Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trong thủy dịch trước và sau tiêm bevacizumab nội nhãn điều trị phù hoàng điểm do đái tháo đường

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm so sánh nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trong thủy dịch trước và sau tiêm nội nhãn Bevacizumab điều trị bệnh phù hoàng điểm do đái tháo đường; tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch với biến đổi võng mạc trên lâm sàng.

NỒNG ĐỘ YẾU TỐ TĂNG SINH TÂN MẠCH TRONG THỦY DỊCH

TRƯỚC VÀ SAU TIÊM BEVACIZUMAB NỘI NHÃN

ĐIỀU TRỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Nguyễn Tuấn Thanh Hảo 1 , Phạm Trọng Văn 2 , Vũ Tuấn Anh 3

1 Bệnh viện Mắt Đà Nẵng, 2 Trường Đại học Y Hà Nội, 3 Bệnh viện Mắt Trung ương Nghiên cứu nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trong thủy dịch trước và sau tiêm nội nhãn Bevacizumab

ở phù hoàng điểm do đái tháo đường và mối liên quan với đặc điểm lâm sàng Nghiên cứu tiến cứu, can thiệp lâm sàng trên 20 mắt có chỉ định tiêm bevacizumab nội nhãn tại Bệnh viện Mắt Đà Nẵng Mẫu thủy dịch được lấy ngay trước và 1 tuần sau tiêm nội nhãn 1,25 mg Bevacizumab Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trước tiêm là 464,88 ± 383,02pg/ml giảm xuống 20,29 ± 19,29pg/ml (p < 0,001) ở tất cả các mắt sau tiêm 1 tuần Không có sự tương quan giữa nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch với tuổi, thời gian đái tháo đường, đường máu, HbAa1C, thời gian nhìn mờ, thị lực, bề dày, thể tích hoàng điểm Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch cao hơn đáng kể ở nhóm bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh, nhóm tăng huỳnh quang cao Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch giữa các nhóm phân loại theo hình thái học Như vậy, nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch giảm đáng kể sau tiêm nội nhãn Bevacizumab ở phù hoàng điểm đái tháo đường Mối liên quan giữa nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch với các thông số lâm sàng cho hiểu biết tốt hơn về vai trò của nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trong tiên lượng bệnh

Từ khóa: phù hoàng điểm, đái tháo đường, VEGF, Bevacizumab

Địa chỉ liên hệ: Phạm Trọng Văn, Bộ môn Mắt, Trường

Đại học Y Hà Nội

Email: phtrongvan@hotmail.com

Ngày nhận: 19/4/2018

Ngày được chấp thuận: 18/7/2018

I ĐẶT VẤN ĐỀ

Phù hoàng điểm là biến chứng phổ biến

và là nguyên nhân gây mù hàng đầu ở bệnh

nhân mắc bệnh võng mạc do đái tháo đường

Phù hoàng điểm đái tháo đường có liên quan

đến phá vỡ hàng rào máu võng mạc và rò

dịch trong võng mạc từ những mao mạch

bất thường quanh hoàng điểm hay những vi

phình mạch

Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch là yếu

tố sinh mạch chủ chốt gây tăng tính thấm

mạch/ phù hoàng điểm và tăng sinh tân mạch

Các nghiên cứu đã chứng minh nồng độ yếu

tố tăng sinh tân mạch đóng vai trò chính trong tăng tính thấm mạch ở mắt bệnh nhân đái tháo đường và có mối liên quan giữa nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch nội nhãn với phù hoàng điểm [1 - 3] Nhiều nghiên cứu khác lại cho thấy nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch nội nhãn có thể không có mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng của phù hoàng điểm đái tháo đường [4] Cơ chế bệnh sinh phức tạp còn chưa rõ ràng của bệnh có thể có liên quan đến các cytokine khác

Bevacizumab (Avastin, Genentech Inc) là một trong những thuốc kháng nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch thường được sử dụng, an toàn cho nhiều bệnh lý mạch máu võng mạc trong đó có bệnh võng mạc do đái tháo đường [5] Bevacizumab tiêm nội nhãn được mong đợi làm giảm nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch gây thoái triển tân mạch võng mạc và

giảm thoát dịch trong phù hoàng điểm đái tháo

đường [6 - 8]

