Nội dung bài viết với mục tiêu xác định đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan đến tử vong ở bệnh nhân tay chân miệng nặng độ 3 và 4. Nghiên cứu thực hiện trên nhiều trường hợp bệnh nhân dưới 16 tuổi bị bệnh tay chân miệng.
Trang 1ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TỬ VONG CỦA BỆNH TAY CHÂN MIỆNG NẶNG (ĐỘ III VÀ IV)
ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 NĂM 2011
Nguyễn Bạch Huệ*
TÓM TẮT
Mục tiêu: Xác định đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan đến tử vong ở bệnh
nhân tay chân miệng nặng độ III và IV.
Phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu mô tả nhiều trường hợp bệnh nhân dưới 16 tuổi bị bệnh TCM độ III
hoặc độ IV có RT‐PCR dương tính với Enterovirus (EV) và Enterovirus 71 (EV71) trong phết họng và phân, nhập bệnh viện Nhi Đồng 1 năm 2011. Những bệnh nhân không làm xét nghiệm, tử vong trước nhập viện hoặc không tìm được tác nhân được loại ra khỏi nghiên cứu. Tất cả bệnh nhân được thu thập các dữ kiện: tuổi, giới, nơi cư ngụ; các biểu hiện lâm sàng như sinh hiệu, sang thương da niêm, triệu chứng tiêu hóa, thần kinh, hô hấp, tim mạch. Các xét nghiệm cận lâm sàng: hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, đường huyết, ion đồ, chức năng gan, thận, lactate máu, khí máu động mạch, creatine kinase (CK), troponin I và các xét nghiệm sinh hóa, tế bào trong dịch não tủy.
Kết quả: 272 bệnh nhân (62,5% nam; 37,5% nữ) với 201 (73,9%) độ III và 71 (26,1%) độ IV phù hợp tiêu
chuẩn được đưa vào nghiên cứu. Tuổi trung bình là 23,61 ± 13,28 tháng. Tỉ lệ tử vong trong nhóm nghiên cứu
là 10,3%; tập trung vào ngày 3 – 4 của bệnh. Các yếu tố lâm sàng liên quan tử vong được xác định có ý nghĩa thống kê như: không sang thương da [OR = 0,19 (0,10 – 0,81)]; mạch nhanh > 170 l/ph [OR = 22,47 (6,57 – 76,92)]; triệu chứng mắt (rung giật nhãn cầu, lé, đảo mắt) [OR = 7,20 (1,52 – 34,01)]; cơn ngừng thở [OR= 0,17 (0,04 – 0,72)]; hôn mê sâu (GCS ≤ 10 điểm) [OR= 5,57 (2,46 – 12,61)]; cao huyết áp [OR= 0,21 (0,09 – 0,50)];
vã mồ hôi, lạnh toàn thân hay khu trú [OR= 10,28 (4,41 – 2,96)]; sốc [OR= 40,08 (11,57 – 138,89)]; phù phổi [OR= 52,89 (17,56 – 159,36)]; tím tái/SpO 2 < 92% [OR= 22,63 (8,35 – 61,35)]; ngưng thở/thở nấc [OR= 11,45 (4,60 – 28,52)]. Cận lâm sàng: bạch cầu > 16000/mm 3 [OR= 3,62 (1,39 – 5,91)]; đường huyết cao (>7,03 mmol/L) [OR= 16,84 (2,47 – 44,55)]; troponin I dương tính [OR=24,44 (13,02 – 73,09)]; PaO 2 /FiO 2 <200 [OR= 4,71 (2,24 – 12,64)]; lactate máu >5 mmol/L [OR= 15,04 (5,71 – 34,65)]. Trong đó, EV71 tìm thấy chiếm tỉ lệ 45,22% nhưng không là yếu tố liên quan đến tử vong. Phân tích đa biến hồi qui logistic chỉ có 3 yếu tố có liên quan đến tử vong là: mạch nhanh > 170 l/ph [OR= 9,81 (1,07 – 89,59)]; phù phổi cấp [OR= 24,71 (2,29 – 265,81)] và troponin I dương [OR=37,88 (2,23 – 641,86)].
Kết luận: Các bác sĩ lâm sàng nên chú ý các yếu tố: Mạch nhanh trên 170 lần/phút, phù phổi cấp và
troponin I dương tính là những yếu tố có liên quan đến tử vong ở bệnh nhân tay chân miệng nặng. Việc xác định sớm những yếu tố trên giúp các nhà lâm sàng tiếp cận đúng, tiên lượng và xử trí kịp thời nhằm hạn chế tử vong cho bệnh nhi.
* Bệnh viện Nhi Đồng 1.
Tác giả liên lạc: Bs Nguyễn Bạch Huệ, ĐT: 0983700036, Email: bachue4@yahoo.com.vn
Trang 2EPIDEMIOLOGICAL CHARACTERISTICS, CLINICAL MANIFESTATIONS, LABORATORY TEST RESULTS AND MORTALITY‐ RELATED FACTORS OF SEVERE HAND FOOT MOUTH DISEASE
(GRADE III,IV) IN CHILDREN HOSPITAL 1 IN 2011
Nguyen Bach Hue * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 3 ‐ 2013: 245 ‐ 254
Objective: Determine the epidemiological characteristics, clinical manifestations, laboratory test results and
other mortality ‐ related factors in pediatric patients with severe HFMD grade III and IV.
Method: We retrospectively studied pediatric patients (below 16 years old) hospitalized in Children’s
Hospital 1 during 2011 with HFMD diagnosis grade III and IV and RT‐PCR positive for enterovirus (EV) and enterovirus 71 (EV71) in throat swabs and stool. Patients who are not tested, death before hospitalization or can not find pathogens were excluded from the study. Collected data are: age, sex, place of residence; clinical manifestations such as vital signs, skin and mucous lesions, gastrointestinal, neurological, respiratory and cardiovascular symptoms; laboratory test results such as red blood cells, white blood cells, platelets, glycemia, electrolytes, liver and kidney function, lactate, blood gas, creatine kinase (CK), troponin I and cerebrospinal fluid test.
