Luận án tiến hành phương pháp điều trị là cơ sở giúp chẩn đoán sớm và chính xác từ đó có biện pháp điều trị đúng, kịp thời làm giảm chi phí điều trị, giảm tỉ lệ tái phát đồng thời nâng cao chất lượng cuộc sống của người bệnh; xác định được một số yếu tố nguy cơ gây ung thư tế bào đáy giúp đề ra các biện pháp đề phòng một cách có hiệu quả từ đó làm giảm tỉ lệ mắc bệnh.
Trang 1Ph n A: GI I THI U LU N ÁNầ Ớ Ệ Ậ
1. Đ T V N ĐẶ Ấ Ề
Ung th t bào đáy thu c nhóm ung th da không ph i h c t và là lo i uư ế ộ ư ả ắ ố ạ
ác tính g m nh ng t bào gi ng v i nh ng t bào l p đáy c a thồ ữ ế ố ớ ữ ế ở ớ ủ ượng bì. Đây là lo i ung th da thạ ư ường g p nh t và t l b nh tăng nhanh hàng nămặ ấ ỷ ệ ệ trên th gi i và k t qu đi u tr s m r t t t. Các y u t nguy c góp ph n vàoế ớ ế ả ề ị ớ ấ ố ế ố ơ ầ
s hình thành và phát tri n c a UT t bào đáy bao g m ti p xúc v i tia c c tím,ự ể ủ ế ồ ế ớ ự
ch ng t c, tu i tác, gi i tính, ngh nghi p và quá trình s a ch a DNA. Các y uủ ộ ổ ớ ề ệ ử ữ ế
t nguy c góp ph n vào s hình thành và phát tri n c a UT t bào đáy baoố ơ ầ ự ể ủ ế
g m ti p xúc v i tia c c tím, ch ng t c, tu i tác, gi i tính, ngh nghi p và quáồ ế ớ ự ủ ộ ổ ớ ề ệ trình s a ch a DNA. Trong đó tia c c tím trong ánh n ng m t tr i đóng vai tròử ữ ự ắ ặ ờ quan tr ng nh t trong c ch sinh b nh c a UT t bào đáy ọ ấ ơ ế ệ ủ ế UT t bào đáyế
thường g p ngặ ở ườ ới l n tu i, v trí thổ ị ường g p vùng m t, là n i ti p xúcặ ở ặ ơ ế
tr c ti p v i ánh sáng m t tr i. Tuy nhiên, b nh cũng có th g p các v tríự ế ớ ặ ờ ệ ể ặ ở ị khác c a c th nh âm hủ ơ ể ư ộ, bìu, lòng bàn tay bàn chân, giường móng tay chân, ho c xu t hi n các v t loét m n tính, s o b ng, v t xăặ ấ ệ ở ế ạ ẹ ỏ ế m, nh ng khôngư bao gi g p vùng niêm m c. ờ ặ ở ạ T n thổ ương đi n hình là kh i u nh , vùng daể ố ỏ ở
h , thâm nhi m c ng, ở ễ ứ b m t giãn m chề ặ ạ , hay có hi n tệ ượng tăng s c t , cóắ ố
th loét và d ch y máu. ể ễ ả Các thương t n DNA luôn đổ ược c th s a ch a vàơ ể ử ữ quá trình s a ch a này do gen c ch kh i u ử ữ ứ ế ố TP53 đ m nhi m. Đ t bi n genả ệ ộ ế
TP53 đã được nghiên c u t i nhi u nứ ạ ề ước trên th gi i vàế ớ là đ t bi n thộ ế ườ ng
g p ặ trong b nh ung th nói chung và ệ ư UT t bào đáyế nói riêng. T i Vi t Nam đãạ ệ
có m t s công trình nghiên c u v đ c đi m lâm sàng, mô b nh h c và đi uộ ố ứ ề ặ ể ệ ọ ề
