Đề tài này được thực hiện với mục tiêu khảo sát tình hình nhiễm khuẩn trên bệnh nhân điều trị đặc hiệu bệnh bạch cầu cấp ở các giai đoạn điều trị (tấn công hay củng cố). Nghiên cứu hồi cứu, cắt ngang mô tả trên 53 bệnh nhân điều trị đặc hiệu các giai đoạn bệnh bạch cầu cấp, trong khoảng thời gian từ 06/2010 đến 06/2011.
Trang 1TÌNH HÌNH NHIỄM KHUẨN TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ ĐẶC HIỆU BỆNH BẠCH CẦU CẤP TẠI KHOA LÂM SÀNG NGƯỜI LỚN,
BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU-HUYẾT HỌC, TP HỒ CHÍ MINH,
TỪ 6/2010 ĐẾN 2/2011
Ngô Ngọc Ngân Linh*, Nguyễn Tấn Bỉnh*, Hoàng Duy Nam*, Huỳnh Đức Vĩnh Phú*
TÓM TẮT
Mục tiêu: Khảo sát tình hình nhiễm khuẩn trên bệnh nhân điều trị đặc hiệu bệnh bạch cầu cấp ở các giai
đoạn điều trị (tấn công hay củng cố)
Phương pháp: Nghiên cứu hồi cứu, cắt ngang mô tả trên 53 bệnh nhân điều trị đặc hiệu các giai đoạn bệnh
bạch cầu cấp, trong khoảng thời gian từ 06/2010 đến 06/2011
Kết quả: 100% trường hợp sốt giảm bạch cầu hạt trong đó có 66% trường hợp xác định được ổ nhiễm
khuẩn Nhiễm khuẩn huyết chiếm tỉ lệ cao nhất 39,6% Tác nhân thường gặp nhất là 81,5% vi khuẩn Gram âm (Gr(-)), trong đó E coli chiếm tỉ lệ cao nhất 22,2% Tỉ lệ nhiễm nấm (11,1%) đang có khuynh hướng gia tăng hơn so với nhiễm khuẩn Gram dương Tỉ lệ đề kháng Levofloxacin của tác nhân Gram âm lên đến 77,8% và với Amikacin là 26,7%, trong khi tỉ lệ nhạy với cephalosporin thế hệ 3 chỉ khoảng 50% các trường hợp Xuất hiện chủng Burkholderia cepacia được xem là có tỉ lệ kháng cao với Imipenem, Piperacilline – Tazobactam
và chủng Stenotrophomonas maltophilia kháng Meropenem Sự phù hợp dựa trên phân lập vi khuẩn Gram âm
và kháng sinh đồ của kháng sinh kinh nghiệm Piperacilline/tazobactam kết hợp amikacine, Imipenem/cilastin kết hợp amikacine là 72,7% và 71,4%
Kết luận: Nhiễm khuẩn trong các giai đoạn điều trị đặc hiệu bệnh bạch cầu cấp là biến chứng thường gặp
nhất Tỉ lệ nhiễm khuẩn huyết cao vì thế bệnh nhân sốt giảm bạch cầu hạt cần được theo dõi sát và điều trị khẩn cấp với kháng sinh kinh nghiệm Phác đồ có thể chọn lựa bước đầu là Imipenem/cilastin và amikacine hay Piperacilline/tazobactam và amikacine Vancomycin và Amphotericin B vẫn còn hiệu quả trên vi khuẩn Gram dương (Gr(+)) và Candida spp trong nghiên cứu của chúng tôi
Từ khóa: nhiễm khuẩn, sốt giảm bạch cầu hạt, Gram âm, đề kháng, kháng sinh kinh nghiệm
ABSTRACT
INFECTION IN NEUTROPENIC PATIENTS FOLLOWING CYTOTOXIC CHEMOTHERAPY OF ACUTE LEUKEMIA, IN THE BLOOD TRANSFUSION AND HEMATOLOGY HOSPITAL, HO CHI
MINH CITY, IN THE PERIOD 6/2010 -6/2011
Ngo Ngoc Ngan Linh, Nguyen Tan Binh, Hoang Duy Nam, Huynh Duc Vinh Phu
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No 4 - 2011: 181 - 186
Objective: To survey characteristics of infection in acute leukemia patients following specific
chemotherapy (induction or consolidation therapy)
Method: a retrospective cross-sectional study of 53 acute leukemia patients treated with induction or