Results: 272 patients (62.5% male; 37.5% female) with 201 (73.9%) grade III and 71 (26.1%) grade IV who
met criteria were enrolled in the study. Mean age is 23.61 ± 13.28 months. Mortality is 10.3% and deaths mainly occurred in 3rd and 4th day of the disease history. Clinical manifestations associated with mortality which are statistical significance are: Absent skin lesions [OR = 0.19 (0.10 ‐ 0.81)]; Tachycardia > 170 beats/min [OR= 22.47 (6.57 to 76.92)]; Eye symptoms (nystagmus, hemianopia) [OR = 7.20 (1.52 ‐ 34.01)]; Apnea [OR = 0.17 (0.04 ‐ 0.72)]; Unconscious (GCS ≤ 10) [OR = 5.57 (2.46 ‐ 12.61)]; Hypertension [OR = 0,21 (0.09 ‐ 0.50)]; Sweating, systemic or localization cold body [OR = 10.28 (4.41 ‐ 2.96)]; Shock [OR = 40.08 (11.57‐ 138.89)]; Pulmonary edema [OR = 52.89 (17.56 to 159.36)]; Purple or pale skin/SpO2 <92% [OR = 22.63 (8.35 ‐ 61.35)]; Apnea or breathing hiccup [OR = 11.45 (4.60 to 28.52)]. Laboratory test results: White blood cells > 16000/mm 3 [OR = 3.62 (1.39 to 5.91)]; Glycemia > 7.03 mmol / L [OR = 16.84 (2.47 to 44.55)]; Positively troponin I [OR = 24.44 (13.02 to 73.09)]; PaO 2 /FiO 2 <200 [OR = 4.71 (2.24 to 12.64)]; Blood lactate > 5 mmol / L [OR = 15.04 (5.71 to 34.65)]. EV71 positively test result is 45.22% but it is not a mortality‐related factor. In multivariate logistic regression analysis, there are only three mortality‐related factors: Tachycardia> 170 beats / min [OR = 9.81 (1.07 ‐ 89.59)]; Pulmonary edema [OR =24.71 (2.29 to 265.81)] and positively troponin I [OR = 37.88 (2.23
to 641.86)].
Conclusion: Clinicians should be aware of these factors: tachycardia over 170 beats/min, pulmonary edema
and positively troponin I. They are all factors related to mortality in severe HFMD patients. The early identification of these factors will help clinicians in correct approach, timely prognosis and treatment for reducing mortality in HFMD.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh tay chân miệng (TCM) là một bệnh
nhiễm khuẩn cấp tính do nhóm vi rút đường
ruột gây ra, trong đó hai tác nhân thường gặp và
quan trọng là Coxsackie A 16 và Enterovirus 71.
Bệnh gây thành dịch ở nhiều nước trên thế giới,
tập trung nhiều ở các nước Châu Á Thái Bình
Dương như Malaysia(7), Singapore(2), Nhật
Hồng kông(12), Thái Lan(15), Brunei(1) và Việt Nam(19). Mặc dù phần lớn bệnh nhân TCM thường nhẹ và tự khỏi, nhưng một tỉ lệ nhỏ bệnh nhân có thể nhanh chóng diển tiến nặng với nhiều biến chứng nghiêm trọng và đe dọa tính mạng(3,8). Nhiều nghiên cứu của các tác giả trước đây chỉ ra rằng việc giám sát chặt chẽ, phát hiện sớm chuyển độ và can thiệp kịp thời giúp ngăn chặn diễn tiến nặng và tử vong(4,14,20).
Trang 3Tại bệnh viện Nhi Đồng 1 thuộc khu vực
miền Nam Việt Nam, trong năm 2011, nhiều
bệnh nhi tay chân miệng tử vong trong bệnh
cảnh cấp tính, diễn tiến nhanh và nặng với
những biểu hiện tương tự nhau, nhiều trường
hợp không thể đánh giá và tiên lượng kịp thời
trên lâm sàng. Vì vậy, rất cần thiết để xác định
các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các
yếu tố liên quan đến tử vong cho bệnh nhi
TCM nặng. Từ đó, giúp cho nhà lâm sàng tiếp
cận, chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời, giảm
tỉ lệ tử vong cho bệnh nhân, đồng thời cũng
tạo cơ sở ban đầu cho các nghiên cứu sâu hơn
về dịch tễ học, về các phương pháp can thiệp
và điều trị mới.
Mục tiêu
Xác định các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và
cận lâm sàng của những trường hợp bệnh TCM
nặng (độ III, độ IV) được điều trị tại Bệnh viện
Nhi Đồng 1 năm 2011.
Xác định các yếu tố liên quan đến tử vong
của các trường hợp bệnh TCM nặng độ III và độ
IV tại BV Nhi Đồng 1 năm 2011.
ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Phương pháp nghiên cứu
Hồi cứu mô tả nhiều trường hợp TCM nặng
(độ III và IV) nhập và điều trị tại bệnh viện Nhi
Ðồng 1, miền Nam Việt Nam, từ ngày 1/1/2011
đến 31/12/2011.
Đối tượng nghiên cứu
Tiêu chuẩn nhận bệnh: bệnh nhi dưới 16 tuổi
bị bệnh TCM (sốt, hồng ban, loét miệng) có biểu
hiện độ III hoặc độ IV theo hướng dẫn phân độ
lâm sàng của Bộ Y Tế, có RT‐PCR dương tính
với Enterovirus và Enterovirus 71, được nhập
viện điều trị trong năm 2011. Tiêu chuẩn loại
trừ: bệnh nhân không làm xét nghiêm, tử vong
trước nhập viện hoặc có RT‐PCR âm tính.
Cỡ mẫu
Lấy trọn tất cả các trường hợp thỏa tiêu chí
chọn mẫu.
Thu thập số liệu
Theo bệnh án mẫu soạn sẵn ghi nhận các thông tin về dịch tễ (tuổi, giới, địa phương, ngày xuất hiện các triệu chứng nặng). Lâm sàng: độ nặng; biểu hiện sốt cao; loét họng; sang thương da; bóng nước; tiêu chảy; nôn ói; ho; lừ đừ, khó ngủ, quấy khóc vô cớ; giật mình chới với, ngủ gà; mạch nhanh (trên 150 l/ph); liệt thần kinh sọ (nuốt sặc, thay đổi giọng nói); yếu liệt chi hay liệt mềm cấp; rung giật nhãn cầu, lé hay đảo mắt; run chi, run người; đi loạng choạng, ngồi không vững; thở bất thường (thở nhanh theo tuổi, rút lõm, cơn ngừng thở, thở bụng, thở nông, khò khè, thở rít thanh quản); co giật, gồng chi; hôn mê (điểm Glasgow < 10), li bì; cao huyết áp; vã mồ hôi lạnh toàn thân hay khu trú; sốc; phù phổi cấp (nội khí quản có bọt hồng); tím tái (SpO2 < 92%); thở nấc, ngưng thở. Ghi nhận các xét nghiệm: hồng cầu; bạch cầu; tiểu cầu; đường huyết; ion đồ; CRP; Troponin I; creatine kinase (CK); lactate máu; chức năng gan (AST, ALT); khí máu, chức năng thận, làm RT‐PCR từ phết họng và phân với Enterovirus (EV) và Enterovirus 71 (EV71). Tất cả bệnh nhân được điều trị theo lưu đồ hướng dẫn của Bộ Y Tế năm 2011.