tr ị UT t bào đáyế nh ng v n ch a có công trình nào nghiên c u m t cách hư ẫ ư ứ ộ ệ
th ng v đ c đi m lâm sàng, mô b nh h c, các y u t nguy c và s đ t bi nố ề ặ ể ệ ọ ế ố ơ ự ộ ế
c a gen ủ TP53 trong UT t bào đáyế
2. M C TIÊU C A Đ TÀIỤ Ủ Ề
Chúng tôi ti n hành nghiên c u đ tài: ế ứ ề “Nghiên c u lâm sàng, mô b nh h c ứ ệ ọ
và tình tr ng đ t bi n gen TP53 trong ung th t bào đáy" ạ ộ ế ư ế được th c hi nự ệ
3. TÍNH C P THI T VÀ Ý NGHĨA C A LU N ÁNẤ Ế Ủ Ậ
Ung th t bào đáy là m t trong nh ng ung th da thư ế ộ ữ ư ường g p nh t. Theoặ ấ
th ng kê t i B nh vi n Da li u Trung ố ạ ệ ệ ễ ương, t l UT (ung th ) t bào đáy giaỉ ệ ư ế
Trang 2tăng hàng năm, năm 2010 cao g p h n 2 l n so v i năm 2007. B nh tuy ít nhấ ơ ầ ớ ệ ả
hưởng đ n tính m ng nh ng nó xâm l n t ch c xung quanh làm bi n d ng vàế ạ ư ấ ổ ứ ế ạ
r i lo n ch c năng c a m t s c quan b ph n nh mũi, mi ng và m t. Cóố ạ ứ ủ ộ ố ơ ộ ậ ư ệ ắ nhi u y u t nguy c gây UT t bào đáy, trong đó quang tr ng nh t là ánh sángề ế ố ơ ế ọ ấ
m t tr i và đ t bi n gen. ặ ờ ộ ế
Vi c nghiên c u v đ c đi m lâm sàng và mô b nh h c c a UT t bàoệ ứ ề ặ ể ệ ọ ủ ế đáy là c s giúp ch n đoán s m và chính xác t đó có bi n pháp đi u tr đúng,ơ ở ẩ ớ ừ ệ ề ị
k p th i làm gi m chi phí đi u tr , gi m t l tái phát đ ng th i nâng cao ch tị ờ ả ề ị ả ỉ ệ ồ ờ ấ
lượng cu c s ng c a ngộ ố ủ ườ ệi b nh. Ngoài ra, xác đ nh đị ược m t s y u t nguyộ ố ế ố
c gây UT t bào đáy giúp đ ra các bi n pháp đ phòng m t cách có hi u quơ ế ề ệ ề ộ ệ ả
t đó làm gi m t l m c b nh. ừ ả ỉ ệ ắ ệ Đ c bi t trong nghiên c u này còn ti n hành gi iặ ệ ứ ế ả trình t gen ự TP53 đ tìm đ t bi n, giúp cho chúng ta hi u đ c c ch b nh sinhể ộ ế ể ượ ơ ế ệ cũng nh vai trò c a gen ư ủ TP53 trong UT t bào đáy.ế
Th c t cho th y Vi t Nam có nhi u trự ế ấ ở ệ ề ường h p m c UT t bào đáy,ợ ắ ế
đ c bi t là nông dân, nh ng ngặ ệ ữ ười làm ngh chài lề ưới, nh ng do h n ch hi uư ạ ế ể
bi t v b nh nên nhi u b nh nhân đã không đ n khám ho c đ n quá mu n khiế ề ệ ề ệ ế ặ ế ộ
t ch c ung th đã di căn. Cho đ n hi n nay ch a có m t nghiên c u m t cáchổ ứ ư ế ệ ư ộ ứ ộ
h th ng v đ c đi m lâm sàng, mô b nh h c và các y u t nguy c cũng nhệ ố ề ặ ể ệ ọ ế ố ơ ư
đ t bi n gen ộ ế TP53 trong UT t bào đáy.ế Chính vì v y, vi c nghiên c u này làậ ệ ứ
c n thi t và có ý nghĩa th c ti n cao.ầ ế ự ễ
4. NH NG ĐONG GOP M I CUA LUÂN ANỮ ́ ́ Ớ ̉ ̣ ́
