Nghiên cứu được thực hiện với mục tiêu nhằm nhận xét hiệu quả làm giảm áp lực động mạch phổi của sildenafil citrate trong bệnh tim bẩm sinh có shunt trái – phải tại khoa tim mạch - bệnh viện Nhi Đồng 2, từ tháng 12/2008 đến tháng 09/2009. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm rõ nội dung chi tiết.
Trang 1HIỆU QUẢ CỦA SILDENAFIL CITRATE (VIAGRA) TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG ÁP PHỔI Ở TRẺ BỊ TIM BẨM SINH SHUNT TRÁI – PHẢI
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2
Nguyễn Trần Quỳnh Như*, Nguyễn Văn Đông*, Trịnh Hữu Tùng**
TÓM TẮT
Mục tiêu: Nhận xét hiệu quả làm giảm áp lực động mạch phổi của Sildenafil Citrate trong bệnh tim bẩm
sinh có shunt trái – phải tại khoa Tim mạch – bệnh viện Nhi Đồng 2, từ tháng 12/2008 đến tháng 09/2009
Phương pháp: Mô tả
Kết quả: Qua khảo sát 47 bệnh nhi được sử dụng Sildenafil Citrate (Viagra) liều 2mg/kg/ngày chia 3-4
lần/ngày theo dõi trong 6 tháng, chúng tôi nhận thấy: áp lực động mạch phổi tâm thu giảm 4,36 mmHg sau 1 tháng điều trị (p<0,05), 10,43 mmHg sau 3 tháng điều trị (p<0.05), 14,89 mmHg sau 6 tháng điều trị (p<0,05); giảm tần suất bị viêm phổi và thời gian nằm viện trung bình; các tác dụng phụ của thuốc: Hạ kali máu (15%) và tăng men transaminase (20%)
Kết luận: Áp lực động mạch phổi ở trẻ bị tim bẩm sinh có shunt trái-phải giảm khi sử dụng Sildenafil
Citrate, cải thiện chất lượng cuộc sống bệnh nhi qua việc làm giảm tần suất bị viêm phổi
Từ khóa: Tim bẩm sinh có shunt trái-phải, sildenafil citrate, tăng áp động mạch phổi
ABSTRACT
THE EFFECT OF THE SILDENAFIL CITRATE IN TREATING PULMONARY ARTERIAL
HYPERTENSION IN CHILDREN WITH LEFT-TO-RIGHT SHUNT CONGENITAL HEART DISEASES
AT CARDIOLOGY DEPARTMENT, CHILDREN’S HOSPITAL 2
Nguyen Tran Quynh Nhu, Nguyen Van Dong, Trinh Huu Tung
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 14 - Supplement of No 4 - 2010: 43 - 47
Obiectives: Describe the decrease in pulmonary arterial pressure of Viagra (sildenafil citrate) in congenital
heart diseases with left-to-right shunt at cardiology department, Children’s Hospital 2, from 12/2008 to 09/2009
Materials and Methods: Cross-sectional study
Results: Forty seven patients in our department met our criteria, using Viagra (sildenafil citrate) with the
dose of 2mg/kg divided 3-4 times/day, followed up to 6 months Diastolic pulmonary arterial pressure decreased 4.36 mmHg after one month (p<0.05), 10.43 mmHg after 3 months (p<0.05), 14.89 mmHg after 6 months (p<0.05) Decrease in frequency of pneumonia, in mean time of hospitalization duration Side-effects of sildenafil citrate: decreased in postasiumamia (15%) and increased in transaminase (20%)
Conclusions: In conclusion, sildenafil citrate helped to decrease the pulmonary arterial pressure in children