Xử lý số liệu
Dữ liệu sau khi được kiểm tra tính đầy đủ và chính xác sẽ được nhập và xử lý bằng phần mềm SPSS 17.0. Các số liệu về dịch tễ, lâm sàng
và cận lâm sàng sẽ được trình bày bằng tỷ lệ phần trăm, số trung bình, độ lệch chuẩn/trung vị
và khoảng thay đổi. Sử dụng bảng (2x2), phép kiểm Chi‐Square và hiệu chỉnh Fisher. Độ tin cậy (CI) 95% và p < 0,05 được áp dụng cho tất cả các phép kiểm thống kê. Yếu tố liên quan đến tử vong sẽ được phân tích đơn biến bằng phép kiểm thích hợp và được hiệu chỉnh bằng phương pháp phân tích đa biến hồi qui logistic.
Trang 4Đặc điểm dân số nghiên cứu
Chúng tôi ghi nhận có 272 ca TCM nặng (độ
III và IV) có RT‐PCR dương tính với EV và
EV71, nhập khoa Nhiễm và khoa Hồi Sức Tích
Cực – Chống Độc bệnh viện Nhi Đồng 1 năm
2011. Trong đó, 201 (73,9%) độ III và 71 (26,1%)
độ IV. 28 bệnh nhân tử vong, tỉ lệ tử vong trong
nhóm nghiên cứu là 10,3%; 9 bệnh nhi (3,3%) có
di chứng não chậm vận động tâm thần.
Đặc điểm dịch tễ học TCM nặng (độ III, độ IV)
Tuổi trung bình bệnh nhi trong mẫu
nghiên cứu là 2 tuổi (23,61 ± 13,28 tháng). Tuổi
nhỏ nhất là 2,33 tháng và lớn nhất là 70,7
tháng (6 tuổi). 98,2% bệnh nhi TCM nặng dưới
5 tuổi. Trong đó, trẻ dưới 2 tuổi chiếm 58,8%;
46,3% trẻ tử vong dưới 2 tuổi. Nam nhập viện
và tử vong nhiều hơn nữ: 170 (62,5%) / 102
(37,5%), nhưng sự khác biệt này không có ý
nghĩa thống kê. 115 bệnh nhân (42,3%) được
bệnh viện tuyến trước chuyển đến. Bệnh nhân
ở thành phố chỉ 61 (22,4%), đa phần từ các tỉnh
đến 211 trường hợp (77,6%).
Đặc điểm về lâm sàng bệnh nhân TCM
nặng
Tất cả bệnh nhân TCM nặng đều có sốt, đa
phần sốt từ 38,5oC đến 39,5oC (66,5%); trong đó
38 ca (14%) sốt cao trên 40oC. Điều đáng lưu ý là
trẻ có nhiệt độ trên 40oC, khó cắt sốt bằng thuốc
hay các phương pháp vật lý dễ bị co giật, hôn
mê, suy hô hấp và trụy tim mạch sau đó. Tử
vong rất nhanh, nếu sống sót cũng để lại nhiều
di chứng về vận động và tâm thần sau này.
100% nhập viện ở 3 ngày đầu của bệnh.
Trong đó, 51 ca (18,8%) diễn tiến nặng trong
ngày đầu, 182 ca (66,9%) trong ngày thứ hai của
bệnh. 24 ca (8,8%) không có sang thương da và
niêm mạc, 110 ca (40,4%) không có loét miệng,
80 ca (29,4%) có bóng nước ngoài da. Chỉ 8,1%
và 7,4% bệnh nhân có ho và tiêu chảy. Tuy
nhiên, triệu chứng ói trước khi có biểu hiện nặng
chiếm tỉ lệ khá cao 28,7% các trường hợp. Bên
là dấu hiệu đáng lưu ý chiếm 21,3% bệnh nhân
và biểu hiện giật mình, chới với chiếm 83,8% các trường hợp TCM nặng độ III và IV.
Ngủ gà, yếu liệt chi và liệt thần kinh sọ não (nuốt sặc, thay đổi giọng) chiếm tỉ lệ thấp 5,1% ; 4,8% và 1,1%. Ngược lại, dấu hiệu run chi, run người chiếm tỉ lệ khá cao 33,1% ở những bệnh nhân TCM nặng. Đi loạng choạng, ngồi không vững chiếm 18,8% cũng là dấu hiệu đáng lưu ý. Các triệu chứng ở mắt như rung giật nhãn cầu,
lé hay đảo mắt chiếm tỉ lệ thấp chỉ 7 ca (2,6%) nhưng là yếu tố có liên quan tử vong khi phân tích đơn biến. Các biểu hiện thần kinh như li bì chiếm 16,2% và co giật ‐ gồng chi chiếm 7,4%. Riêng hôn mê (điểm Glassgow <10) chiếm 25,7% cũng là yếu tố có liên quan đến tử vong khi phân tích đơn biến (Bảng 1).