Việt Nam đã có vài nghiên cứu về hiệu quả

lâm sàng của Bevacizumab trong điều trị bệnh

lý mạch máu võng mạc Tuy nhiên, cho đến

nay vẫn chưa có nghiên cứu nào về nồng độ

yếu tố tăng sinh tân mạch trong bệnh phù

hoàng điểm do đái tháo đường Nghiên cứu

được thực hiện nhằm mục tiêu:

1 So sánh nồng độ yếu tố tăng sinh tân

mạch trong thủy dịch trước và sau tiêm nội

nhãn Bevacizumab điều trị bệnh phù hoàng

điểm do đái tháo đường;

2 Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ

yếu tố tăng sinh tân mạch với biến đổi võng

mạc trên lâm sàng

II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

1 Đối tượng

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định phù

hoàng điểm do đái tháo đường có ý nghĩa lâm

sàng, có chỉ định tiêm Bevacizumab nội nhãn

đến khám tại Bệnh viện Mắt Đà Nẵng từ tháng

5/2016 đến tháng 3/2017

Tiêu chuẩn loại trừ: tiền sử bệnh tim

mạch hay đột quỵ, dị ứng với Bevacizumab,

có nhiễm trùng cấp tính tại mắt, đã tiêm các

thuốc nội nhãn như Triamcinolone, thuốc ức

chế nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch, đã

laser võng mạc, đã phẫu thuật nội nhãn trong

vòng 3 tháng trước khi nghiên cứu

Phương pháp

- Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, thử

nghiệm lâm sàng không nhóm chứng, so sánh

2 giá trị trung bình trước và sau điều trị

- Các bước nghiên cứu

+ Khám sàng lọc xác định bệnh nhân có

phù hoàng điểm do đái tháo đường có chỉ định tiêm Bevacizumab nội nhãn

+ Quy trình khám ghi nhận bệnh gồm: Đo thị lực có chỉnh kính, khám sinh hiển vi, chụp hình màu đáy mắt, chụp mạch huỳnh quang, chụp OCT hoàng điểm trước và sau tiêm 1 tuần

+ Lấy mẫu bệnh phẩm thủy dịch ngay trước khi tiêm nội nhãn Bevacizumab và sau tiêm nội nhãn Bevacizumab 1 tuần

+ Đo nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trong thủy dịch trước và sau tiêm 1 tuần bằng phương pháp định lượng với kit ELISA DVE00 (R&D System)

3 Đạo đức nghiên cứu

Nghiên cứu được sự thông qua của Hội đồng chấm đề cương nghiên cứu của nghiên cứu sinh Trường Ðại học Y Hà Nội Nghiên cứu được sự chấp nhận của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Trường Đại học Y Hà Nội, của Ban giám đốc, Hội đồng khoa học, Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu của Bệnh viện Mắt Đà Nẵng

Tất cả bệnh nhân và người nhà bệnh nhân đều được giải thích, tư vấn kỹ về bệnh, hướng điều trị, tác dụng không mong muốn có thể gặp, mục đích của nghiên cứu Chỉ đưa vào danh sách những bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu Các trường hợp không đồng ý tham gia nghiên cứu không bị phân biệt đối

xử Đối tượng nghiên cứu có thể từ chối tham gia nghiên cứu ở bất cứ giai đoạn nào trong quá trình nghiên cứu Tất cả bệnh nhân nghiên cứu đều được quyền điều trị và theo dõi

III KẾT QUẢ

Nghiên cứu của chúng tôi thực hiện trên 20 mắt của 14 bệnh nhân

1 Đặc điểm mẫu bệnh nhân nghiên cứu

Bệnh nhân nghiên cứu gồm 9 nam/5 nữ, tuổi trung bình 53, mắc bệnh đái tháo đường > 10 năm HbA1C cao và đa số có đường huyết điều chỉnh (bảng 1)

Bảng 1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

Đặc điểm Trung bình ± Độ lệch chuẩn Nhỏ nhất - lớn nhất

2 So sánh nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trước và sau tiêm nội nhãn Bevacizumab

Bảng 2 Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trước và sau tiêm

ở tất cả bệnh nhân nghiên cứu

Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch (pg/ml) Trung bình ± độ lệch chuẩn p

< 0,001

Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch sau tiêm giảm so với trước tiêm và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,001)

