riêng [1] và lơ xê mi cấp nói chung [7].Tuy nhiên, khác với lơ xê mi cấp dòng lympho, trong khi triệu chứng thâm nhiễm thần kinh TW thường gặp trong lơ xê mi cấp dòng lympho [3], AML trẻ em không
có biểu hiện thâm nhiễm thần kinh TW
3 Đặc điểm xét nghiệm
Bảng 1: Xét nghiệm huyết học lúc chẩn đoán của nhóm BN nghiên cứu
Như vậy, giống như AML người lớn và
lơ xê mi cấp nói chung, số lượng bạch
cầu máu tại thời điểm chẩn đoán nhìn
chung cao, nhưng không phải tất cả đều
cao, có những trường hợp số lượng bạch
cầu bình thường, thậm chí giảm
Nhìn chung, đa số BN AML có số
lượng tiểu cầu thấp, đây có thể là nguyên
nhân chính làm cho BN AML hay có biểu
hiện xuất huyết Tuy nhiên, không phải
BN AML nào cũng giảm số lượng tiểu cầu, một số BN AML vẫn có số lượng tiểu cầu ở mức bình thường
Về cơ bản, hầu hết BN AML có biểu hiện thiếu máu với lượng huyết sắc tố thấp Ngoại trừ một số trường hợp huyết sắc tố rất thấp, đa số BN có lượng huyết sắc tố > 70 g/l Với mức độ thiếu máu này, chưa cần phải truyền máu cho BN
Trang 5Bảng 2: Xét nghiệm tế bào học, xếp loại thể bệnh, di truyền tế bào
Thể bệnh theo FAB
Thể M2 ở BN nhi cao hơn nhiều so với
lơ xê mi cấp người lớn (43,3%) [1] Thể
M4 (8,8%) thấp hơn nhiều so với lơ xê mi
cấp người lớn (26,5%) [1] Các thể khác
có tỷ lệ tương đối giống với lơ xê mi cấp
người lớn Đặc biệt, chúng tôi không gặp
trường hợp nào thể M7
- Hầu hết BN AML trẻ em có số lượng
tế bào tủy ≥ 60 G/L (91,2%) Đặc điểm
này tương đối giống với AML người lớn
[1, 7] Nhìn chung, BN AML trước điều trị
có số lượng tế bào tủy khá cao, chưa ở mức suy tủy
- 36,8% có bất thường nhiễm sắc thể, cao hơn so với kết quả trong một số nghiên cứu trên 2.000 BN AML người lớn (22,3%) [2] Bất thường nhiếm sắc thể là một trong những yếu tố góp phần tiên lượng đáp ứng điều trị của BN lơ xê mi cấp nói chung và AML nói riêng [2]
4 Đánh giá kết quả điều trị
Bảng 3: Thời gian điều trị trung bình trong một đợt điều trị
Thời gian Giai đoạn
Tối thiểu (ngày)
Trung bình (ngày)
Tối đa (ngày)
Nghiên cứu cho thấy, giai đoạn II có
thời gian điều trị trung bình dài nhất (50
ngày), điều trị duy trì có thời gian ngắn
nhất (19 ngày) Số ngày điều trị trung
bình liên quan chặt chẽ với tình trạng suy
tủy thứ phát của BN sau điều trị hóa chất,
phụ thuộc vào khả năng có đủ máu và tiểu cầu truyền cho BN để khắc phục tình trạng suy tủy, phụ thuộc vào thuốc, phương pháp chăm sóc để tránh nhiễm trùng Tại Viện Huyết học - Truyền máu
TW, việc truyền máu và chế phẩm cũng
Trang 6như kháng sinh chống nhiễm trùng được
cung cấp rất đầy đủ nên số ngày điều trị
trung bình tương đối ngắn Với các cơ sở
điều trị không có đủ điều kiện về máu và chế phẩm, số ngày điều trị trung bình có thể kéo dài hơn
Bảng 4: Số đơn vị máu và chế phẩm đã truyền trong quá trình điều trị
Máu và chế phẩm Giai đoạn
Trung bình
Số lượng máu và chế phẩm máu trung