Các rối loạn về hô hấp chiếm tỉ lệ khá cao ở bệnh nhi TCM nặng, 62,1% trẻ có biểu hiện thở nhanh theo tuổi, 55% có biểu hiện thở bất thường. Trong đó, thở rút lõm (24,3%) và cơn ngừng thở (29%) có tỉ lệ cao. Thở bụng (4,8%), thở nông (4,8%), thở khò khè (1,8%) và thở rít thanh quản (3,3%) chiếm tỉ lệ thấp hơn. Đặc biệt,
22 bệnh nhân bị phù phổi cấp (8,1%); 9,9% bệnh nhân ngưng thở, thở nấc; 8,1% bệnh nhân tím tái (SpO2 <92%). Điều đáng lưu ý là 57,1% bệnh nhân tử vong có phù phổi. Trong các rối loạn về
hô hấp, chỉ các biểu hiện: phù phổi, tím tái, cơn ngưng thở hay ngưng thở, thở nấc có liên quan đến tử vong khi phân tích đơn biến (Bảng 1). Các biểu hiện rối loạn tuần hoàn ở bệnh nhân TCM nặng cũng là vấn đề đáng lưu ý. 61,8% bệnh nhân có huyết áp cao theo tuổi. 26,1% bệnh nhân có mạch trên 150 lần/phút đến
170 lần/phút; 33,5% bênh nhân có mạch trên 170 lần/phút khi nằm yên, không sốt. 24,6% bệnh nhân có sốc. Mạch nhanh >150 lần/phút, đặc biệt mạch >170 lần/phút; cao huyết áp và sốc cũng là những yếu tố có liên quan đến tử vong khi phân tích đơn biến (Bảng 1).
Đặc điểm cận lâm sàng
Trong nghiên cứu, số lượng hồng cầu trung
Trang 5/mm3. Số lượng bạch cầu trung bình 15.133 ±
5.393 /mm3. Bạch cầu tăng cao trên 12.000/mm3;
đặc biệt trên 16.000/mm3 là một dấu hiệu xấu có
liên quan đến tử vong khi phân tích đơn biến
(bảng 1). Lượng tiểu cầu trung bình là 356.944 ±
117.661/mm3. Đường máu trung bình ở bệnh
nhân TCM nặng là 7,15 ± 3,13 mmol/L; 62,7%
bệnh nhân có đường huyết cao hơn bình
thường. Đây cũng là yếu tố có liên quan đến tử
vong khi phân tích đơn biến (bảng 1). CRP, chức
năng gan, thận không thay đổi nhiều ở bệnh
nhân TCM nặng trong giai đoạn đầu khi mới
nhập viện. Calci máu 1,20 ± 0,32 mmol/L. Toan
chuyển hóa nặng (HCO3 < 15mmol/L; pCO2<25‐
35 mmHg) chiếm 19,48% bệnh nhân, thường xảy
ra ở bệnh nhân sốc và sốt cao chưa kiểm soát
được nhiệt độ. Lactate máu trung bình là 2,85 ±
2,05 mmol/L, lactate tăng cao trên 5 mmol/L là
yếu tố liên quan đến tử vong khi phân tích đơn
biến. Giá trị trung bình của creatine kinase (CK)
là 264,41 ± 396,28 U/L và troponin I dương tính
trên lâm sàng cũng là yếu tố có liên quan đến tử
vong (Bảng 1).
Chọc dò tủy sống chỉ được tiến hành ở 136
bệnh nhân, khi tình trạng huyết động học và hô
hấp bệnh nhân tương đối ổn định. Protein và
đường bình thường 0,56 ± 0,75 (g/dl) và 4,83 ±
2,83 mmol/L, lactate trung bình 3,30 ± 5,09
mmol/L, lượng tế bào trung bình là 71,37 ±
121,58 /mm3. Tất cả bệnh nhân được làm RT‐
PCR tìm EV và EV71 từ phết họng, phân hoặc
phết trực tràng. 123 bệnh nhân (45,22%) tìm
được Enterovirus 71, 149 bệnh nhân (54,78%)
tìm được Enterovirus khác. Những bệnh nhân
tử vong có tỉ lệ EV71 phát hiện được là 50%.
Đặc biệt, phân tích biểu hiện lâm sàng của
123 bệnh nhi tìm được EV71 trong phết họng và
trong phân bằng RT‐PCR. Biểu hiện rối loạn hô
hấp, tim mạch và thần kinh chiếm tỉ lệ khá cao:
‐ Rối loạn hô hấp: 73 ca thở nhanh (59,3%);
41 ca có cơn ngừng thở (33,3%); 25 ca thở rút
lõm ngực (20,3%); 15 ca tím tái (12,2%); 13 ca
ngưng thở, thở nấc (10,5%); 12 ca có phù phổi
(9,7%).
‐ Rối loạn hệ tim mạch: 76 ca cao huyết áp (61,8%); 41 ca có mạch trên 170 lần /phút (33,3%); 31 ca có sốc (25,2%).
‐ Rối loạn thần kinh: 31 ca hôn mê (25,2%);
21 ca li bì (17,07%); 15 ca vã mồ hôi (12,2%); chỉ 1
ca có rung giật nhãn cầu (0,8%).
Điều trị và diễn tiến
Tất cả bệnh nhân TCM nặng (độ III và độ IV) được điều trị theo phác đồ của Bộ Y Tế. 88,4% trẻ trong nghiên cứu được cứu sống không di chứng thần kinh. Thời gian nằm viện trung bình
là 7,95 ± 6,97 ngày.
Hầu hết bệnh nhân (97,8%) được điều trị Immunoglobulin, 85 % được sử dụng 2 lần. 129 bệnh nhân (47,4%) được giúp thở bằng máy, thời gian thở máy trung bình là 24 giờ (2 giờ ‐
116 giờ). Chỉ 55 ca (20,2%) được lọc máu liên tục,
đa phần lọc 1 lần (43 ca), 9 ca được lọc lần 2, 2 ca lọc 3 lần và 1 ca lọc 4 lần. 129 ca (47,4%) được sử dụng thuốc vận mạch, 83 ca (30,5%) sử dụng đơn thuần 1 loại Dobutamin, 40 ca (14,7%) sử dụng 2 loại Dobutamin kết hợp Adrenaline, có 6
ca (2,9%) kết hợp 3 loại Dobutamin, Adrenaline
và Noradrenaline. Đặc biệt có 9 ca sử dụng Dopamin trước khi có lưu đồ hướng dẫn của Bộ
Y Tế. 125 ca (46%) có dùng Milrinone để hạ huyết áp, thời gian sử dụng Milrinone trung bình là 46 giờ (2 – 113 giờ).
37 ca có sử dụng corticoide, 7 ca chỉ định khi sốt cao ác tính không cắt được sốt bằng các thuốc hạ sốt thông thường (Paracetamol và Ibuprofen), 2 ca dùng để chống phù não, số còn lại sử dụng trước khi rút nội khí quản. Hầu hết bệnh nhân được dùng phenobarbital khi có biểu hiện nặng 95,2% (259 ca), có 134 ca (49,2%) kết hợp 2 loại an thần trở lên.