with left-to-right shunt congenital heart diseases, to improve the life quality by reducing the frequency of pneumonia
Key words: Sildenafil citrate, left to right shunt congenital heart disease, pulmonary arterial hypertension
* Khoa Tim mạch, Bệnh viện Nhi đồng 2, ** Phòng Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Nhi đồng 2
Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Trần Quỳnh Như, ĐT: 0918607292, Email: qnhu13@yahoo.com
Trang 2ĐẶT VẤN ĐỀ
Tăng áp phổi là tình trạng tăng áp lực tuần
hoàn phổi do nguyên nhân tại phổi hay ngoài phổi
Tăng áp phổi là một trong những biến chứng
nặng của bệnh tim bẩm sinh shunt trái – phải
Bệnh diễn tiến nặng dần, gây tổn thương mạch
máu phổi không hồi phục, suy tim phải trong
vòng 2- 3 năm nếu không được điều trị, sẽ dẫn
đến suy tim toàn bộ và tử vong
Tăng áp động mạch phổi xảy ra khi áp lực
động mạch phổi tâm thu > 30 mmHg, hoặc áp
lực động mạch phổi tâm trương > 25 mmHg khi
nghỉ ngơi hoặc > 30 mmHg khi vận động
Việc điều trị tăng áp phổi bao gồm: Oxy liệu
pháp; dùng các thuốc Dobutamine; lợi tiểu; ức
chế Calcium; ức chế men chuyển; các
Prostacycline; các thuốc ức chế thụ thể của
Endothelin; Nitric oxide; các thuốc ức chế men
phosphodiesterase type 5 (Sildenafil citrate);
hoặc ghép phổi
Thực tế tại Việt Nam hiện nay, không phải
tất cả các bệnh nhi mắc bệnh tim bẩm sinh đều
có điều kiện và có thể được phẫu thuật sữa
chữa dị tật ngay sau sinh Hậu quả của tăng
lưu lượng tuần hoàn lên phổi trong bệnh tim
bẩm sinh có shunt trái – phải sẽ dẫn đến tăng
áp phổi
Nitric oxide là liệu pháp giảm áp phổi rất tốt
trong điều trị cơn tăng áp phổi cấp tính ở trẻ sơ
sinh cũng như ở trẻ bị bệnh tim bẩm sinh có
shunt trái – phải Tuy nhiên với hoàn cảnh Việt
Nam hiện nay, giá thành sử dụng Nitric oxide
rất đắt, đồng thời muốn sử dụng Nitric oxide
phải có hệ thống máy thở cồng kềnh cũng như
hệ thống pha khí phức tạp mà không phải ở
bệnh viện nào cũng có thể ứng dụng được Cũng
như các thuốc Prostacycline, và ức chế thụ thể
Endothelin đã được FDA chấp nhận cho dùng
để điều trị tăng áp phổi và có hiệu quả rất tốt,
nhưng hiện tại trên thị trường thuốc Việt Nam
có giá cả rất đắt
Việc tìm ra một loại thuốc có khả năng làm
giảm áp phổi hiệu quả đáng kể, có giá rẻ và dễ
tìm sẽ cải thiện việc điều trị tăng áp phổi, cũng như giảm tỉ lệ tử vong cho trẻ bị tim bẩm sinh có shunt trái – phải có tăng áp phổi trong thời gian chờ đợi được phẫu thuật sữa chữa triệt để là yêu cầu bức thiết trong hoàn cảnh Việt Nam
Một trong số các thuốc dãn mạch hiện nay được xem như có hiệu quả cao trong điều trị tăng áp phổi đã được FDA công nhận và cho phép sử dụng, cũng như đã được nhiều nghiên cứu điều trị tăng áp phổi ở trẻ em trên các nước
chứng minh là có hiệu quả đó là Sildenafil
Vậy liệu Sildenafil có hiệu quả trong điều trị tăng áp động mạch phổi trên trẻ em có bệnh tim bẩm sinh có shunt trái – phải không?
