Rối loạn chuyển hoá galactose là một trong các bệnh rối loạn chuyển hoá có thể gặp ở trẻ sơ sinh. Việc phát hiện bệnh thường muộn và trẻ thường được chẩn đoán khi tử vong là chết chưa rõ nguyên nhân. Báo cáo ca bệnh này nhằm mục đích thông tin cho các quý bác sĩ về diễn tiến một trường hợp đã được chẩn đoán nhằm phát hiện và xử trí sớm.
Trang 1GALACTOSE
Ngô Minh Xuân*, Vũ Tề Đăng**
TÓM TẮT
Cho đến nay, tại Việt Nam, việc phát hiện các bệnh lý rối loạn chuyển hóa còn gặp nhiều khó khăn, đa phần phát hiện trễ do chưa có chương trình tầm soát thường qui cho tất cả các trẻ sơ sinh. Hơn nữa, ngay sau sanh việc cho trẻ ăn để thích nghi với cuộc sống ngoài tử cung. Tuy nhiên, nếu trẻ có rối loạn trong chuyển hoá một trong các thành phần có trong thức ăn của trẻ thì việc cho ăn này sẽ trở nên nguy hiểm. Rối loạn chuyển hoá galactose là một trong các bệnh rối loạn chuyển hoá có thể gặp ở trẻ sơ sinh. Việc phát hiện bệnh thường muộn và trẻ thường được chẩn đoán khi tử vong là chết chưa rõ nguyên nhân. Báo cáo ca bệnh này nhằm mục đích thông tin cho các đồng nghiệp về diễn tiến một trường hợp đã được chẩn đoán nhằm phát hiện và xử trí sớm. Nếu chương trình tầm soát 48 loại bệnh lý rối loạn chuyển hoá bẩm sinh được triển khai thì việc phát hiện rối loạn chuyển hoá galactose không khó. Tuy nhiên hiện nay tại Việt Nam, do chưa có chương trình tầm soát này nên có nhiều gia đình có nhiều con bị tử vong sớm sau sinh mà không rõ nguyên nhân. Việc tầm soát dù không quá phức tạp nhưng lại tốn kém vì phải gửi mẫu ra nước ngoài, kết quả trả về cũng khá chậm. Trường hợp rối loạn chuyển hóa bẩm sinh này đã gióng lên hồi chuông cảnh báo về các bệnh lý rối loạn chuyển hoá có thể là nguyên nhân gây tử vong sớm cho trẻ sơ sinh mà không rõ nguyên nhân. Rất mong chương trình tầm soát các bệnh lý rối loạn chuyển hoá sớm được triển khai và được thực hiện ngày càng rộng rãi cho các trẻ được sơ sinh Việt Nam.
Từ khóa: galactosemia, rối loạn chuyển hóa.
ABSTRACT
A REPORT OF GALACTOSEMIA DIAGNOSED AND MANAGED AFTER BIRTH AT TU DU
HOSPITAL, VIETNAM
Ngo Minh Xuan, Vu Te Dang * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 2 ‐ 2013: 98 ‐ 102
In the treatment of infant diseases, the detection of pathological metabolic disorders is very difficult. Because there are no screening programs for all newborns after births at Vietnam. Infact, feeding an infant immediately after birth is necessary for children to survive outside the womb, but it may cause a severe problem if the baby have a metabolic disorders. Pathological galactose metabolic disorders is one of the metabolic disorders in infants. The disease is usually detected late and the baby may die before having a final cause. This report aims to inform other colleague a special case that has been diagnosed and help us to have more experience about galactosemia. Detecting pathological galactose metabolic disorders is not too difficult, but it requires a good screening and a careful treatment. In Vietnam, families that have a children suffering from this disease have to sacrify one or two first baby because we have not implemented a screening program of 48 types of these diseases congenital metabolic disorders. The screening is not too complicated but is quite expensive and we have to send samples to others countries, so the returned results is also quite slow. Through this report cases may help to find out a solution for diagnosis of pathological metabolic disorders in children that may be diagnosed as dead of unknown causes. We hope the program of medical screening for metabolic disorders can be deployed in and is widely implemented for all children born in Vietnam.