consolidation chemotherapy, in the period from 06/2010 to 06/2011
Results: 100% of cases had neutropenic fever, including 66% of cases with identified sites of infection
* Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP HCM
Trang 2Sepsis accounted for the highest rate of 39.6% The most common agents were Gram-negative bacteria with the proportion of 81.5%, including E coli with the highest proportion of 22.2% The rate of fungal infection (11.1%) tended to increase more than Gram-positive infections Up to 77.8% of Gram negative agents were resistant to Levofloxacin, 26.7% to Amikacin and just around 50% of them were sensitive to three-generation cephalosporins Based on analysis of antibiotic-gram and isolated bacteria, the conformity of Piperacilline/tazobactam plus amikacine, Imipenem/cilastin plus amikacine were found to reach to respectively 72.7% and 71.4%
Conclusion: Infection is the most common complication in acute leukemia patients following chemotherapy
Due to the high rate of sepsis, close follow-up is required and empirical systemic antibiotics must be started immediately in patients with neutropenic fever Imipenem/cilastin plus amikacine or Piperacilline/tazobactam plus amikacine should be chosen initially In our study, Vancomycin and Amphotericin B are still effective on the Gram positive and Candida spp
Key words: infection, neutropenic fever, gram negative bacteria, resistance, empiric antibiotics
ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn là biến chứng thường gặp
nhất ở bệnh nhân (BN) hóa trị liệu đặc hiệu bệnh
bạch cầu cấp(4,6,7,10) Trong bối cảnh đề kháng
kháng sinh đang gia tăng hiện nay, tình trạng
nhiễm khuẩn bệnh viện trong giai đoạn suy tủy
sâu và kéo dài càng là một vấn đề nhức nhối
Ngoài việc làm gia tăng tình trạng đề kháng với
các vũ khí kháng sinh mạnh, phổ rộng, thậm chí
còn khá mới, còn phải kể đến một vấn đề cũng
vô cùng quan trọng là chi phí điều trị gia tăng
đáng kể do sử dụng kháng sinh và thực hiện các
xét nghiệm tầm soát ổ nhiễm, xác định tác nhân
Chúng tôi tiến hành đề tài nhằm khảo sát
tình trạng nhiễm khuẩn trên bệnh nhân điều trị
đặc hiệu bệnh bạch cầu cấp tại khoa Lâm Sàng
Người Lớn (LSNL), Bệnh Viện Truyền
Máu-Huyết Học Thành Phố Hồ Chí Minh (BV TMHH
TpHCM), trong khoảng thời gian từ 6/2010 đến
6/2011 Mục tiêu của chúng tôi là dựa trên
những ghi nhận mới cập nhật, trong một
khoảng thời gian đủ để đại diện, về vị trí nhiễm
khuẩn, tác nhân thường gặp, tình trạng đề
kháng kháng sinh và tỉ lệ tương hợp của một số
phác đồ kháng sinh kinh nghiệm nhằm giúp các
đồng nghiệp có thêm cơ sở để nhận định và xử
trí biến chứng này
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu, cắt ngang mô tả
Đối tượng nghiên cứu
- Tiêu chuẩn chọn mẫu
+ Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán bạch cầu cấp tham gia điều trị hóa trị liệu đặc hiệu (tấn công với phác đồ “7+3” và tăng cường với phác đồ có Cytarabine liều cao đối với bạch cầu cấp dòng tủy (AML), phác đồ CALGB cho bạch cầu cấp dòng lymphô (ALL) và phác đồ Mito-FLAG cho BN kháng trị hay tái phát sớm) + Tuổi > 15 tuổi