Chúng tôi đã tiến hành thực hiện nghiên
cứu này nhằm khảo sát hiệu quả của Sildenafil
(Viagra) trong điều trị tăng áp phổi mức độ trung bình đến nặng ở bệnh nhi có bệnh tim bẩm sinh shunt trái-phải nhập tại Bệnh viện Nhi đồng 2 và Viện Tim TP.HCM từ tháng 12/2008 đến 9/2009 phối hợp với các thuốc điều trị cổ điển
Mục tiêu nghiên cứu
Xác định mức độ giảm áp lực động mạch
phổi thì tâm thu khi dùng Sildenafil (Viagra)
trên bệnh nhi bị tăng áp động mạch phổi mức độ trung bình đến nặng do bệnh tim bẩm sinh có shunt trái-phải
Xác định tỉ lệ suy tim trong nhóm nghiên cứu
Xác định tỉ lệ nhập viện do viêm phổi và thời gian nằm viện của nhóm nghiên cứu trong thời
gian dùng Sildenafi
Xác định tỉ lệ bị thay đổi chức năng gan và
có rối loạn ion đồ máu của nhóm nghiên cứu
trong thời gian dùng Sildenafil
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu
Tiền cứu, mô tả hàng loạt ca
Dân số nghiên cứu
Tất cả BN bị tăng áp phổi thứ phát do bệnh tim bẩm sinh shunt trái – phải nhập khoa tim
Trang 3mạch BV Nhi Đồng II và tại phòng khám của
Viện tim từ 12/2008 đến 9/2009
Phương pháp chọn mẫu
Lấy trọn
Tiêu chuẩn nhận vào
Những trường hợp trẻ bị tăng áp phổi thứ
phát do tim bẩm sinh shunt T – P, từ 2 tháng đến
3 tuổi, có tăng áp phổi thứ phát do tim bẩm sinh
shunt T – P theo tiêu chuẩn của Viện sức khỏe
Hoa Kỳ với áp lực động mạch phổi tâm thu lúc
nghĩ ≥ 50 mmHg
Tiêu chuẩn loại ra
Đang bị sốc tim, suy hô hấp nặng chưa cải
thiện (đang thở máy), tăng áp phổi giai đoạn
cuối (PVR/SVR > 0,7), có bệnh hô hấp mạn tính
(xơ hóa phổi, loạn sản phổi), hở van 3 lá hoặc
van động mạch phổi thực thể, trẻ < 2 tháng và >
3 tuổi, uống thuốc không đều, bỏ điều trị hoặc
bỏ tái khám
Phương pháp thực hiện
Các BN tham gia nghiên cứu được hỏi bệnh
sử, khám lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng và
được cho dùng Sildenafil citrate (Viagra) với liều
2mg/kg/ngày phối hợp với điều trị tăng áp phổi
cổ điển (ức chế men chuyển, lợi tiểu) Các thời
điểm khảo sát áp lực động mạch phổi tâm thu:
nhập viện, sau 1 tháng, sau 3 tháng, sau 6 tháng
Các biến số chính: áp lực động mạch phổi
tâm thu tại các thời điểm nhập viện (PAPs0), sau
1 tháng (PAPs1), 3 tháng (PAPs3), 6 tháng
(PAPs6) dùng Sildenafil citrate
Xử lý và phân tích số liệu
Sử dụng phần mềm EPI DATA 3.1 để nhập
số liệu và STATA 10.0 để phân tích
KẾT QUẢ
Đặc điểm dân số nghiên cứu:
Đặ c ñ i ể m
Tu ổ i (tháng) 21±19
Gi ớ i: nam/n ữ 0,88
Đị a ch ỉ : TPHCM/T ỉ nh 1.24
Đặ c ñ i ể m
T ỉ l ệ suy tim 57%
T ỉ l ệ s ử d ụ ng digoxin 36%
T ỉ l ệ có bi ể u hi ệ n cao áp ph ổ i trên X-Quang 74%
T ỉ l ệ có bi ể u hi ệ n cao áp ph ổ i trên ECG 55%
T ỉ l ệ có s ử d ụ ng l ợ i ti ể u 85%
T ỉ l ệ có s ử d ụ ng ứ c ch ế men chuy ể n 83%
Nhận xét: Tuổi trung bình của nhóm nghiên
cứu là 21 tháng, trong đó có 57% các trường hợp