Key words: galactosemia, diagnose.
*: Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch ** Bệnh viện Từ Dũ
Trang 2Hiện nay tại Việt Nam, việc phát hiện các
bệnh lý rối loạn chuyển hoá bẩm sinh còn gặp
nhiều khó khăn do chúng ta chưa có chương
trình tầm soát một cách tự động cho tất cả các trẻ
được sinh ra. Thông thường, trẻ sơ sinh sẽ được
cho bú ngay từ ngày đầu sau sanh. Nhưng việc
này cũng tiềm ẩn một nguy cơ cao cho trẻ nếu
trẻ có rối loạn trong chuyển hoá một trong các
thành phần có trong thức ăn của trẻ. Bệnh lý rối
loạn chuyển hoá galactose là một trong các bệnh
rối loạn chuyển hoá có thể gặp ở trẻ sơ sinh. Việc
phát hiện bệnh thường chậm trễ và trẻ thường
được chẩn đoán khi tử vong là tử vong không rõ
nguyên nhân. Báo cáo ca bệnh này nhằm mục
đích thông báo cho các đồng nghiệp diễn tiến
một trường hợp đã được chẩn đoán nhằm tìm ra
cách chẩn đoán, phát hiện sớm cũng như hướng
xử trí khi bé mắc phải.
TỔNG QUAN Y VĂN VỀ BỆNH LÝ RỐI
LOẠN CHUYỂN HÓA GALACTOSE
Bệnh Galactosemia là một rối loạn di truyền
liên quan tới chu trình chuyển hóa đường
galactose.
Các nhà nghiên cứu đã xác định có một số
týp bệnh galactosemia. Người bệnh mắc mỗi týp
này là do đột biến ở các gen cụ thể và có những
tác động khác nhau đến các enzyme cần thiết
cho quá trình phân cắt đường galactose.
Galactosemia thể cổ điển, hay còn được biết đến
như là galactosemia týp I (thiếu hụt galactose‐1‐
phosphate uridyl transferase), là loại phổ biến
nhất và mang lại hậu quả nghiêm trọng nhất.
Galactosemia týp II (hay còn gọi là thiếu hụt
galactosekinase) và týp III (có tên khác là thiếu
galactose epimerase) mang các dấu hiệu và triệu
chứng đặc trưng khác nhau.
Nếu trẻ sơ sinh mắc bệnh galactosemia cổ
điển không được điều trị ngay lập tức bằng việc
hạn chế đồ ăn chứa galactose, các biến chứng đe
dọa tính mạng sẽ xuất hiện trong vòng vài ngày
sau khi sinh. Trẻ sơ sinh bị biến chứng sẽ có biểu
hiện điển hình như khó cho bú, chậm phát triển,
cân nặng và chiều cao không tăng như dự kiến, vàng da và mắt, tổn thương gan và bị chảy máu. Các biến chứng nguy hiểm khác của bệnh này có thể bao gồm nhiễm trùng nặng (sepsis) và bị shock. Trẻ bị tổn thương cũng bị tăng nguy cơ chậm phát triển, khó phát âm, và thiểu năng trí tuệ. Phụ nữ với di chứng của galactosemia có thể có vấn đề về sinh sản do suy buồng trứng(1). Galactosemia týp II gây ra ít vấn đề sức khỏe hơn thể cổ điển. Trẻ mắc bệnh bị gia tăng đục thủy tinh thể, nhưng ngược lại ít các biến chứng lâu dài hơn. Dấu hiệu và triệu chứng của galactosemia týp II thì biến thiên từ nhẹ đến nặng và có thể bao gồm đục thủy tinh thể, chậm lớn và chậm phát triển, thiểu năng trí tuệ và mắc các bệnh về thận(1).