179 bệnh nhân (65,8%) được theo dõi bằng huyết áp động mạch xâm lấn. Chỉ 44 ca (16,2%) được đo áp lực tĩnh mạch trung ương (CVP). Trong đó, chỉ có 2 ca có giá trị CVP thấp ≤ 4 cm H2O, 24 ca CVP bình thường 6 – 12 cm H2O, các bệnh nhân còn lại có giá trị cao so bình thường.
Trang 6Lâm
Mạch nhanh > 170 66 (27,05%) 25 (89,28%) 22,47 (6,57 – 76,92) <0,005 Triệu chứng mắt (rung giật nhãn cầu, lé,
đảo mắt)
Vã mồ hôi, lạnh toàn thân hay khu trú 28 (11,47%) 16 (57,14%) 10,28(4,41 – 2,96) <0,005
Tím tái / SpO 2 < 92% 9 (3,69%) 13 (46,43%) 22,63 (8,35 – 61,35) <0,005
Cận
lâm
sàng
Bạch cầu: BC > 10.000/mm 3 213 (87,29%) 26 (92,86%) 1,89 (0,52 – 6,01) 0,393
BC > 12.000/mm3 171 (70,08%) 25 (89,28%) 3,56 (1,19 – 10,05) 0,043
BC > 16.000/mm3 81 (33,20%) 18 (64,28%) 3,62 (1,39 – 5,91) 0,001
Lactate > 5 mmol/L 14 (5,74%) 13 (46,43%) 15,04 (5,71 – 34,65) <0,005
*Toan chuyển hóa nặng: HCO 3 ≤ 15 mmol/L, PCO 2 < 25 – 35 mmHg
BÀN LUẬN
Năm 2011 có 12.832 bệnh nhi TCM nhập
bệnh viện Nhi Đồng 1, đây là bệnh viện nhi
trung tâm khu vực các tỉnh phía nam, Việt Nam.
Trong đó, 437 ca TCM nặng (317 ca độ III và 120
ca độ IV), tỉ suất mới mắc TCM nặng là 3,4%. Có
48 ca tử vong, tỉ lệ tử vong chung là 0,37% và tỉ
lệ tử vong riêng cho nhóm TCM độ III và IV
nặng là 10,52%. Tất cả đều dưới 5 tuổi, trong đó
56% trẻ dưới 2 tuổi (Số liệu thống kê từ phòng
KHTH‐BV NĐ1). Tỉ lệ tử vong bệnh TCM thay
đổi tùy từng tác giả, theo Zhang Jing (2011) tỉ lệ
tử vong trẻ TCM Trung Quốc năm 2008 ‐ 2009 từ
nghiên cứu này, tất cả trẻ tử vong đều dưới 5 tuổi. Trẻ nhỏ có nguy cơ tử vong cao có thể có liên quan đến hàng rào mạch máu não chưa trưởng thành và siêu vi dễ dàng xâm nhập hơn. Trẻ nam bị bệnh và tử vong nhiều hơn trẻ nữ, nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê, kết quả này cũng tương tự nghiên cứu của tác giả Yoko (2010)(24).
Điều đáng lưu ý có 8,8% bệnh nhân TCM nặng không có sang thương da hay niêm mạc. Trong đó 21,43% trẻ TCM tử vong không có sang thương da niêm. Đây cũng là yếu tố có liên quan tử vong khi phân tích đơn biến (Bảng 1). Trẻ dễ bị chẩn đoán nhầm với các bệnh khác
Trang 7não màng não, viêm phổi. Theo tác giả Tianchi
Yang, Chang LY và một số tác giả khác: sốt cao
trên 39oC hơn 3 ngày, không có sang thương da
và không loét miệng cùng bạch cầu tăng cao
trong máu là yếu tố tiên lượng nặng ở bệnh
nhân TCM(3,18).
Rối loạn về hô hấp chiếm một tỉ lệ khá cao ở
bệnh nhân TCM nặng. Nguyên nhân có thể do
tổn thương não (hôn mê, co giật); tổn thương
thần kinh – cơ (liệt cơ hầu họng, rối loạn nhịp
thở, cơn ngưng thở), tổn thương phổi (phù phổi,
ARDS), tim mạch (sốc, viêm cơ tim, suy tim).
Biểu hiện rối loạn hô hấp ở bệnh nhân TCM
cũng rất đa dạng, đa phần là thở nhanh theo
tuổi (62,1%) hoặc biểu hiện thở bất thường như:
thở rút lõm ngực, thở bụng, thở nông, cơn
ngưng thở. Một số bệnh nhân có biểu hiện thở
khò khè hay thở rít thanh quản, những bệnh
nhân này đôi khi dễ có chẩn đoán lầm với các
bệnh đường hô hấp như viêm phổi, viêm phế
quản, viêm thanh quản hay suyễn. Trong các rối
loạn này cơn ngưng thở chiếm một tỉ lệ khá cao
29% bệnh nhân và là dấu hiệu quan trọng có liên
quan đến tử vong khi phân tích đơn biến cũng
như đa biến (bảng 1 và bảng 2).
Phù phổi cũng là một biểu hiện nặng ở bệnh
nhi TCM, đây cũng là một tình trạng cấp cứu
nội khoa đe dọa tính mạng bệnh nhân và cũng
là một yếu tố liên quan đến tử vong trong
nghiên cứu của chúng tôi (bảng 1, bảng 2). Biểu
hiện lâm sàng trong bệnh cảnh suy tim trái và
suy hô hấp do tăng tính thấm mao mạch phổi
gây thoát dịch vào phế nang làm cản trở sự trao
đổi khí. Có 3 cơ chế gây phù phổi cấp trong
bệnh TCM(17) : (1) Phù phổi do thay đổi tính
thấm thành mạch bởi các hóa chất điều khiển
thần kinh từ thân não cùng sự tác động của các
cytokines được tiết ra sau nhiễm virus. (2) Phù
phổi xẩy ra sau suy thất trái: thân não sau nhiễm
virus kích thích bài tiết catecholamine quá mức
làm tăng kháng lực mạch máu ngoại biên, rối
loạn chức năng tâm trương, giảm chức năng tâm
thu tâm thất. Các rối loạn này làm ảnh hưởng
đến thất trái và gây phù phổi. (3) Phù phổi cũng
có thể sau suy thất phải do việc tăng thể tích dịch quá mức. Các dấu hiệu sớm ở bệnh nhân TCM có phù phổi là nhịp tim nhanh, huyết áp cao, thở nhanh nông, X‐quang thường bình thường ở giai đoạn đầu, đôi khi có phù nề nhẹ
mô kẻ. Ở giai đoạn nặng, huyết động học không
ổn định, tay chân lạnh, khạc đàm bọt hồng, thiếu oxy máu nặng, X‐quang có bóng mờ lớn và thâm nhiễm 2 phổi. Giai đoạn cuối bệnh nhân biểu hiện tím tái, có nhiều máu trong nội khí quản, X‐quang mờ cả 2 phế trường, tỉ lệ tử vong
ở giai đoạn này rất cao, cơ hội điều trị thành công thấp. Vì vậy, chìa khóa của sự thành công trong điều trị là phát hiện sớm và can thiệp kịp thời ở giai đoạn sớm (25).