có suy tim, có 74% các trường hợp có biểu hiện dấu hiệu cao áp phổi trên X quang phổi, 55% biểu hiện dấu hiệu cao áp phổi trên ECG, nhưng chỉ có 36% có sử dụng Digoxin, có 85% có sử dụng thuốc lợi tiểu và 83% có sử dụng ức chế men chuyển
Hiệu quả làm giảm áp lực động mạch phổi
Gi ả m áp
l ự c Đ MP
Sau 1 tháng dùng Sidenafil
Sau 3 tháng dùng Sidenafil
Sau 6 tháng dùng Sidenafil
S ố ca 25 35 39
T ỉ l ệ 53,19% 74,46% 82,97%
M ứ c gi ả m trung bình
4,36 mmHg 10,43 mmHg 14,89 mmHg
Nhận xét: Chúng tôi nhận thấy việc sử dụng
Sildenafil liều 2mg/kg/ngày chia 3-4 lần ở trẻ bị tim bẩm sinh có shunt trái-phải có cao áp ĐM phổi mức độ trung bình đến nặng sau 1 tháng có 53% các trường hợp giảm áp lực động mạch phổi và làm giảm được áp lực ĐMP tâm thu là 4,36mmHg; sau 3 tháng có 74,46% các trường hợp và giảm được 10,43mmHg; và sau 6 tháng
có 82,97% các trường hợp và giảm được là
14,89mmHg
Tác dụng không mong muốn xảy ra trong quá trình điều trị
Chúng tôi nhận thấy sau 6 tháng sử dụng Sildenafil có 20% các trường hợp làm tăng SGOT
và SGPT lên gấp hai lần giá trị bình thường và 15% các trường hợp làm tăng K+/máu nhưng
không trầm trọng
Tỉ lệ viêm phổi và thời gian nằm viện trung bình do biến chứng viêm phổi
Chúng tôi nhận thấy tỉ lệ nhập viện do viêm phổi là 53%, và thời gian nằm viện trung bình
Trang 4của các bệnh nhi được theo dõi trong 6 tháng có
điều trị bằng Sildenafil là 36 ± 48 ngày
BÀN LUẬN
Liều sildenafil citrate (Viagra) sử dụng trong
lô nghiên cứu này là 2mg/kg/ngày chia làm 3-4
lần, cũng giống với liều sử dụng trong các
nghiên cứu của các tác giả Nazzareno, Bharani
và cộng sự(1,7) Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng
tôi chỉ sử dụng trong thời gian ngắn (6 tháng) so
với nghiên cứu của Bharani là 12 tháng(1)
Số bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu của
chúng tôi gồm 47 bệnh nhân, trong đó tỉ lệ nam
nữ 0,88 Tỉ lệ này cũng phù hợp với tỉ lệ nam nữ
trên dân số chung của Việt Nam và giống với tỉ
lệ trong nhóm nghiên cứu của tác giả Nazzareno
và cộng sự 2005 là ¾(7)
Tuổi trung bình trong nhóm nghiên cứu là
21 tháng, trong đó nhóm trên 12 tháng chiếm tỉ
lệ 49% và có PAPs trung bình là 80 ± 22,36
mmHg, so với tác giả Bharani và cộng sự là 80,8
mmHg(1) Điều này (49%) có thể được giải thích
là do việc tầm soát bệnh tim bẩm sinh ở nước ta
chưa được chú trọng, trẻ thường được phát hiện
bệnh TBS chưa được chú trọng và giải quyết vấn
đề phẫu thuật ở nước ta còn quá trễ vì quá tải,
trẻ thường có những đợt nhiễm khuẩn hô hấp
tái đi tái lại Đối với những trẻ trên 12 tháng tuổi
trong lô nghiên cứu của chúng tôi có PAPs rất
cao (88,4 mmHg) là do phát hiện trễ, điều trị nội
khoa chưa được đầy đủ, và có thể đã có những
tổn thương trên mạch máu phổi
Trong nhóm nghiên cứu cửa chúng tôi có tỉ
lệ suy tim là 57% cao hơn nhiều so với tác giả
Lee & Channick 2005(8) là 37%, tập trung ở
nhóm trên 12 tháng tuổi, có thể do trẻ bị tăng