+ Nhập vào khoa Lâm Sàng Người Lớn, BV TMHH TpHCM trong khoảng thời gian từ 6/2010 đến 6/2011
- Tiêu chuẩn loại trừ
+ Những bệnh nhân Bạch cầu cấp điều trị cầm chừng
+ Bệnh nhân tự bỏ theo dõi điều trị
Phương pháp nghiên cứu
- Các bước tiến hành nghiên cứu
Chọn mẫu nghiên cứu theo tiêu chuẩn chọn mẫu và loại bỏ khỏi nghiên cứu nếu có tiêu chuẩn loại trừ Thu thập số liệu lâm sàng, xét nghiệm vi sinh, chẩn đoán hình ảnh và việc điều trị kháng sinh, dựa vào hồi cứu hồ sơ bệnh án theo nội dung ở phiếu thu thập số liệu
- Các vấn đề cần khảo sát
+ Đặc điểm của nhóm nghiên cứu
+ Tỉ lệ sốt và đặc điểm nhiễm khuẩn
+ Vị trí nhiễm khuẩn
Trang 3+ Tác nhân phân lập được
+ Sự đáp ứng điều trị nhiễm khuẩn
+ Sự nhạy cảm và đề kháng kháng sinh
+ Đánh giá hiệu quả các phác đồ kháng sinh
phối hợp theo kinh nghiệm
- Xử lý và phân tích số liệu thống kê bằng
excel
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Đặc điểm của nhóm nghiên cứu
Trong khoảng thời gian từ 06/2010 đến
06/2011, tại khoa LSNL, BV TMHH TpHCM có
53 ca bạch cầu cấp điều trị đặc hiệu được đưa
vào nghiên cứu này
Bảng 1 Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng
Tuổi trung bình 38,1 tuổi
Giới: Nam
Nữ
29
24
(54,7) (45,3) Nghề nghiệp: Công nhân viên
Nội trợ
Buôn bán
Sinh viên
Làm nông
Công nhân
25
11
8
5
3
1
(47,2) (20,8) (15,1) (9,4) (5,7) (1,9) Chẩn đoán bệnh: Bạch cầu cấp dòng
tủy Bạch cầu cấp lympho
49
4
(92,5) (7,5) Giai đoạn điều trị: Tấn công
Tăng cường /củng cố
17
36
(32,1) (67,9) Giảm BC hạt trước điều trị 8 (15,1)
Tiền sử bệnh: đái tháo đường 5 (9,4)
Sonde tĩnh mạch trung ương
(Hickmann): Có
Không
49
4
(92,5) (7,5) Hầu hết BN trước khi điều trị đặc hiệu đều
được đặt sonde Hickmann để dễ dàng truyền
hóa chất và hồi sức tích cực trong giai đoạn suy
tủy 4 trường hợp không có sonde TMTW có 3
ca được chẩn đoán AML, týp M3 và 1 ca chẩn
đoán AML týp M2 có tình trạng đề kháng với
truyền tiểu cầu trước điều trị, trong đó 1 trường
hợp phải đặt sonde tĩnh mạch trung ương tạm
(Certofix) trong giai đoạn hồi sức tích cực Tất cả
các ca này đều được đặt sonde Hickmann ở các
giai đoạn điều trị sau khi tình trạng huyết học
đã ổn định Không ghi nhận sự khác biệt về tỉ lệ
nhiễm khuẩn cũng như nhiễm khuẩn huyết ở bệnh nhân có và không có sonde tĩnh mạch trung ương
Tỉ lệ sốt và nhiễm khuẩn trong thời gian điều trị
100% bệnh nhân đều bị sốt giảm bạch cầu (BC) hạt và phải sử dụng kháng sinh tĩnh mạch (KSTM) Tỉ lệ này là 98% trên nhóm bệnh nhân ALL điều trị tấn công phác đồ CALGB và chỉ là 46% ở giai đoạn sau tấn công(7) các nghiên cứu khác ghi nhận tỉ lệ sốt nhiễm khuẩn khoảng 71% đến 96,6%(2,3,8,6) Khoa LSNL, BV TMHH Tp.HCM với đặc thù là tiếp nhận điều trị cả bệnh tạp và bệnh điều trị đặc hiệu với số lượng bệnh rất đông Mặc dù có phòng sạch cho BN khi vào giai đoạn suy tủy song đa số BN có thể
đã phơi nhiễm trước đó Bệnh viện đang có kế hoạch tổ chức và cải tạo lại khoa để đáp ứng yêu