Biểu hiện rối loạn thần kinh ở bệnh nhân TCM nặng cũng rất đa dạng. Bệnh nhân có thể chỉ lừ đừ, ngủ gà, yếu liệt chi, run chi, run người đến liệt các dây thần kinh sọ, co giật, hôn mê. Trong đó dấu hiệu giật mình, chới với được ghi nhận nhiều nhất (83,8%). Cũng cần lưu ý các dấu hiệu tiên lượng diễn tiến nặng sau đó là: vã
mồ hôi, lạnh tay chân toàn thân hay khu trú, đi loạng choạng, ngồi không vững, rung giật nhãn cầu, lé hay đảo mắt, nuốt sặc hay thay đổi giọng nói. Đặc biệt, hôn mê với điểm Glasgow < 10 chiếm ¼ các trường hợp nặng và là yếu tố có liên quan đến tử vong khi phân tích đơn biến. Biểu hiện rối loạn tim mạch cũng thường xảy ra ở bệnh TCM nặng, nhiều nhất là cao huyết áp (61,2%), mạch nhanh > 170 lần/phút (33,5%) và sốc (21,6%). Bệnh nhân có EV71 trong phết họng hay phân của chúng tôi cũng có tỉ lệ cao huyết áp, mạch nhanh > 170 lần/phút và sốc khá cao 61,8% / 33,3% và 25,6%. Cao huyết áp trong TCM là biểu hiện thứ phát, thoáng qua do rối loạn hệ thần kinh thực vật. Thường xảy ra trước khi có biểu hiện suy hô hấp, tuần hoàn. Cơ chế cao huyết áp có thể do thân não bị nhiễm virus kích thích bài tiết catecholamine quá mức làm tăng kháng lực mạch máu ngoại biên, rối loạn chức năng tâm trương, giảm chức năng tâm thu tâm thất và cuối cùng làm co mạch hệ thống
Trang 8mô làm tăng áp lực nội sọ. Một số bệnh nhân có
biểu hiện viêm cơ tim do virus với tăng creatine
kinase (CK), troponin I dương tính, thay đổi
sóng T trên điện tâm đồ. Tuy nhiên, bóng tim
không to trên X‐quang và cũng không có biểu
hiện của bệnh tim, phổi, thận; phân suất tống
máu EF của tim đa phần bình thường. Tác giả
Jing‐Ming Wu(10) đặt catheter động mạch phổi để
đo áp lực động mạch phổi (PAP), áp lực động
mạch phổi bít (PAOP), chỉ số tim (CI), chỉ số
kháng lực mạch máu toàn thân, chỉ số kháng lực
mạch máu phổi đã kết luận: rối loạn tim mạch
và phù phổi trong nhiễm EV71 tối cấp không
trực tiếp gây ra bởi viêm cơ tim mà có liên quan
việc tăng tính thấm mạch máu phổi do tổn
thương thân não kèm có / hoặc không có đáp
ứng viêm toàn thân. Theo Y C Fu: EV71 gây tổn
thương thân não, tổn thương lan đến nhân phế
vị lưng (dorsal vagus nuclei) và nhân đường
đơn độc (solitary tract) làm bất hoạt hệ đối giao
cảm và hoạt hóa hệ giao cảm gây tiết
catecholamine quá mức tạo “cơn bảo
catecholamine”, cuối cùng phân hủy tế bào cơ,
thoái hóa sợi cơ và chết tế bào cơ tim theo
chương trình (apoptosis)(23).
Về mặt cận lâm sàng, tăng đường huyết là
yếu tố liên quan đến tử vong. Theo Luan‐yin
Chang (3) tăng đường huyết là sự mất cân bằng
trong việc điều hòa đường huyết của cơ thể
trong trường hợp có bệnh nặng. Tăng Protein và
tế bào trong dịch não tủy không có liên quan đế
tử vong. Tuy nhiên, chúng tôi cũng ghi nhận
bạch cầu trên 16.000/mm3, toan chuyển hóa
nặng, lactate trên 5 mmol/L là các yếu tố có liên
quan đến tử vong khi phân tích đơn biến (Bảng
1). Đặc biệt, troponin I dương tính trong nghiên
cứu là yếu tố liên quan đến tử vong khi phân
tích đơn biến cũng như đa biến. Theo tác giả
Huang YE: troponin I là yếu tố liên quan đến tử
vong đáng tin cậy ở bệnh nhân viêm não màng
não do EV71, ông cho rằng troponin I được
phóng thích vào máu do cơ tim bị tổn thương
sau thiếu máu cục bộ (9).