Tần suất mắc bệnh loại cổ điển khoảng 1/30.000 – 60.000 trẻ sơ sinh. Loại II và loại III xảy ra ít phổ biến hơn, loại II với tỷ lệ 1/100.000 trẻ sơ sinh. Loại III hầu như là rất hiếm xảy ra, chỉ một vài bệnh nhân được báo cáo ở mỗi quốc gia. Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau theo các nhóm dân tộc, các vùng miền. Ở châu Âu tỷ lệ mắc GALT là 30.000 đến 40.000(7). Ở Nhật Bản 1 trong
1 triệu trẻ sơ sinh(4). Các nhà khoa học đã xác định một số loại rối loạn chuyển hóa Galactosemia. Các loại bệnh này gây ra bởi đột biến ở một số các gen đặc biệt, và ảnh hưởng đến hoạt động của các enzym khác nhau liên quan đến việc quá trình chuyển hóa đường Galactose. Bệnh Galactosemia cổ điển, còn được gọi là týp I (thiếu enzym galactose‐1 phosphate uridyltransferase ‐ GALT), là loại hay gặp và nghiêm trọng nhất. Bệnh Galactosemia týp II (thiếu enzym galactokinase ‐ GALK) và týp III (thiếu enzym UDP‐galactose‐4‐epimerase ‐ GALE) thường chiếm tỷ lệ ít hơn và gây ra các triệu chứng lâm sàng khác nhau.
Người bị bệnh Glactosemia cổ điển có rất ít hoặc thiếu loại enzym GALT, giúp phá vỡ cấu trúc đường Galactose.
Các nhà khoa học đã phát hiện có tới hơn
180 đột biến trên gen GALT gây nên bệnh
Trang 3Galactosemia cố điển. Hầu hết các biến đổi ở
gen GALT là thay đổi các axit amin trong cấu
trúc protein.
GALT đột biến nhiều nhất được tìm thấy ở
người da trắng (Châu Âu và Bắc Mỹ), thay thế
axit min Glutamine với axit amin Arginine ở vị
trí 188 trong gen. Một đột biến trên gen GALT
xảy ra đối với người gốc châu Phi là sự thay thế
axit amin Leuxin cho axit amin Serin ở vị trí 135
của gen này.
Bệnh galactosemia là bệnh di truyền lặn trên
nhiễm sắc thể thường. Người không bị bệnh
galactosemia mang hai alen bình thường để sản
xuất các enzyme GALT (enzyme cần thiết để
chuyển đổi galactose thành glucose sử dụng
được bởi cơ thể). Kiểu gen của người này sẽ là
N/N và hoạt động enzyme của họ bình thường.
Người được thừa hưởng một alen bình thường
và một alen gây bệnh từ cha mẹ. Kiểu gen của
người này sẽ là G/N và hoạt động enzyme của
họ sẽ yếu hơn bình thường, nhưng không yếu
hơn quá nhiều. Một người mang hai alen bị đột
biến sẽ gây ra bệnh galactosemia cổ điển. Kiểu
gen của người này sẽ là G/G và enzyme của họ
không hoạt động.
Về mặt triệu chứng và biểu hiện lâm sàng
Trẻ sơ sinh bị bệnh Galactosemia cổ điển
thường có biểu hiện sau khi sinh. Trẻ càng được
cho bú sớm thì các dấu hiệu xuất hiện càng sớm,
nhiều khi các dấu hiệu xuất hiện từ lúc trẻ được
2 ngày tuổi.
Các triệu chứng sớm của bệnh có thể bao
gồm: Vàng da vàng mắt, ói mửa, tăng cân chậm,
hạ đường huyết, bú kém, trẻ khó chịu, hôn mê,
co giật …
Nếu không được điều trị, các triệu chứng có
thể gồm: đục thủy tinh thể, gan lách to, tổn
thương não, sưng phù các chi hoặc tổn thương
dạ dày, nhiễm vi khuẩn Escherichia coli (nhiễm
trùng huyết) xơ gan, suy gan, tổn thương thận,
tử vong.
Khi chẩn đoán trẻ bị bệnh Galactosemia, cần
có chế độ ăn uống hạn chế thực phẩm có chứa
Galactose ngay lập tức nhằm ngăn chặn tình trạng ngộ độc cấp.
Tuy nhiên các biến chứng lâu dài có thể xảy
ra. Bao gồm: Tăng trưởng chậm, học tập kém, rối loạn ngôn ngữ, chậm phát triển.