cầu về cơ sở hạ tầng phục vụ điều trị đặc hiệu
Vị trí nhiễm khuẩn
Với 53 trường hợp sốt giảm BC hạt, chúng tôi ghi nhận 35/53 (66%) trường hợp là xác định được ổ nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn huyết chiếm tỉ lệ cao nhất 21/53 (39,6%) Tỉ lệ này tương đương với ghi nhận 34-40% ở nghiên cứu của N T T Thu(6) tuy nhiên lại cao hơn báo cáo hay ghi nhận của các tác giả khác (18,7%(5), 15-20%(9), 16%(10)) Chúng tôi ghi nhận 1 trường hợp cấy máu dương tính 3 lần trong 1 đợt điều trị với 3 tác nhân khác nhau
staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia),
1 trường hợp cấy máu dương tính 2 lần với 2 tác nhân khác nhau (Aeromonas spp, Burkholderia cepacia) Những bệnh nhân này đều được sử dụng yếu tố kích thích tăng trưởng bạch cầu hạt (G-CSF) liên tục cho đến khi BC Hạt > 1K/L Cả 4 ca có tiền căn đái tháo đường đều bị nhiễm khuẩn huyết trong quá trình điều trị (trong đó 2 case nhiễm Klebsiella pneumoniae) Viêm phổi chiếm tỉ lệ cao thứ 2 với tỉ lệ 8/53 (15%) Trong đó 2/8 trường hợp viêm phổi trong bệnh cảnh nhiễm khuẩn huyết và tình trạng viêm phổi cải thiện
Trang 4với kháng sinh phù hợp với kháng sinh đồ
(KSĐ) 6/8 trường hợp còn lại đều chưa phân
lập được vi sinh vật dù có thực hiện xét
nghiệm đàm Nhiễm khuẩn hầu họng chiếm tỉ
lệ 8/53 (15%) trường hợp, trong đó 6/8 trường hợp vừa nhiễm khuẩn hầu họng vừa nhiễm khuẩn nơi khác
Biểu đồ 1 Vị trí nhiễm khuẩn thường gặp
Tác nhân gây bệnh
11.1%
7.4%
81.5%
Vi khuẩn Gr(-)
Vi khuẩn Gr(+) Nấm
Biểu đồ 2 Tỉ lệ vi sinh vật phân lập
Bảng 2 Phân bố vi sinh vật phân lập
Stenotrophomonas maltophilia 1 (3,7)
*
: gồm 27 mẫu phân lập (21 ca nhiễm khuẩn huyết, trong đó 1
trường hợp cấy máu dương tính 3 lần trong 1 đợt điều trị
với 3 tác nhân khác nhau, 1 trường hợp cấy máu dương tính
2 lần với 2 tác nhân khác nhau 1 ca phân lập C tropicalis từ
bệnh phẩm phân 2 ca viêm phổi trong bệnh cảnh nhiễm
khuẩn huyết và tình trạng viêm phổi cải thiện theo KSĐ
Có 27/53 (50%) trường hợp phân lập được tác nhân Tỉ lệ phân lập được tác nhân 50% cao hơn so với các báo cáo khác (25%(5), 28,1%(3), 23,8%(2)) do hệ quả từ tỉ lệ nhiễm khuẩn huyết khá cao trong nghiên cứu của chúng tôi Tác nhân chủ yếu 81,4% là vi khuẩn Gr(-), mà
thường gặp nhất là Escherichia coli chiếm 22,2%
trong đó 2/6 trường hợp (33,3%) tiết ESBL Ghi nhận này phù hợp với báo cáo của nhiều tác giả(2,3,9) đứng hàng thứ hai là Klebsiella pneumoniae
chiếm 14,8% với 1/4 trường hợp (25%) tiết ESBL
Có sự xuất hiện của chủng Burkholderia cepacia với 3/27 (11,1%) trường hợp như báo cáo 5/56 (9%) của tác giả L V H Thanh(2) Xuất hiện một số chủng chưa báo cáo tại bệnh viện TMHH
TpHCM trước đây như Chryseomonas luteola,
Ralstonia pickettii(2,3) Tỉ lệ nhiễm nấm Candida tropicalis 3/53 (11,1%) cao hơn so với tỉ lệ nhiễm khuẩn Gr(+) 1/27 (7,4%) (p > 0,05) Trong khi đó các nghiên cứu khác ghi nhận tỉ lệ vi khuẩn Gr(+) và nấm phân lập được lần lượt là 22% và 11%(3), 18,6% và 4,1%(5), 17,7% và 5,3%(2)
Sự đáp ứng điều trị nhiễm khuẩn
