Đánh giá nguy cơ xuất huyết khi sử dụng thuốc kháng đông dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ - TS. BS. Trần Song Giang

Tài liệu phân tích những nội dung sau: Dự phòng đột quỵ cho bệnh nhân rung nhĩ, cân bằng lợi ích nguy cơ khi dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ, các lựa chọn thuốc chống đông dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ, khuyến cáo ESC 2016: NOACs là lựa chọn đầu tay: Dự phòng đột quỵ cho bệnh nhân rung nhĩ không do van tim...

Đánh giá nguy cơ xuất huyết khi sử dụng

thuốc kháng đông dự phòng đột quỵ ở bệnh

nhân rung nhĩ

MA-XAR-VN-0015-1

TS BS Trần Song Giang Viện Tim mạch Việt Nam

Hội nghị Tim mạch Toàn quốc 2018

Cân bằng lợi ích-nguy cơ của thuốc kháng đông.

Dự phòng đột quỵ cho bệnh nhân rung nhĩ

Lợi ích ngừa huyết

khối/đột quỵ

• Bệnh nhân rung nhĩ

tăng 5 lần nguy cơ đột

quỵ so với không có

uống giúp giảm 64%

nguy cơ đột quỵ cho

• Bản thân thuốc kháng đông có tác dụng ngoại ý là xuất huyết

1 Wolf PA et al Stroke 1991;22(8):983-988 2 Lin HJ et al Stroke 1996;27(10):1760-1764

3 Hart RG et al Ann Intern Med 2007;146(12):857-867

Cân bằng lợi ích nguy cơ khi dự phòng đột quỵ ở

1 Kirchhof P et al, Eur Heart J 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw210

ESC guidelines 2016: Kháng đông được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân rung nhĩ trừ bn có nguy cơ đột quỵ thật sự thấp * hoặc chống chỉ định

mạnh

Mức độ

Điều trị kháng đông uống để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối được khuyến

cáo cho tất cả nam có CHA 2 DS 2 -VASc ≥2 I A

Điều trị kháng đông uống để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối được khuyến

cáo cho tất cả nữ có CHA 2 DS 2 -VASc ≥3 I A

Điều trị kháng đông uống để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối nên được xem

xét cho nam có CHA 2 DS 2 -VASc ≥1, tùy vào đặc tính và sự ưa chuộng của

Điều trị kháng đông uống để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối nên được xem

xét cho nữ có CHA 2 DS 2 -VASc ≥2, tùy vào đặc tính và sự ưa chuộng của từng

cá thể bn

Ở bn AF nữ hoặc nam không có kèm các yếu tố nguy cơ đột quỵ , việc sử

dụng kháng đông hoặc kháng kết tập tiểu cầu không được khuyến cáo trong

phòng ngừa đột quỵ

III (harm) B

*(CHA2DS2-VASc score >1 in men, >2 in women)

Kirchhof P et al, Eur Heart J 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw210

Các lựa chọn thuốc chống đông dự phòng đột quỵ ở BN

Đột quỵ và tắc mạch hệ thống

Ruff CT et al Lancet 2014;383:955-962

RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE and ENGAGE AF-TIMI 48 (n=71683)

Xuất huyết nặng

Lưu ý: Không thể so sánh trực tiếp các NOACs với nhau!

NOACs là liệu pháp chuẩn mới trong phòng ngừa đột quỵ ở

bn rung nhĩ*

mạnh

Mức độ

Việc khởi đầu sử dụng kháng đông uống ở bn AF: NOAC (apixaban,

dabigatran, edoxaban, or rivaroxaban) được ưu tiên hơn VKA I A

Bn AF đang sử dụng VKA, được cân nhắc chuyển NOAC nếu TTR không

quỵ ở bn AF, bất kể nguy cơ đột quỵ

III (harm) A

Kirchhof P et al, Eur Heart J 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw210

*Those without mechanical heart valves or moderate or severe mitral stenosis

So sánh các thử nghiệm pha III: Có nhiều khác biệt về đặc điểm dân số nghiên cứu.

Bệnh nhân rung nhĩ trong thử nghiệm Rocket AF có nguy cơ đột quỵ cao nhất trong tất cả các

thử nghiệm lâm sàng pha III của các thuốc NOAC

* LVEF <40%; #Data include patients with systemic embolism

1 Van Diepen S et al Circ Heart Fail 2013;6(4):740–47.; 2 Granger CB et al N Engl J Med 2011;365(11):981-992; 3 Giugliano RP et al N Engl J Med 2013;369(22):2093-2104; 4 Connolly SJ et al N Engl J Med 2009;361(12):1139-1151; 5 Eikelboom JW et al Circulation 2011;123(21):2363-2372

BN trong ROCKET AF có nguy cơ xuất huyết cao hơn

BN trong các thử nghiệm pha III của NOAC khác

HAS-BLED score patient distribution

≤1 2 3–6 HAS-BLED score

0–2 54%

46%

ENGAGE AF 4 edoxaban

0–2 90%

10%

RE-LY 2 dabigatran

The percentage of patients in RE-LY and ENGAGE AF with HAS-BLED 0–1 and HAS-BLED=2 were not reported