Biểu đồ 1 Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trước và sau tiêm

theo phân độ bệnh võng mạc đái tháo đường

Ở cả 2 nhóm bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh và tăng sinh, nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch sau tiêm giảm so với trước tiêm và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê, (p < 0,001)

Biểu đồ 2 Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trước và sau tiêm theo phân loại mức độ

tăng huỳnh quang vùng hoàng điểm

Ở cả 2 nhóm phù hoàng điểm tăng huỳnh quang thấp và tăng huỳnh quang cao, nồng độ yếu

tố tăng sinh tân mạch sau tiêm giảm so với trước tiêm và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê, (p

< 0,001)

Biểu đồ 3 Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trước và sau tiêm

theo hình thái học phù hoàng điểm

Với các hình thái phù hoàng điểm, nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch sau tiêm giảm so với

trước tiêm và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,001)

3 Mối liên quan giữa nồng độ yếu tố yếu tố tăng sinh tân mạch với biểu hiện lâm sàng

máu, HbAa1C, thời gian mắc đái tháo đường, thời gian nhìn mờ, thị lực, bề dày võng mạc trung

Biểu đồ 4 Khác biệt về nồng độ yếu tố

tăng sinh tân mạch theo phân độ bệnh

võng mạc đái tháo đường

Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch thủy

dịch cao hơn đáng kể ở nhóm bệnh võng mạc

đái tháo đường tăng sinh so với nhóm bệnh

võng mạc đái tháo đường không tăng sinh

(p < 0,001)

Biểu đồ 5 Thay đổi nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch theo mức độ tăng huỳnh

quang vùng hoàng điểm

Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch thủy dịch giữa nhóm phù hoàng điểm tăng huỳnh quang cao và nhóm phù hoàng điểm tăng huỳnh quang thấp (p < 0,05)

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kế về nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trước tiêm giữa các hình thái phù hoàng điểm khác nhau (p > 0,05)

Trước tiêm

Thị lực: 20/150

VEGF: 475,1 pg/ml

Độ dày: 650 µm

Sau tiêm Thị lực: 20/60 VEGF: 30,6 pg/ml

Độ dày: 198 µm

Hình 1 Kết quả trước và sau tiêm nội nhãn Bevacizumab của bệnh nhân nam, 56 tuổi,

phù hoàng điểm do đái tháo đường

IV BÀN LUẬN

Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch thủy

dịch trước tiêm trung bình là 464,88 ± 383,02

pg/ml đã giảm xuống chỉ còn 20,29 ± 19,29

pg/ml sau tiêm nội nhãn 1 tuần Tiêm nội nhãn

Bevacizumab làm giảm nồng độ yếu tố yếu tố

tăng sinh tân mạch thủy dịch xuống gấp hơn

20 lần Kết quả tương tự cũng đã được công

bố bởi nhiều tác giả khác trên thế giới [4; 6; 8]

Sự khác biệt này cũng xảy ra ở từng nhóm

bệnh nhân phân loại theo tình trạng bệnh

võng mạc đái tháo đường, theo mức độ tăng

huỳnh quang vùng hoàng điểm, theo hình thái

học phù hoàng điểm (p < 0,001)

Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch tăng

cả trong dịch kính và thủy dịch ở bệnh phù

hoàng điểm và bệnh võng mạc do đái tháo

đường tiến triển [1; 9] Nghiên cứu của chúng

tôi đo nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trong

thủy dịch vì lấy mẫu thủy dịch thì dễ dàng và

an toàn hơn nhiều so với lấy mẫu dịch kính

Những nghiên cứu khác trên thế giới cũng đã

cho thấy tiêm nội nhãn thuốc kháng yếu tố

tăng sinh tân mạch làm giảm đáng kể nồng độ

yếu tố yếu tố tăng sinh tân mạch nội nhãn [4;

6; 8] Vai trò chính của nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trong sinh bệnh học của bệnh nên điều trị mục tiêu nhắm vào nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch đã trở thành chiến lược điều trị trong phù hoàng điểm do đái tháo đường Tuy nhiên, phù hoàng điểm do đái tháo đường cũng như bệnh võng mạc đái tháo đường có cơ chế bệnh sinh là đa yếu tố và cực kỳ phức tạp Do đó, nhiều nghiên cứu trên thế giới vẫn còn đang được tiến hành nhằm tìm hiểu mối liên quan trong cơ chế bệnh sinh phức tạp của bệnh