Bảng 3 Sự đáp ứng điều trị nhiễm khuẩn
Tổng số ca có sốt nhiễm khuẩn 53 (100)
Sử dụng kháng sinh tĩnh mạch 53 (100)
39.6%
34%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
Nhiễm
trùng
huyết
Viêm phổi
NT hầu họng
NT da NT tiêu
hóa
NT phụ khoa
Không xác định ổ nhiễm
Trang 5Đặc điểm Số ca (%)
Ổ nhiễm khuẩn:
Xác định được ổ nhiễm khuẩn
Không xác định được ổ nhiễm
35
18
(66) (34)
Số ngày trung bình từ lúc khởi đầu điều
trị đặc hiệu đến khi BN sốt 9,2 ngày
Số ngày điều trị kháng sinh trung bình 16,6 ngày
Số ca khỏi bệnh hoàn toàn sau 30 ngày
điều trị nhiễm khuẩn 52 (98,1)
Số case thất bại sau 30 ngày điều trị
Số case có sử dụng G-CSF trong quá
trình điều trị 6 (11,3)
Số case có sử dụng cả kháng Gr(-), Gr(+) và kháng nấm 21 (39,6)
Sự đề kháng kháng sinh-kháng nấm
- Sự đề kháng của tác nhân với một số kháng sinh phổ biến
Bảng 4 Sự đề kháng của vi khuẩn Gr(-) phân lập được với một số kháng sinh phổ biến
Kháng sinh Số ca có đặt đĩa
cấy
Số ca nhạy
(%) Số ca nhạy TG (% Số ca kháng (%)
Piperacilline - Tazobactam **17 13 (76,5) 3 (17,6) 1 (5,9)
**
: 3 mẫu bệnh phẩm được phân lập tác nhân là Burkholderia cepacia, chỉ được đặt 3 đĩa cấy và đều nhạy với Meropenem, Ceftazidime và TMP-SMX Burkholderia cepacia được xem là kháng với Imipenem, Piperacilline – Tazobactam nên phòng vi
sinh không đặt đĩa cấy
* : Vi khuẩn kháng Meropenem được đánh giá là Stenotrophomonas maltophilia
Đối với vi khuẩn Gr(+), chúng tôi nhận thấy
2/2 (100%) trường hợp còn nhạy Vancomycin,
Levofloxacin Ghi nhận chủng 1/1 chủng S
hemolytic kháng Clindamycin và vẫn còn
nhạy ceftriaxone
- Về 3 trường hợp nhiễm nấm Candida
tropicalis
2 trường hợp nhiễm nấm huyết (có thực hiện
kháng nấm đồ) và 1 trường hợp dương tính với
bệnh phẩm phân Không trường hợp nào (0/2)
Ketoconazole 50% (1/2) trường hợp kháng
Cotrimazole
Đánh giá hiệu quả các phác đồ kháng sinh
phối hợp theo kinh nghiệm
Sốt nhiễm khuẩn trên BN giảm bạch cầu hạt
là một biến chứng nguy hiểm, cần phải được
điều trị ngay với kháng sinh kinh nghiệm phổ
rộng trước khi có kết quả phân lập tác nhân(8,11,1)
Trong nghiên cứu này, liệu pháp kháng sinh
kinh nghiệm được lựa chọn bước đầu chủ yếu là Piperacilline/tazobactam và amikacine chiếm 58,4%, tuy nhiên chỉ có 9,7% các trường hợp là
ổn định suốt cuộc điều trị với kháng sinh bước
Imipenem/cilastin và amikacine chiếm 26,4% (trong đó 50% ca ổn định trong suốt đợt đều trị), Ceftazidime và amikacine được khởi động ở 7,5% trường hợp, Meropenem và amikacine 3,77%, Piperacilline/tazobactam và vancomycin 1,89% Tất cả 21 trường hợp nhiễm khuẩn huyết được khởi động kháng sinh kinh nghiệm với Piperacilline/tazobactam và amikacine (57,9%), Imipenem/cilastin và amikacine (36,8%), Meropenem và amikacine (5,3%) Trên các mẫu phân lập vi khuẩn và kết quả kháng sinh đồ chúng tôi ghi nhận tỉ lệ phù hợp kháng sinh đồ của Piperacilline/tazobactam kết hợp amikacine, Imipenem/cilastin kết hợp amikacine là 72,7% và 71,4% Ghi nhận này phù hợp với kết quả
Trang 6nghiên cứu với mẫu lớn hơn của tác giả Lê Vũ