Xét nghiệm máu để phát hiện bệnh Galactosemia bằng cách đo nồng độ đường Galactose trong máu. Cũng có thể tiến hành đo nồng độ đường Galactose trong nước tiểu. Đối với trẻ sơ sinh chỉ cần tiến hành lấy vài giọt máu
ở gót chân trong thời gian 48‐72 giờ sau khi sinh
là có thể phát hiện được trẻ có bị bệnh Galactosemia hay không, việc xác định chẩn đoán sẽ được tiến hành bằng cách kiểm tra lại máu lần thứ hai. Chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời cho trẻ để tránh những biến chứng ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe của trẻ. Hiện nay không có cách điều trị dứt điểm được bệnh Galactosemia. Việc điều trị là loại bỏ đường Galactose trong thức ăn để tránh tái diễn các triệu chứng, và việc điều trị này là lâu dài. Người bị bệnh Galactosemia thường phải loại bỏ những thực phẩm có chứa đường galactose khỏi phần ăn, nhất là loại bỏ hẳn sữa và các sản phẩm sữa. Vì sữa và các sản phẩm sữa thường chứa nhiều canxi, nên phải thường bổ sung canxi cho những người bị bệnh Galactosemia dưới dạng những thực phẩm bổ sung và có thể thay thế sữa bằng các sản phẩm sữa đậu nành.
PHẦN BÁO CÁO CA BỆNH
Bệnh nhân được nhập vào khoa với chẩn đoán theo dõi bệnh lý rối loạn chuyển hoá bẩm sinh. Gia đình có tiền sử sanh 3 bé đầu tiên đều mất chưa rõ nguyên nhân. Trường hợp thứ 1 chết sau sanh 11 ngày. Trường hợp thứ 2 chết sau sanh 15 ngày và trường hợp thứ 3 chết sau sanh 1,5 tháng. Đến bé thứ 4 được chẩn đoán là theo dõi bệnh lý rối loạn chuyển hoá, và bé đã được chuyển ngay đến bệnh viện Nhi trung ương để điều trị ngay từ ngày thứ 1. Khi vào bé thở đều, cân nặng 2900g, khám lâm sàng không phát hiện gì bất thường. Bé được nuôi bằng dịch truyền đường hoàn toàn. Bé được làm các xét
Trang 4nghiệm chẩn đoán bệnh lý chuyển hoá acid
amin, acid béo, acid hữu cơ ; kết quả NH3 không
cao, ceton niệu (‐). Bé được cho bú mẹ thử. Sau 6
ngày bú mẹ và truyền dịch, trên da bé xuất hiện
các chấm xuất huyết dưới da, vàng dạ Có rối
loạn đông máu và được truyền huyết tương tươi
đông lạnh. Nghi ngờ giảm prothrombin do suy
gan. Bé tiếp tục được điều trị kháng sinh, dịch
truyền và bú mẹ. Sau truyền plasma bé có phục
hồi về rối loạn đông máụ Sau đó bé không có
điều trị đặc hiệu và chỉ được theo dõi đông máu
toàn bộ. Sau 43 ngày điều trị, tình hình nặng dần
và người nhà xin về sau nhiều lần được truyền
plasmạ Bé tử vong sau đó 3 ngàỵ
Bé thứ 5 lần này là một bé gái, cân nặng lúc
sanh là 3500g, dài 51 cm, vòng đầu 34 cm.
APGAR 8/9. Sanh thường. Khám lâm sàng tổng
quát ngay sau sanh chưa phát hiện bất thường.
Bé thở khí trờị Tuy nhiên từ ngay khi vào khoa,
bé được nuôi dưỡng hoàn toàn bằng đường
glucose truyền tĩnh mạch, không uống sữa mẹ
hay sữa công thức và được làm các xét nghiệm
cơ bản như: tổng phân tích tế bào máu, CRP,
nhóm máu, Rh, Đông máu toàn bộ, siêu âm tim
não bụng tổng quát, X quang tim phổi thẳng.