Nghiên cứu chúng tôi cho thấy không có mối liên quan giữa nồng đồ yếu tố tăng sinh tân mạch trước tiêm với các thông số tuổi, đường máu, HbAa1C, thời gian mắc đái tháo đường, thời gian nhìn mờ (p > 0,05) Mức glucose máu hay HbA1C ngay tại thời điểm nghiên cứu không phản ánh hết được thực sự quá trình kiểm soát đường máu của bệnh nhân trong suốt quá trình diễn tiến lâu dài gây

ra biến chứng võng mạc do đái tháo đường

Kết quả này phù hợp với những nghiên cứu

khác trên thế giới [5 - 9]

Về mối tương quan giữa nồng độ yếu tố

tăng sinh tân mạch với thị lực, bề dày võng

mạc trung tâm, thể tích hoàng điểm, trên thế

giới vẫn còn nhiều quan điểm chưa thống

nhất Đa số báo cáo trước đây cho rằng nồng

độ yếu tố yếu tố tăng sinh tân mạch nội nhãn

có tương quan với thị lực, bề dày võng mạc

trung tâm [1 - 3] Ngược lại, những kết quả

công bố mới gần đây lại cho thấy không có

mối tương quan giữa nồng độ yếu tố VEGF

với thị lực, bề dày võng mạc trung tâm nhưng

lại có mối tương quan giữa IL6, IL8, IL10,

PDGF,† với những thông số này [5 - 9]

Quan điểm mới trong cơ chế sinh bệnh học

của bệnh phù hoàng điểm cần kể đến vai trò

quan trọng của những cytokin gây viêm khác

và đưa ra khuyến cáo điều trị triamcinolone

nội nhãn cho một số trường hợp phù hoàng

điểm dai dẳng có cơ chế bệnh sinh không đáp

ứng điều trị với thuốc kháng nồng độ yếu tố

tăng sinh tân mạch [5 - 9]

Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch thủy

dịch cao hơn đáng kể ở nhóm bệnh võng mạc

đái tháo đường tăng sinh so với nhóm bệnh

võng mạc đái tháo đường không tăng sinh

(p < 0,001) Kết quả này rất phù hợp với hầu

hết các nghiên cứu khác trên thế giới cho rằng

nồng độ yếu tố yếu tố tăng sinh tân mạch nội

nhãn có liên quan với độ nặng của bệnh võng

mạc đái tháo đường [1 - 3]

Nghiên cứu này cho thấy có sự khác biệt

có ý nghĩa thống kê về nồng độ yếu tố tăng

sinh tân mạch thủy dịch giữa nhóm phù hoàng

điểm tăng huỳnh quang cao và nhóm phù

hoàng điểm tăng huỳnh quang thấp (p < 0,05)

Hiện tượng tăng huỳnh quang cao vùng

hoàng điểm phản ánh sự dò rỉ huỳnh quang

do hàng rào máu võng mạc bị phá vỡ Sự tăng huỳnh quang thấp có thể là biểu hiện giai đoạn sớm, do đó giải thích có thể nồng độ yếu

tố tăng sinh tân mạch thấp ở giai đoạn sớm của bệnh là phù hợp [2; 3]

Báo cáo của Sonado và cộng sự năm (2014); của Kim và cộng sự (2015) đều cho thấy nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch không khác nhau giữa 3 loại hình thái học của phù hoàng điểm do đái tháo đường, chỉ có một số cytokine tiền viêm như IL6, IL8, PDGF có liên quan với hình thái học của phù hoàng điểm [7; 10] Nghiên cứu này cũng cho thấy không có

sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch giữa các nhóm phù hoàng điểm phân loại theo hình thái học (p < 0,001)

V KẾT LUẬN

Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trong thủy dịch giảm đáng kể sau tiêm nội nhãn Bevacizumab ở bệnh phù hoàng điểm do đái tháo đường Mối liên quan giữa nồng độ yếu

tố tăng sinh tân mạch với các thông số lâm sàng giúp hiểu biết tốt hơn về vai trò của nồng