Hà Thanh(2)
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
Nhiễm khuẩn là biến chứng rất thường gặp
trong các giai đoạn điều trị đặc hiệu bệnh bạch
cầu cấp Cần phải nâng cao hơn nữa ý thức giữ
vệ sinh của thân nhân, bệnh nhân bên cạnh sự
tuân thủ nghiêm ngặt công tác chăm sóc và thực
hiện y lệnh của nhân viên y tế đồng thời phải cải
tạo tốt hơn điều kiện cơ sở hạ tầng
Vì tỉ lệ nhiễm khuẩn huyết cao nên bệnh
nhân sốt giảm bạch cầu hạt cần được theo dõi
sát và điều trị ngay lập tức với kháng sinh kinh
nghiệm phù hợp tại đơn vị Tác nhân thường
gặp nhất là Gr(-) chiếm 81,5% với tỉ lệ đề kháng
với một số kháng sinh cao Phác đồ có thể chọn
lựa bước đầu là Imipenem/cilastin và amikacine
hay Piperacilline/tazobactam và amikacine
Vancomycin và amphotericin B vẫn còn hiệu
quả trên vi khuẩn Gram dương (Gr (+)) và
Candida spp trong nghiên cứu của chúng tôi
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Kannangara S (2006), Management of febrile neutropenia,
Community oncology, 3: 585-591
2 Lê Vũ Hà Thanh, Huỳnh Văn Mẫn, Nguyễn Tấn Bỉnh (2009), So sánh hiệu quả Imipenem/Cilastatin và Piperacilin/Tazobactam kết hợp với Amikacin trong điều trị bệnh nhân sốt giảm bạch cầu hạt sau hóa trị liệu, Y học Việt Nam, 2/2010, 169-175
3 Ngô Ngọc Ngân Linh, Trần Quốc Tuấn, Nguyễn Tấn Bỉnh (2010), Đánh giá hiệu quả phác đồ Mito-FLAG trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy kháng trị hay tái phát sớm, Y học Việt Nam, 2/2010, 232 - 23
4 Nguyễn Đình Văn (2010), Hiệu quả điều trị phác đồ CALGB ở bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lympho người lớn, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú, ĐH Y Dược TpHCM, 73 - 75
5 Nguyễn Hà Thanh, Bạch Quốc Khánh, Trần Thị Minh Hương
và cs (2010), Đặc điểm biến chứng nhiễm trùng sau hóa trị liệu điều trị lơ-xê-mi cấp giai đoạn 2007-2008 tại viện huyết học truyền máu trung ương, Y học Việt Nam, 2/2010, 5 - 9
6 Nguyễn Tấn Bỉnh (2000), Hóa trị liệu bệnh bạch cầu cấp dòng tủy ở Trung tâm Truyền máu và Huyết học – TP HCM, Y học Việt Nam, 6/2000, 35 - 39
7 Nguyễn Thị Tuyết Thu (2007), Đánh giá hiệu quả điều trị Cytarabine liều cao sau khi lui bệnh trong bạch cầu cấp dòng tủy, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ chuyên khoa II, ĐH Y Dược Tp HCM, 50 - 55
8 Robbin GK, Marr KA, Thorner AR (2011), Fever in the neutropenic adult patients with cancer
9 Sanz MA, Bermudez A, Rovira M, et al (2005), Imipenem/Cilastatin versus Piperacilin/Tazobactam plus Amikacin for empirical therapy in febrile neutropenic patients: results of the COSTINE study, Curr Med Res Opin, 21(5): 645 -
655
10 Trần Việt Hà (2001), Nghiên cứu tình trạng nhiễm trùng do vi khuẩn ở những bệnh nhân mắc bệnh cơ quan tạo máu có giảm bạch cầu trung tính tại Viện Huyết Học-Truyền Máu, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú, ĐH Y Dược Hà Nội: 31 -33
11 Watts RG (2010), Neutropenia, Wintrobe’s clinical hemetology, Wolters Kluwer Lippincoltt 12 th ed, Chap 61, pp 1527 - 1547