Nghiên c u đứ ược ti n hành trên 131 b nh nhân UT t bào đáy, không nh ngế ệ ế ữ
ch ra đ c đi m lâm sàng, mô b nh h c và m t s y u t nguy c c a b nh UTỉ ặ ể ệ ọ ộ ố ế ố ơ ủ ệ
t bào đáy mà còn xác đ nh s thay đ i protein P53 trong UT t bào đáy. Nghiênế ị ự ổ ế
c u còn ti n hành gi i trình t gen ứ ế ả ự TP53 tìm đ t bi n nh m góp ph n hi u bi tộ ế ằ ầ ề ế thêm v liên quan c a gen này trong c ch b nh sinh c a UT t bào đáy. T đóề ủ ơ ế ệ ủ ế ừ góp ph n ch n đoán s m và phòng b nh.ầ ẩ ớ ệ
5. BÔ CUC CUA LUÂN AŃ ̣ ̉ ̣ ́
Lu n án g m 118 trangậ ồ
Đăt vân đê 2 trang̣ ́ ̀
Chương 1. Tông quan tai liêu 32 trang̉ ̀ ̣
Chương 2. Đôi t́ ượng va ph̀ ương phap nghiên c u 22 tranǵ ứ
Chương 3. Kêt qua nghiên c u 28 tranǵ ̉ ứ
Chương 4. Ban luân 31 trang̀ ̣
K t lu n 2 trangế ậ
Khuy n ngh 1 trang. ế ị
Trang 3Luân an co 34 bang, 9 biêu đô, 5 s đ , 8 hình, 4 ph l c và 127 tai liêu tham khaọ ́ ́ ̉ ̉ ̀ ơ ồ ụ ụ ̀ ̣ ̉ (112 tai liêu tiêng Anh, 15 tai liêu tiêng Viêt, s tài li u 5 năm g n đây (20102015) là 29̀ ̣ ́ ̀ ̣ ́ ̣ ố ệ ầ tài li u tham kh o. ệ ả
Trang 4PH N B: N I DUNG LU N ÁNẦ Ộ Ậ
Chương 1:T NG QUANỔ
1.1. Phân lo i ung th da ạ ư
UT t bào đáy là lo i u ác tính g m nh ng t bào gi ng v i nh ng t bào ế ạ ồ ữ ế ố ớ ữ ế ở
l p đáy c a thớ ủ ượng bì. Đây là ung th da hay g p nh t, chi m kho ng 80%. B như ặ ấ ế ả ệ
thường ti n tri n ch m, xâm l n t ch c xung quanh gây bi n d ng và làm r iế ể ậ ấ ổ ứ ế ạ ố
lo n ch c năng c a m t s c quan b ph n nh mũi, mi ng và m t. Ung th tạ ứ ủ ộ ố ơ ộ ậ ư ệ ắ ư ế bào v y chi m kho ng 20% các lo i ung th da, đ ng th hai sau ung th t bàoả ế ả ạ ư ứ ứ ư ế đáy. Ung th t bào h c t là m t lo i ung th r t ác tính c a các t bào h c tư ế ắ ố ộ ạ ư ấ ủ ế ắ ố
v i t l t vong cao, chi m kho ng 5%.ớ ỉ ệ ử ế ả M t s ung th da khác:ộ ố ư Bowen, Paget, ung th t bào x , ung th t bào Merkel…ư ế ơ ư ế
1.2. Đ c đi m lâm sàng, mô b nh h c c a UT t bào đáyặ ể ệ ọ ủ ế
1.2.1. Đ c đi m lâm sàng ặ ể
* Hình thái n t/n t ố ố loét: Thường g p nh t chi m kho ng 80% ặ ấ ế ả T n thổ ươ ng
thường b t đ u là s n sau đó ti n tri n thành n t có màu đ ho c h ng, bóngắ ầ ẩ ế ể ố ỏ ặ ồ trung tâm lõm gi a, m t đ ch c, b m t giãn m ch. Trên b có s n ng c màuữ ậ ộ ắ ề ặ ạ ờ ẩ ọ sáp ho c trong m T n thặ ờ ổ ương có th lan r ng, trung tâm ho i t và loét do v yể ộ ạ ử ậ
trước đây còn được g i là ''loét đ ng v t g m nh m''ọ ở ộ ậ ặ ấ