1 Piccini JP et al, Eur Heart J 2014;35;1873–1880; 2 Eikelboom JW et al, J Am Coll Cardiol 2013;62:900–908;

3 Lopes RD et al, Lancet 2012;380;1749–1758; 4 Kato ET et al, J Am Heart Assoc 2016;5:e003432

2.8

0.4

1.51.3

2.1

0.3

0.81.1

3.1

0.3

1.51.7

*60 mg od edoxaban †150 mg bid dabigatran

1 Giugliano RP et al N Engl J Med 2013;369:2093–2104; 2 Granger CB et al N Engl J Med 2011;365:981–992; 3 Connolly SJ et al N Engl J Med 2009;361:1139–1151;

4 Patel MR et al N Engl J Med 2011;365:883–891.

Results are not intended for direct comparison

Hiệu quả và tính an toàn của các NOACs phụ

thuộc nhiều các bệnh lý đi kèm

• Nghiên cứu XANTUS: nghiên cứu quan sát ( đời thực) tiến cứu

thử nghiệm ARISTOTLE (apixaban) và thử nghiệm RE-LY

(dabigatran)

với bệnh nhân trong thử nghiệm của các NOACs

khác?

2.8

0.4

1.51.3

2.1

0.3

0.81.1

3.1

0.3

1.51.7

*60 mg od edoxaban †150 mg bid dabigatran

1 Giugliano RP et al N Engl J Med 2013;369:2093–2104; 2 Granger CB et al N Engl J Med 2011;365:981–992; 3 Connolly SJ et al N Engl J Med 2009;361:1139–1151;

4 Patel MR et al N Engl J Med 2011;365:883–891; 5 Kirchhof P et al Eur Heart J 2017;38(Suppl):768–769; 6 Camm AJ et al Thromb Haemost 2018; Mar 22:1145–1153.

Results are not intended for direct comparison

Hiệu quả và tính an toàn của các NOACs phụ

thuộc nhiều các bệnh lý đi kèm

NOACs giảm nguy cơ tử vong do xuất huyết hơn so với VKAs

Case fatality for major bleeding 0.44 (0.27–0.72)

Case fatality for major bleeding 1.26 (0.62–2.56)

Case fatality for major bleeding 0.66 (0.45–0.98)

Case fatality for major bleeding 0.79 (0.43–1.47)

Risk of bleeding-related fatal events according to each NOAC

Caldeira D et al, Heart 2015;101:1204–1211

Favours NOAC

Favours VKA

Xử lý xuất huyết khi dùng NOAC: theo Guidelines ESC 2016

và EHRA 2018.

Kirchhof P et al, Eur Heart J 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw210

J Steffel et al European Heart Journal (2018) 00, 1–64

ESC 2016

PCC: Phức hợp prothrombin đậm đặc FFP: Huyết tương tươi đông lạnh

EHRA 2018

Antidote chỉ được khuyến cáo

trong trường hợp xuất huyết đe

dọa tính mạng, không thể kiểm

soát.

FDA phê duyệt cho chất đối kháng đặc hiệu của thuốc ức chế trực tiếp Xa: tháng 5-2018.

• Hiện tại Andexanet Alfa chưa được phê duyệt tại Việt Nam.

https://www.medscape.com/viewarticle/896182

Nhu cầu thực tế cần đến chất đối kháng đặc hiệu/không

đặc hiệu trong thực tế lâm sàng.

đột quỵ trong thực hành lâm sàng thường quy từ các trung tâm trên toàn cầu,

từ tháng 6 -2012 đến tháng 12-2014.

bằng các biện pháp thông thường, rất hiếm trường hợp phải dùng đến các

chất đối kháng không đặc hiệu

 5 bệnh nhân dùng tranexamic acid, 3 bệnh nhân dùng đến các chế phẩm yếu tố đông máu, 2 bệnh nhân dùng hemostatic agent etamsylate.

Kirchhof et al Global Safety of Rivaroxaban JACC vol 72, No 2.2018

RWE kiểm chứng kết quả đã ghi nhận trong RCTs có được thể hiện đúng trên dân số

bệnh nhân đa dạng của thực hành lâm sàng thường quy.

RCTs Versus RWE: Thực tế sử dụng NOACs thế nào?

Nallamothu BK et al, Circulation 2008;118:1294–1303

RWE (Dữ liệu thực tế lâm sàng): đa dạng hơn

về đặc điểm bệnh nhân và điều kiện chăm sóc

y tế

Được cấp phép lưu hành

RCTs(thử nghiệm phân nhóm

ngẫu nhiên): Bệnh nhân tuyển

chọn theo tiêu chí chặt chẽ

Mức độ bằng chứng: Dữ liệu thực tế lâm sàng Tiến Cứu

Theo dõi 10 năm trên thực tế lâm sàng ở Anh:

tăng có liên quan đến giảm tỉ lệ đột

quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ

≥2 dùng NOACs trên tổng thể bệnh

J.C Cowan et al A 10 year study of hospitalized atrial fibrillation-related stroke in England | European Heart Journal (2018) 39, 2975–2983

XANTUS: >11,000 Bệnh nhân – Toàn cầu

 Phân tích gộp XANTUS: chương trình nghiên cứu quan sát tiến cứu lớn nhất cho 1 thuốc NOAC- rivaroxaban, dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ.