áp phổi nặng không được điều trị hoặc điều trị
chưa đúng mức sẽ dẫn đến suy tim Theo
Delgado và cộng sự, suy tim làm tăng tỉ lệ tử
vong và làm tăng tỉ lệ chống chỉ định phẫu
thuật tim trên trẻ bị tăng áp phổi nặng có biến
chứng suy tim Điều này cho thấy sildenafil
citrate cải thiện tình trạng suy tim trên nhóm bệnh nhi này, do đó mang lại cho các trẻ này
cơ hội được phẫu thuật tim(4,5)
Tỉ lệ có sử dụng thuốc ức chế men chuyển là 83%; thuốc lợi tiểu là 85% Đây là 2 loại thuốc cổ điển được sử dụng trong điều trị tăng áp phổi và suy tim ở trẻ em Tuy nhiên chúng ta cũng nhận thấy tỉ lệ trẻ bị suy tim khi điều trị bằng các thuốc cổ điển này là khá cao Theo tác giả Lee & Channick 2005(8), việc sử dụng sildenafil ciatrate làm giảm tỉ lệ suy tim cũng như tăng tỉ lệ sống còn trên nhóm trẻ này
Nhận xét về hiệu quả của Sidenafil citrate
Việc sử dụng Sildenafil có là giảm đáng kể
áp lực ĐMP tâm thu sau 1 tháng điều trị, trung bình giảm được 4,36mmHg (từ 80 mmHg xuống còn 75,64 mmHg); sau 3 tháng điều trị, trung bình giảm được 10,43mmHg (từ 80 mmHg xuống còn 64,57 mmHg); sau 6 tháng điều trị, trung bình giảm được 14,89mmHg (từ 80 mmHg xuống còn 65.11 mmHg) Tỉ lệ trên còn thấp so với các nghiên cứu của tác giả Bharani và cộng
sự(1), sildenafil citrate làm giảm PAPs từ 80,8 mmHg xuống còn 55,3 mmHg trong vòng 12 tháng (p<0,05), theo tác giả Humpl và cộng sự(6)
làm giảm PAPm từ 60 mmHg xuống còn 50 mmHg trong vòng 12 tháng, theo tác giả Gilbert
và cộng sự(2) làm giảm PAPm từ 90 mmHg xuống còn 50 mmHg trong vòng 12 tháng
Hệ số tương quan giữa PAPs0 trước khi điều trị so với PAPs1 (sau khi dùng Sidenafil 01 tháng) là 0,8547 (với giá trị p < 0,005), so với PAPs3 (sau khi dùng Sidenafil 03 tháng) là 0,8414 (với giá trị p<0,005), so với PAPs6 (sau khi dùng Sidenafil 06 tháng) là 0,7244 (với giá trị p<0,005) Như vậy, có sự tương quan mạnh có ý nghĩa thống kê giữa trong việc kiểm soát áp lực động mạch phổi tâm thu (PAPs) bằng Sidenafil Tuy nhiên, hệ số tương quan giảm dần sau thời gian điều trị
Nhóm tuổi là yếu tố gây nhiễu lên sự giảm PAPs sau 6 tháng điều trị bằng Sidenafil với t =
Trang 54,08 (p = 0,00) Điều này có thể giải thích do trên
12 tháng tuổi, nếu không chẩn đoán sớm và điều
trị tích cực, đã có hiện tượng biến đổi mạch máu
phổi không hồi phục, nên tỉ lệ giảm PAPs ít hơn
so với nhóm 6-12 tháng, kết quả cho thấy
sildenafil ciatrate ít có tác dụng hơn trên nhóm
bệnh nhân ≥12 tháng tuổi
Sau điều trị bằng sildenafil citrate, tỉ lệ ảnh
hưởng lên sự rối loạn điện giải là 15%; tỉ lệ ảnh
hưởng lên chức năng gan là 20% ( SGOT, SGPT
tăng trên 2 lần so với bình thường) so với tác giả
Lee & Channick và cộng sự(8) là 11% gây tăng
men gan Tuy nhiên không có trường hợp nào
ghi nhận có ảnh hưởng nặng nề lên tính mạng
bệnh nhân Theo tác giả Nazzareno và cộng sự(7),