Trong nghiên cứu này, tỉ lệ phát hiện được tác nhân EV71 là 45,2%. Các nghiên cứu trước đây(2,6,19) chỉ ra rằng EV71 có nhiều khả năng gây
ra biến chứng nghiêm trọng hơn các enteroviruses khác, thường dẫn đến viêm não ‐ màng não, xuất huyết phổi và suy tuần hoàn(5,10,13,16) Trong nghiên cứu của chúng tôi không thấy có mối liên quan giửa việc nhiễm EV71 và tình trạng tử vong của bệnh nhân. Mặc
dù, bệnh nhân nhiễm EV71 tìm được tác nhân trong phết họng và phân, có biểu hiện nhiều rối loạn về thần kinh (hôn mê, li bì, vã mồ hôi, tay chân lạnh), rối loạn hô hấp (thở nhanh, có cơn ngưng thở, thở rút lõm ngực, thở nấc ngưng thở, phù phổi, tím tái) và rối loạn tim mạch (cao huyết áp, mạch nhanh trên 170 lần/phút, trụy tim mạch) chiếm một tỉ lệ khá cao. Sinh bệnh học mức độ nghiêm trọng xảy ra sau nhiễm EV71 chưa được hiểu rõ, nhưng tác giả Chang
và cộng sự (11) nghĩ rằng các tổn thương ở hệ thần kinh trung ương gây ra bởi tính hướng thần kinh (neurotropism) của EV71 và sau đó dẫn đến phù phổi do thần kinh. Một giả thuyết khác cho rằng EV71 là chủng enterovirus có động lực cao xâm nhập vào máu và gây các biến chứng lâm sàng(5,16).
EV71 là một loại RNA virus được phân lập đầu tiên từ phân của bệnh nhân có biểu hiện bệnh ở thần kinh trung ương vào năm 1969 tại California, Hoa Kỳ. Những nghiên cứu dịch tễ học sau đó đã xác nhận EV71 là tác nhân chính gây bệnh TCM ở trẻ em. Nhiều quốc gia bao gồm: Hoa Kỳ, Bulgaria, Hungary, Úc, Thụy Điển, Nhật Bản, Malaysia, Singapore, Đài Loan, Hồng Kông và Trung Quốc đã báo cáo dịch EV71(11,21,26) EV71 có thể gây ra các biến chứng nghiêm trọng về thần kinh như viêm màng não, viêm não thân não, liệt mềm giống bại liệt và phù phổi hay xuất huyết phổi do thần kinh. Điển hình nhiễm EV71 là sốt, phát ban da và loét miệng; một số trẻ nhủ nhi và trẻ nhỏ diển tiến đến sốc, phù phổi do thần kinh và các biểu hiện tổn thương hệ thần kinh trung ương. Biến chứng này thường xảy ra ở trẻ dưới 3 tuổi, đặc
Trang 9nhanh vài giờ đến vài ngày sau nhiễm. Năm
1998 một trận dịch EV71 tại Đài Loan của Trung
Quốc đã làm tử vong hầu như tất cả các trẻ có
suy hô hấp, tuần hoàn(25). Vấn nạn này có thể là
do thiếu kinh nghiệm trong việc điều trị các
bệnh nhân này, cũng như hạn chế trong việc
nhận biết các dấu hiệu nặng tại thời điểm đó(24,26).
Qua phân tích đơn biến, có nhiều yếu tố có liên quan đến tiên lượng tử vong với mức ý nghĩa p <0,05 (Bảng 1). Phân tích đa biến hồi qui logistic (logistic regression) cho thấy chỉ 3 yếu tố sau đây: mạch nhanh > 170 l/ph [OR= 9,81 (1,07 – 89,59)]; phù phổi cấp [OR= 24,71 (2,29 – 265,81)]
và troponin I dương [OR=37,88 (2,23 – 641,86)] là những yếu tố có liên quan chặt chẽ với tử vong ở bệnh TCM nặng (Bảng 2).
Bảng 2. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan tử vong.
*Nhận xét: Qua kết quả phân tích, chúng tôi có những nhận xét như sau: trẻ có mạch nhanh trên 170 lần/phút
có liên quan đến tử vong gấp 9 lần trẻ có mạch dưới 170 lần/phút, trẻ có biểu hiện phù phổi cấp có liên quan đến
tử vong gấp 24 lần trẻ không phù phổi, trẻ có troponin I dương tính có liên quan đến tử vong gấp 37 lần trẻ có
troponin I bình thường.
KẾT LUẬN
Tỉ suất mới mắc bệnh TCM nặng độ III và IV
năm 2011 là 3,4%; Tỉ lệ tử vong chung cho bệnh
TCM là 0,37%, tỉ lệ tử vong riêng cho nhóm
bệnh nặng độ III và IV là 10,52%. Tỉ lệ tử vong
trong nhóm nghiên cứu là 10,3%. Tuổi trung
bình mắc TCM nặng là 2 tuổi (23,61 ± 13,28
tháng). Tỉ lệ EV71 phát hiện trong nghiên cứu là
45,2%; 50% tác nhân EV71 tìm thấy ở những
bệnh nhân tử vong. Thời gian điều trị trung bình
ở bệnh nhân sống sót là 7,95 ± 6,97 ngày. Biểu
hiện lâm sàng nặng thường gặp là cao huyết áp
(61,8%), thở nhanh theo tuổi (62,1%), mạch
nhanh > 170 lần/phút (33,5%), có cơn ngừng thở
(29%), thở rút lõm (24,3%), hôn mê (25,7%) và
sốc (21,6%). Các xét nghiệm cận lâm sàng thay
đổi quan trọng là: bạch cầu cao, đường huyết
cao, lactate máu cao. Các yếu tố có liên quan đến
tử vong ở bệnh nhân TCM nặng là: Mạch nhanh
trên 170 lần/phút, phù phổi cấp và troponin I
dương tính. Ngoài ra, yếu tố khác như nhiễm
EV71 chưa thấy có liên quan đến tử vong. Việc
xác định sớm những yếu tố trên giúp các nhà
lâm sàng tiếp cận đúng, tiên lượng và xử trí kịp
thời nhằm hạn chế tử vong cho bệnh nhi TCM nặng.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 AbuBakar S, Sam IC, Yusof J, Lim MK, Misbah S, MatRahim N, Hooi PS (2009) Enterovirus 71 outbreak, Brunei. Emerg Infect Dis 15:pp 79–82.
2 Ang LW, Koh BK, Chan KP, Chua LT, James L, Goh KT (2009). Epidemiology and control of hand, foot and mouth disease in Singapore, 2001–2007. Ann Acad Med Singapore 38:pp 106–112.
3 Chang LY, Lin TY, Hsu KH, Huang YC, Lin KL, Hsueh C, Shih
SR, Ning HC, Hwang MS, Wang HS, Lee CY (1999). Clinical features and risk factors of pulmonary oedema after enterovirus‐ 71‐related hand, foot, and mouth disease. Lancet 354:pp 1682–1686.
4 Chang LY, Hsia SH,Wu CT, Huang YC, Lin KL, Fang TY, Lin
TY (2004). Outcome of enterovirus 71 infections with or without stagebased management: 1998 to 2002. Pediatr Infect Dis J 23:pp 327–332.