bình phải truyền truyền trong các đợt điều
trị tấn công, giai đoạn I, giai đoạn II gần
tương đương nhau Nhìn chung trong
điều trị tấn công, giai đoạn I, giai đoạn II
cần dự kiến nhu cầu máu và chế phẩm
khoảng 20 - 25 đơn vị/đợt điều trị, đối với
điều trị duy trì, không cần phải truyền máu
và chế phẩm cho BN Lượng máu cần
dùng này cao hơn đáng kể so với nhu
cầu chung về truyền máu và chế phẩm ở
BN lơ xê mi cấp dòng lympho (trung bình
16 đơn vị) [3] Việc tăng nhu cầu truyền máu và chế phẩm khi điều trị phác đồ AML-BFM-83 phần nào phản ánh thực tế: phác đồ này khá mạnh, với tác dụng phụ gây suy tủy nặng cho BN nhi nên trong điều trị cần chú ý đến thể trạng BN và chuẩn bị tốt điều kiện về hồi sức huyết học
Bảng 5: Biến chứng trong quá trình điều trị
Biến chứng
Giai đoạn
100% BN có biến chứng suy tủy sau
các đợt điều trị tấn công, giai đoạn I và
giai đoạn II Biến chứng suy tủy không
gặp trong giai đoạn duy trì Sau suy tủy,
các biến chứng hay gặp nhất ở giai
đoạn điều trị tấn công là viêm phổi
(12,2%), ở giai đoạn I là nhiễm khuẩn
huyết (17,7%) và ở giai đoạn II là viêm
gan và viêm phổi (17,2% với mỗi loại)
Ở giai đoạn điều trị duy trì, không gặp
BN nào có biểu hiện biến chứng nhiễm trùng hoặc viêm gan Như vậy, khi áp dụng phác đồ AML-BFM-83 điều trị lơ
xê mi cấp trẻ em cần phải lưu ý đến vấn
đề hồi sức huyết học chống suy tủy sau mỗi đợt điều trị hóa chất Đồng thời, phải điều trị dự phòng các biến chứng nhiễm trùng (viêm gan, viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết) trong giai đoạn tấn công, giai đoạn I và giai đoạn II
Trang 7Bảng 6: Kết quả điều trị AML trẻ em bằng phác đồ AML-BFM-83
Chỉ tiêu
Lui bệnh hoàn toàn
Không lui
Tái phát sau
- Sau điều trị tấn công, 82,5% BN đạt
được lui bệnh hoàn toàn, tỷ lệ này khá
cao so với tỷ lệ đat được mức 54% khi
điều trị bằng phác đồ 3+7 ở lơ xê mi cấp
người lớn [4] 8,8% tử vong sau điều trị
tấn công, 5 BN tử vong trong giai đoạn
này đều do nhiễm khuẩn huyết So với
các tác giả nước ngoài, tỷ lệ đạt lui bệnh
hoàn toàn trong nghiên cứu ở Balan là
71% [4], Đức: 67% [9] Anh: 83% [4],
Malaysia: 61% [5], chúng tôi nhận thấy
kết quả này tương tự với các tác giả trên
- Điều trị giai đoạn I: 75,6% đạt lui
bệnh hoàn toàn; 11,1% không lui bệnh và
có tới 13,3% tử vong do nhiễm khuẩn
huyết và viêm phổi Tỷ lệ và nguyên nhân
gây tử vong phù hợp với nghiên cứu của
Chan (2004) [5]
- Điều trị giai đoạn II: 100% BN đều đạt
lui bệnh hoàn toàn
- Giai đoạn điều trị duy trì: 100% BN
đáp ứng tốt với điều trị Tuy nhiên, 2 BN
(6,9%) tái phát sau 6 tháng điều trị duy trì
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 57 BN nhi bị AML
điều trị phác đồ AML-BFM-83 tại Viện
Huyết học - Truyền máu TW, chúng tôi rút
ra được một số kết luận:
- Đặc điểm AML trẻ em:
Tỷ lệ nam gấp 1,48 lần nữ Hay gặp nhất là thể M2-AML 43,9% trẻ < 5 tuổi Các triệu chứng lâm sàng hay gặp là thiếu máu (93%), sốt (63%) và xuất huyết (61,4%) Khác với lơ xê mi cấp dòng lympho, AML không gặp triệu chứng xâm lấn thần kinh TW