Các xét nghiệm về cho kết quả bình thường. Bé
có nhóm máu Ợ Sang ngày thứ 2, bé rất đòi ăn
và được cho ăn glucose 10%. Từ ngày thứ 4, bé
bắt đầu có biểu hiện vàng da và được cho thử:
khí máu động mạch, đông máu toàn bộ, ion
đồ/máu, CRP, Bilirubine, NH3, lactate/máu, tổng
phân tích nước tiểu, đường huyết tại giường.
Kết quả đông máu toàn bộ có rối loạn và bé
được truyền huyết tương tươi đông lạnh, rọi
đèn điều trị vàng dạ Khí máu động mạch có
toan chuyển hoá nhẹ với pH là 7,330 (không tính
được ANION GAP do không đo được Cl‐).
Lactate 3,59 (ngưỡng 0,63‐2,44 mmol/L) ; NH3
60,4 (11‐60 micromol/L). Bé vẫn tiếp tục được
cho truyền đường và ăn hoàn toàn glucose kèm
điện giải, rọi đèn. Lượng bú ngày một tăng và bé
ngưng dịch truyền vào ngày thứ 13. Bé bú hoàn
toàn glucose 10% kèm điện giảị Bé được làm
thêm các xét nghiệm SGOT, SGPT, TSH, G6PD,
Coombs Test, alpha‐foetoprotein, và được tầm
soát 48 bệnh lý rối loạn chuyển hoá. Các kết quả trả về đều bình thường, ngoại trừ AFP là 37470 ng/ml. Bé bắt đầu được cho ăn sữa loãng từ ngày thứ 13. Sau 2 ngày uống sữa, lâm sàng vẫn bình thường và bé được làm lại các xét nghiệm tầm soát : khí máu động mạch, SGOT, SGPT, BUN, Creatinin, CRP, ion đồ, NH3/máu, Afp/máụ Kết quả khí máu động mạch có toan chuyển hoá, kiềm hô hấp bù trừ 1 phần. Anion Gap là 18,1 mmol/l. AFP giảm còn 17939 ng/ml.
Bé được chẩn đoán theo dõi bệnh lý rối loạn chuyển hoá và cho làm lại tầm soát 48 bệnh lý chuyển hoá và được nuôi ăn bằng sữa progestimilk từ ngày thứ 16. Diễn tiến lâm sàng vẫn tiến triển tốt. Ngày thứ 21, bé có kết quả tầm soát 48 bệnh với chẩn đoán là galactosemiạ Bé được chuyển sang nuôi dưỡng hoàn toàn bằng sữa lacto‐freẹ Bé lên cân tốt, không có biểu hiện thần kinh. Thử lại chức năng gan bình thường
và bé được cho xuất viện với chẩn đoán rối loạn chuyển hoá galactose sau 26 ngày điều trị. Hiện tại bé đã được hơn 12 tháng tuổi, cân nặng 15
kg, và bắt đầu chập chững những bước đi đầu đờị Tuy nhiên bé vẫn phải uống sữa lacto‐free
và ăn các thức ăn không có đường.