5 Chen SP, Huang YC, Li WC, Chiu CH, Huang CG, Tsao KC, Lin TY (2010). Comparison of clinical features between coxsackievirus A2 and enterovirus 71 during the enterovirus outbreak in Taiwan, 2008: a children’s hospital experience. J Microbiol Immunol Infect 43:pp 99–104.
6 Chen KT, Chang HL, Wang ST, Cheng YT, Yang JY (2007). Epidemiologic features of hand–foot–mouth disease and herpangina caused by enterovirus 71 in Taiwan, 1998–2005. Pediatrics 120: pp 244–252.
7 Chua KB, Kasri AR (2011) Hand foot and mouth disease due to enterovirus 71 in Malaysia. Virol Sin 26:pp 221–228.
8 Huang CC, Liu CC, Chang YC, Chen CY, Wang ST, Yeh TF (1999). Neurologic complications in children with enterovirus
71 infection. N Engl J Med 341:pp 936–942.
Trang 109 Huang YF, Chiu PC, Chen CC, Chen YY, Hsieh KS, Liu YC, Lai
PH, Chang HW (2003). Cardiac troponin I: a reliable marker
and early myocardial involvement with meningoencephalitis
after fatal enterovirus‐71 infection; J Infect. 46(4):pp 238‐43.
10 Jing‐Ming Wu, Wang Jieh‐Neng, Yu‐Chiến Tsai Ching‐Chuan
Liu, Chao‐Ching, Huang, Chen Yung‐Jung và Tsu‐Fuh Yeh
(2002). Cardiopulmonary Manifestations of Fulminant
Enterovirus 71 Infection. Pediatrics; 109;pp 26.
11 Lum LC, Wong KT, Lam SK, Chua KB, Goh AY, Lim WL
(1998). Fatal enterovirus 71 encephalomyelitis. J Pediatr,133: pp
795‐798.
12 Ma E, Chan KC, Cheng P, Wong C, Chuang SK (2010). The
enterovirus 71 epidemic in 2008—public health implications for
Hong Kong. Int J Infect Dis 14:e775–e780
13 McMinn PC (2002). An overview of the evolution of enterovirus
71 and its clinical and public health significance. FEMS
Microbiol Rev 26:pp 91–107.
14 Ooi MH,Wong SC, Mohan A, Podin Y, Perera D, Clear D, Del
SS, Chieng CH, Tio PH, Cardosa MJ, Solomon T (2009).
Identification and validation of clinical predictors for the risk of
neurological involvement in children with hand, foot, and
mouth disease in Sarawak. BMC Infect Dis 9:pp 3.
15 Puenpa J, Theamboonlers A, Korkong S, Linsuwanon P,
Thongmee C, Chatproedprai S, Poovorawan Y (2011).
Molecular characterization and complete genome analysis of
human enterovirus 71 and coxsackievirus A16 from children
with hand, foot and mouth disease in Thailand during 2008–
2011. Arch Virol 156:pp 2007–2013
16 Ryu WS, Kang B, Hong J, Hwang S, Kim J, Cheon DS (2010).
Clinical and etiological characteristics of enterovirus 71‐related
diseases during a recent 2‐year period in Korea. J Clin Microbiol
48:pp 2490–2494.
17 Shih‐Min Wang (2003). Pathogenesis of Enterovirus 71
Brainstem Encephalitis in Pediatric Patients: Roles of Cytokines
and Cellular Immune Activation in Patients with Pulmonary
Edema; The Journal of Infectious Diseases; 188:pp 564–70.
18 Tianchi Yang & Guozhang Xu & Hongjun Dong & Min Ye &
Tianfeng He (2012). A case–control study of risk factors for
severe hand–foot–mouth disease among children in Ningbo,
China, 2010–2011; Eur J Pediatr 171:pp 1359–1364.
19 Tu PV, Thao NT, Perera D, Huu TK, Tien NT, Thuong TC, How
OM, Cardosa MJ, McMinn PC (2007). Epidemiologic and virologic investigation of hand, foot, and mouth disease, southern Vietnam, 2005. Emerg Infect Dis 13:pp 1733–1741.
20 Wang JN, Yao CT, Yeh CN, Huang CC, Wang SM, Liu CC, Wu
JM (2006). Critical management in patients with severe enterovirus 71 infection. Pediatr Int 48:pp 250–256.
21 Zhu Q, Hao Y, Ma J, Yu S, Wang Y (2011). Surveillance of hand, foot, and mouth disease in Mainland China (2008–2009). Biomed Environ Sci 24:pp 349–356.
22 Zhang Jing, SUN JunLing, Chang ZhaoRui, Zhang WeiDong, Wang ZiJun, Feng ZiJian (2011). Characterization of Hand, Foot, and Mouth Disease in China between 2008 and 2009. Biomed Environ Sci; 24(3): pp 214‐221.
23 YC Fu, CS Chi, YT Chiu, S L Hsu, B Hwang, S L Jan, P Y Chen,
FL Huang, Y Chang (2004). Cardiac complications of enterovirus rhombencephalitis. Arch Dis Child;89:368–373. doi: 10.1136/adc.2003.029645
24 Yoko Suzuki, Keiko Taya, Kazutoshi Nakashima, Takaaki Ohyama, John M. Kobayashi, Yasushi Ohkusa, Nobuhiko Okabe (2010). Risk factors for severe hand foot and mouth disease. Pediatrics International 52, pp 203–207.
25 Yu‐cai Zhang, Xing‐wang Li, Xiao‐dong Zhu, Su‐yun Qian, Yun‐xiao Shang, Bi‐ru Li, Xiao‐lin Liu (2010). Clinical characteristics and treatment of severe encephalitis associated with neurogenic pulmonaryedema caused by enterovirus 71 in China. World J Emerg Med;1(2):pp 108‐113.
26 Wang SM, Liu CC, Tseng HW, Wang JR, Huang CC, Chen YJ (1999). Clinical spectrum of enterovirus71 infection of children
in southern Taiwan, with an emphasis on the neurological complications. Clin Infect Dis; 29: pp 184‐190.
Ngày nhận bài:
16/08/2013.
Ngày phản biện nhận xét bài báo 19/08/2013. Ngày bài báo được đăng: 15–09‐2013