- Kết quả điều trị AML trẻ em bằng phác đồ AML-BFM-83:
+ 75 - 83% đạt lui bệnh hoàn toàn sau điều trị tấn công và sau điều trị giai đoạn I, 100% đạt lui bệnh hoàn toàn với điều trị giai đoạn II và điều trị duy trì Tử vong do biến chứng nhiễm khuẩn trong quá trình điều trị khoảng 9 - 13%, chỉ gặp trong giai đoạn tấn công và điều trị giai đoạn I + Thời gian nằm viện trung bình trong các đợt điều trị: tấn công 33,5 ngày, giai đoạn I: 46 ngày, giai đoạn II: 50 ngày, duy trì: 18,5 ngày
+ Nhu cầu máu và chế phẩm: giai đoạn tấn công: gần 25 đơn vị; giai đoạn I: gần 21 đơn vị; giai đoạn II: gần 18 đơn vị Không cần trong giai đoạn điều trị duy trì + Các biến chứng hay gặp: chủ yếu ở giai đoạn tấn công, giai đoạn I và giai đoạn II Biến chứng suy tủy gặp ở tất cả
BN được điều trị Các biến chứng hay
Trang 8gặp trong giai đoạn I là nhiễm khuẩn
huyết (17,7%), giai đoạn II là viêm gan
(17,2%) và viêm phổi (17,2%)
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Nguyễn Bá Khanh Nghiên cứu một số
đặc điểm các dấu ấn của tế bào non ác tính
trong bệnh AML tại Viện Huyết học - Truyền
máu Trung ương Luận văn Bác sỹ Nội trú
Đại học Y Hà Nội 2013
2 Hoàng Thị Hồng, Trần Công Hoàng,
Nguyễn Thị Minh Phương, Lê Xuân Hải Một
số đặc điểm bất thường nhiễm sắc thể tế bào
tủy xương ở BN bệnh máu ác tính tại Viện
Huyết học - Truyền máu TW Y học Việt Nam
2014, 423 (số đặc biệt tháng 10), tr.643-648
3 Nguyễn Thị Thanh Hải Nghiên cứu đặc
điểm lâm sàng, xét nghiệm và một số yếu tố
tiên lượng BN lơ xê mi cấp dòng lympho
Luận văn Thạc sỹ Đại học Y Hà Nội 2013
4 Balwierz W, Pawinska-Wasikowska K et
al Development of treatment and clinical
results in childhood acute myeloid leukemia in
Poland Memo 2013, 6 (1), pp.54-62
5 Chan LL, Abdel-Latif ME, Ariffin WA,
Ariffin H, Lin HP Treating childhood AML with
the AML-BFM-83 protocol: experience in a developing country Br J Haematol 2004, 126 (6), pp.799-805
6 Vormoor J, Ritter J, Creutzig U, Boos J, Heyen P, Ludwig WD, Harbott J, Löffler H, Schellong G Acute myelogenous leukemia in
children under 2 experience years of the West German AML studies BFM-78, -83 and -87 AML-BFM Study Group Br J Cancer Suppl
1992, 18, S63-7
7 Richard M Stone Treatment for acute
myeloid leukemia in patient under 60 years Clinical Malignant Hematology, section 1, chapter 4 2007, pp.41-50
8 Response criteria for AML National
comprehensive cancer network guidelines version 2 2011, AML-D
9 Ritter J, Creutzig U, Schellong G
Treatment results of three consecutive German childhood AML trials: BFM-78, -83 and -87 AML-BFM-Group Leukemia 1992, 6 Suppl 2, pp.59-62
10 Sartori PC, Taylor MH, Stevens MC, Darbyshire PJ, Mann JR Treatment of
childhood AML using the BFM-83 protocol Med Pediatr Oncol 1993, 21 (1), pp.8-13