 Dữ liệu từ 3 nghiên cứu quan sát, đa trung tâm, với hơn 11000 bệnh nhân từ 47 quốc gia trên toàn cầu.

Thiết kế nghiên cứu

 Chung 1 thiết kế nghiên cứu giữa XANTUS , XANTUS-EL và XANAP

 Các tiêu chí nghiên cứu được đánh giá bởi hội đồng đánh giá độc lập

N=11,121

*Exact referral dates for follow-up visits were not defined (every 3 months recommended); #for rivaroxaban discontinuation after ≤1 year, the observation period ended 30 days after the last dose

Kirchhof P et al, presented at the European Society of Cardiology 2017, abstract 86691

Tiêu chí chính: Xuất huyết nặng (theo tiêu chuẩn ISTH ), tử vong do

mọi nguyên nhân, tác dụng ngoại ý khác.

Bệnh nhân người lớn được

chẩn đoán rung nhĩ không do

van tim, chưa từng dùng

kháng đông trước đó, được

bắt đầu dự phòng đột quỵ với

rivaroxaban

Điều trị với Rivaroxaban: liều dùng và thời gian điều trị được quyết định bởi bác sĩ điều trị

‡Results based on the first event in safety population during treatment (n=7111)#Characteristics based on all safety patients (n=14236)§includes prior stroke, SE or TIA **Results based on safety population n=11,121 §Results based on on treatment analysis n=9,088

1 Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; 2 Kirchhof P et al, presented at the European Society of Cardiology 2017, abstract 86691; 3 Adapted from

FDA Apixaban Clinical Review 2012 p 340/393; http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/202155orig1s000medr.pdf 4 ROCKET

AF-Sherwood M.W., Nessel C.C, Hellkamp A.S et al Gastrointestinal bleeding in patients with atrial fibrillation treated with rivaroxaban or warfarin ROCKET AF trial JACC 2015;66(21):2271–81 5 Kirchhof P et al, presented at the European Society of Cardiology 2017, abstract 86691 6 ARISTOTLE - Lopes R.D., Al-Khatib

S.M., Wallentin L et al Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to patient risk of stroke and of bleeding in atrial fibrillation: a secondary analysis of a randomised controlled trial Lancet 2012;380(9855):1749–58

1.7

0.4 0.7

0 1 2 3 4

Major bleeding

Major bleedingICH GI bleeding

Điểm trung vị HASBLED 2.8#4 Điểm trung vị HASBLED 2.05 Điểm trung vị HASBLED 2.06

‡Results based on the as-treated safety population (n=7061); #Characteristics based on ITT population (n=7131); trial included only NVAF patients with to-high risk of stroke, i.e CHADS2score ≥2; includes prior stroke, SE or TIA; *Results based on safety population n=11,121; §Results based on on treatment analysis n=9,088

moderate-1 Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; 2 Kirchhof P et al, presented at the European Society of Cardiology 2017, abstract 86691; 3 Connolly et al N Engl J Med 2009;361:1139-51

Results are not intended for direct comparison

Từ RCT đến RWE

*Includes transient ischaemic attack

1 Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; 2 Hecker J et al, Thromb Haemost 2016 Jan 21;115:939–949; 3 Camm AJ et al, Eur Heart J 2016;37:1145–1153

Rivaroxaban: Hiệu quả phòng ngừa đột quỵ thống nhất từ

XANTUS 3

n=6784

*Major bleeding definition according to ISTH; #modified ISTH definition (additionally included surgical revision from bleeding);

‡major bleeding defined by the Cunningham algorithm5; §no major bleeding cohort (representative of >98% of the patient population)

1 Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; 2 Hecker J et al, Thromb Haemost 2016;115:939–949; 3 Tamayo S et al, Clin Cardiol 2015;38:63–68;

4 Camm AJ et al, Eur Heart J 2016;37:1145–1153; 5 Cunningham A et al, Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011;20:560–566

Rivaroxaban: Độ an toàn thống nhất từ pha III đến thực tế lâm sàng, với tỉ lệ xuất huyết nặng thấp.

US DoD PMSS3‡

N=27,467

Observational study

XANTUS4*

N=6784

Kết luận

hơn, được khuyến cáo là lựa chọn đầu tay dự phòng đột quỵ cho bệnh nhân rung nhĩ

(RWE) với bệnh nhân có nguy cơ và tỉ lệ biến cố thấp hơn.

XIN CHÂN THÀNH CẢM ƠN SỰ CHÚ Ý

CỦA QUÝ VỊ