BÀN LUẬN
Bệnh lý rối loạn chuyển hoá ở trẻ sơ sinh tuy là bệnh hiếm gặp, nhưng rất khó chẩn đoán
ở giai đoạn đầụ Em bé sau sanh thường chưa có biểu hiện đặc biệt, và các thăm khám cũng như xét nghiệm cận lâm sàng thường cho kết quả bình thường. Việc thận trọng ngay từ những bước đầu là rất quan trọng. Nuôi dưỡng bé hoàn toàn bằng đường glucose được cho là khá an toàn. Trong trường hợp ở đây, các thăm khám lâm sàng cũng như xét nghiệm đều cho kết quả gần như bình thường. Xét nghiệm khí máu động mạch cũng như tính toán lượng anion GAP cũng khá tốt trong chẩn đoán bệnh lý rối loạn chuyển hoá bẩm sinh. Khi các xét nghiệm trả về đều bình thường, bé đã được cho bú sữa bình thường kèm dung dịch glucose pha điện giải xen kẽ để đánh giá khả năng hấp thu sữa của bé. Việc thận trọng này rất cần thiết để hạn chế các
Trang 5lý rối loạn chuyển hoá bẩm sinh. Sau khi cho ăn
sữa 48 giờ rồi tạm ngưng, bé được cho làm lại
các xét nghiệm tầm soát bệnh lý rối loạn chuyển
hoá và đã cho kết quả dương tính với bệnh lý rối
loạn chuyển hoá galactose kèm khí máu động
mạch có anion GAP tăng. Sở dĩ lần đầu tiên thử
tầm soát 48 bệnh lý rối loạn chuyển hoá không
cho ra kết quả dương tính với bệnh nào vì bé
chưa được tiếp xúc với thức ăn có thành phần
không chuyển hoá được. Việc thử cho bé tiếp
xúc với sữa công thức là cần thiết để đánh giá
khả năng chuyển hoá các chất của bé. Tuy nhiên
khi cho ăn sữa công thức bình thường cần rất
thận trọng và cho ăn lượng vừa phải và phải
dừng lại ngay khi có kết luận có bệnh lý rối loạn
chuyển hoá. Có thể kiểm soát mức độ toan máu
của bé thông qua xét nghiệm khí máu động
mạch và kiểm tra thêm NH3/máu. Hiện tại bệnh
lý rối loạn chuyển hoá galactose đã được biết
đến và đã có loại sữa đặc biệt dành cho loại bệnh
này là lacto‐free. Tuy nhiên việc nuôi dưỡng bé
về sau cần có sự tham gia của các chuyên gia
dinh dưỡng.
KẾT LUẬN
Phát hiện bệnh lý rối loạn chuyển hoá
galactose thật sự không quá khó, nhưng đòi hỏi
sự cẩn thận và tầm soát tốt cũng như thận trọng
trong điều trị. Hiện tại ở Việt Nam, gia đình có
trẻ bị mắc phải bệnh lý này thường có tiền sử là
có một hoặc vài trẻ bị tử vong trước đó vì chúng
ta chưa có chương trình triển khai tầm soát 48 loại bệnh lý rối loạn chuyển hoá bẩm sinh. Việc tầm soát tuy không quá phức tạp nhưng khá tốn kém và phải gửi mẫu ra nước ngoài, kết quả trả
về thường chậm. Thông qua báo cáo trường hợp bệnh này nhằm gióng lên hồi chuông cảnh báo các bệnh lý rối loạn chuyển hoá có thể có ở trẻ
mà thường khi tử vong tại bệnh viện có khoa phụ sản, được chẩn đoán là chết chưa rõ nguyên nhân. Rất mong chương trình tầm soát các bệnh
lý rối loạn chuyển hoá nặng có thể được triển khai và được thực hiện một cách rộng rãi cho tất
cả các trẻ được sinh ra tại Việt Nam
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Chase R. (2009). Galactosemia. Genome and Medicine.
2 Elsas LJ. (2000). Galactosemia, GeneReviews.
3 Gropper SS, Weese JO, West PA, Gross KC. (2000). Free galactose content of fresh fruits and strained fruit and vegetable baby foods: more foods to consider for the galactose‐restricted diet, 100(5):573‐5.
4 Hirokawa H, Okano Y, Asada M, Fujimoto A, Suyama
I, Isshiki G. (1999). Molecular basis for phenotypic heterogeneity in galactosaemia: prediction of clinical phenotype from genotype in Japanese patients. Eur J Hum Genet; 7(7): 757‐64.
5 Hunter M, Angelicheva D, Levy HL, Pueschel
SM, Kalaydjieva L. (2001). Novel mutations in the GALK1 gene in patients with galactokinase deficiency. Hum Mutat. 17(1):77–8.
6 Panis B, Forget PP, van Kroonenburgh MJ, Vermeer
C, Menheere PP, Nieman FH, Rubio‐Gozalbo ME. (2004). Bone metabolism in galactosemia; 35(4): 982‐987.
7 Sutton VR, Hahn S, TePa E. (2012). Clinical features and diagnosis of galactosemia.
8 Timson DJ. (2006). The Structural and Molecular Biology of Type III Galactosemia. IUBMB Life, 58(2): 83 – 89.