độ yếu tố tăng sinh tân mạch trong tiên lượng bệnh Tuy nhiên cần có những nghiên cứu xa hơn với cỡ mẫu lớn hơn để làm sáng tỏ vai trò của yếu tố yếu tố tăng sinh tân mạch trong cơ chế sinh bệnh học vẫn còn chưa rõ ràng của bệnh phù hoàng điểm do đái tháo đường

Lời cảm ơn

Nhóm nghiên cứu xin chân thành cảm ơn

Bộ môn Mắt, Trường Đại học Y Hà Nội, Lãnh đạo Bệnh viện Mắt Đà Nẵng, tập thể khoa Đáy mắt Bệnh viện Mắt Đà Nẵng đã giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi để chúng tôi hoàn thành

nghiên cứu này

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Funatsu H., Yamashita H., Noma H et

al (2005) Aqueous humor levels of cytokines

are related to vitreous levels and progression

of diabetic retinopathy in diabetic patients

Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 243, 3 - 8

2 Funatsu H., Yamashita H., Nakamura

S et al (2006) Vitreous levels of pigment

epi-thelium-derived factor and care related to

dia-betic macular edema Ophthalmology, 113,

294 - 301

3 Funatsu H., Noma H., Mimura T et al

(2009) Association of vitreous inflammatory

factors with diabetic macular edema

Ophthal-mology, 116, 73 - 79

4 Costagliola C., Daniele A., dell'Omo R

et al (2013) Aqueous humor levels of

vascu-lar endothelial growth factor and adiponectin in

patients with type 2 diabetes before and after

intravitreal Bevacizumab injection Exp Eye

Res, 110, 50 - 54

5 Krizova L., Kalousova M., Kubena A

A et al (2015) Correlation of Vitreous

Vascu-lar Endothelial Growth Factor and Uric Acid

Concentration Using Optical Coherence

To-mography in Diabetic Macular Edema J

Oph-thalmol, 478509

6 Funk M., Schmidinger G., Maar N et al (2010) Angiogenic and inflammatory markers

in the intraocular fluid of eyes with diabetic macular edema and influence of therapy with

Bevacizumab Retina, 30, 1412 - 1419

7 Kim M., Kim Y., and Lee S J (2015)

Comparison of aqueous concentrations of an-giogenic and in fl ammatory cytokines based

on optical coherence tomography patterns of

diabetic macular edema Indian J Ophthalmol,

63, 312 - 317

8 Roh M I., Kim H S., Song J H et al (2009) Effect of intravitreal Bevacizumab

in-jection on aqueous humor cytokine levels in

clinically significant macular edema

Ophthal-mology, 116, 80 - 6

9 Selim K M., Sahan D., Muhittin T et al (2010) Increased levels of vascular

endothe-lial growth factor in the aqueous humor of

pa-tients with diabetic retinopathy Indian J

Oph-thalmol, 58, 375 - 9

10 Sonoda S., Sakamoto T., Yamashita

T et al (2014) Retinal morphologic changes

and concentrations of cytokines in eyes with

diabetic macular edema Retina, 34, 741 -

748

Summary VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR IN AQUEOUS HUMOR

BEFORE AND AFTER INTRAVITREAL INJECTION OF BEVACIZUMAB

TREATING DIABETIC MACULAR EDEMA

To study the concentration of vascular endothelial growth factor (VEGF) from the aqueous

hu-mor before and after intravitreal injection of Bevacizumab in eyes with diabetic macular edema

(DME) and the correlation with the disease In this prospective, interventional case series, 1.25

mg of Bevacizumab was injected into the vitreous cavity to treat DME in 20 eyes Aqueous humor

samples were obtained before intravitreal injection of Bevacizumab and 1 week after VEGF

con-centration from 464.88 ± 383.02pg/ml decreased to 20.29 ± 19.29 pg/ml (p < 0.001) at 1 week

after injection There was no correlation between VEGF concentration with the age, diabetic

dura-tion, glycemia, HbA1C, vision loss time, best corrected visual acuity, central retinal thickness

VEGF concentration was significantly higher in proliferative diabetic, hyperfluorescent DME There were no differences in levels of VEGF between groups according to the morphologic pat-tern Intravitreal injections of bevacizumab resulted in a substantial VEGF reduction The correla-tion between the VEGF concentracorrela-tion with the disease parameters provide a better understanding

of the role of VEGF in unclear pathogenesis of DME

Keyword: diabetes, macular edema, VEGF, Bevacizumab