các tác dụng phụ của sildenafil citrate gồm chán
ăn, tiêu chảy, đỏ da Tuy nhiên, trong nghiên
cứu của chúng tôi thì các tác dụng phụ này
không đáng kể
Thời gian nằm viện trung bình được theo dõi
trong vòng 6 tháng là 36 ± 48 ngày, trung bình là
23,23 ngày/1 lần nằm viện tại khoa tim mạch, so
với tác giả Yun Sik Lee và cộng sựlà 19,4 ± 9
ngày nằm viện tại phòng hồi sức tích cực/1 lần
nằm viện Trong đó tỉ lệ nhập viện do viêm phổi
là 53%, số ngày nằm viện trung bình tại khoa tim
mạch do viêm phổi là 25 ngày/1 lần nằm viện so
với tác giả Yun Sik Lee và cộng sự là 17,6 ngày
nằm tại phòng hồi sức tích cực Điều này cho
thấy sildenafil citrate không chỉ điều trị tăng áp
phổi mà còn mang lại cho bệnh nhi một cuộc
sống có chất lượng tốt hơn, giảm thời gian nằm
viện do viêm phổi cũng đồng nghĩa với giảm chi
phí điều trị, mang lại cho trẻ và gia đình một
cuộc sống tương đối bình thường Theo tác giả
Humpl và cộng sự(6), sildenafil citrate làm giảm tỉ
lệ tử vong trong nhóm trẻ tăng áp phổi bị suy
tim (37% tử vong trong 12 tháng theo dõi nếu
không được điều trị tích cực) Theo tác giả
Chaudhari và cộng sự 2005(3), Hon và cộng sự
2005(5), sildenafil citrate cải thiện nhanh lâm sàng
ở trẻ nhũ nhi (7 ngày tuổi đến 5 tháng tuổi)
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu dùng Sidenafil citrate (Viagra) đường uống trong điều trị tăng áp phổi nặng ở trẻ bị tim bẩm sinh có shunt T-P chúng tôi rút ra được một số kết luận như sau :
Về các tác dụng của sildenafil citrate :
- Làm giảm áp lực động mạch phổi tâm thu đáng kể sau 6 tháng điều trị, trung bình giảm được 14,89 mmHg
- Tỉ lệ nhập viện do viêm phổi trong 6 tháng theo dõi là 53%, số ngày nằm viện trung bình là
36 ngày, số ngày nằm viện trung bình là 25 ngày/1 lần nằm viện Cải thiện chất lượng cuộc sống bệnh nhi
- Tỉ lệ suy tim là 57%
- Tác dụng phụ: thay đổi men gan 20% (tăng SGOT, SGPT trên 2 lần bình thường), rối loạn điện giải (tăng / giảm Kali máu)
TÀI LIỆU THAM KHẢO
sildenafil in patients with moderate-to-severe pulmonary hypertension Indian Heart J 55(1): p 55-9
Hypertension: Pathophysiology and Anesthetic Approach Anesthesiology 99: p 1415-1432
hypertension due to impaired alveolarisation and plexiform pulmonary arteriopathy Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 90(6): p F527-8
hypertension on mortality and pulmonary artery pressure profile after heart transplantation J Heart Lung Transplant 20: p 942-948
pulmonary hypertension in an infant Biol Neonate 88(2): p 109-12
6 Humpl, T., et al., (2005): Beneficial effect of oral sildenafil therapy on childhood pulmonary arterial hypertension: twelve-month clinical trial of a single-drug, open-label, pilot study Circulation 111(24): p 3274-80
Arterial Hypertention N Engl J Med 2005 353: p 2148-2157
in pulmonary arterial hypertension Semin Respir Crit Care Med 26(4): p 402-8