* Hình thái nông: Hình thái thường g p th 2 sau hình thái n t, chi m 917,5% cácặ ứ ố ế
trường h p UT t bào đáy. Là m ng b ng ph ng ho c h i g lên so v i m t da,ợ ế ả ằ ẳ ặ ơ ồ ớ ặ
b t n thờ ổ ương trông gi ng s i ch nh , gi i h n rõ, màu đ ho c h ng. ố ợ ỉ ỏ ớ ạ ỏ ặ ồ Trung tâm
có th có teo, đóng v y ho c loét. Trên b m t có th xu t hi n các đ m s c t ể ả ặ ề ặ ể ấ ệ ố ắ ố
* Hình thái xơ: chi m kho ng 23% các UTế ả t bào đáyế Là m ng ho c s n x cóả ặ ẩ ơ màu gi ng nh màu da thố ư ường ho c màu h ng ho c màu tr ng, ặ ồ ặ ắ m t s trộ ố ườ ng
h p thợ ương t n b ng ph ng v i m t da đôi khi thành s o lõm, thâm nhi m, trênổ ằ ẳ ớ ặ ẹ ễ
có các m ch máu giãn, gi i h n không rõ ràng v i da lànhạ ớ ạ ớ , phía dưới kh i uố
thường lan r ng h n so v i b t n thộ ơ ớ ờ ổ ương.
* Hình thái s c t ắ ố: T n thổ ương th n t ho c th nông xu t hi n tăng s c t ở ể ố ặ ể ấ ệ ắ ố Tùy thu c vào s lộ ố ượng và v trí c a melanin mà bi u hi n lâm sàng c a t nị ủ ể ệ ủ ổ
thương khác nhau nh màu đen, nâu ho c xám xanh. ư ặ
Trang 51.2.2. Đ c đi m mô b nh h c UTBM t bào đáy ặ ể ệ ọ ế
UT t bào đáy là ung th bi u mô ác tính, bao g m các t bào trông gi ng l p đáyế ư ể ồ ế ố ớ
c a thủ ượng bì. Đ c đi m mô b nh h c đ c tr ng đ ch n đoán cho các th c aặ ể ệ ọ ặ ư ể ẩ ể ủ
UT t bào đáy đó là trên tiêu b n nhu m HE ế ả ộ (Hematoxylin & Eosin), các t bàoế ung th có nhân th m màu (ki m tính), hình tr , t l nhân/ bào tư ẫ ề ụ ỷ ệ ương tăng, m tấ các c u n i gian bào. Các đám t bào ngo i vi c a kh i u s p x p theo ki uầ ố ế ở ạ ủ ố ắ ế ể hàng d u. Đ c tr ng nh t là kh i u tách r i kh i ch t n n xung quanh t o thànhậ ặ ư ấ ố ờ ố ấ ề ạ
m t kho ng sáng và bao quanh các đám t bào ki u hàng d u. Các t bào bênộ ả ế ể ậ ế trong kh i u s p x p khá l n x n. Ph n l n các kh i u đ u b t đ u t thố ắ ế ộ ộ ầ ớ ố ề ắ ầ ừ ượng bì
r i xâm l n xu ng h bì d ng r n ho c d ng u nang ho c thành d i t o nên cácồ ấ ố ạ ở ạ ắ ặ ạ ặ ả ạ
mô hình phát tri n khác nhau. M t đ c đi m thể ộ ặ ể ường g p các kh i u có kíchặ ở ố
thướ ớc l n là có hi n tệ ượng ho i t trung tâm kh i u.ạ ử ở ố
* Đ c đi m chung v mô b nh h c c a UT t bào đáy: ặ ể ề ệ ọ ủ ế bao g m các t bào trôngồ ế
gi ng l p đáy c a thố ớ ủ ượng bì. Các t bào ung th có nhân th m màuế ư ẫ , hình tr , tụ ỷ
l nhân/ bào tệ ương tăng, m t các c u n i gian bào. Các đám t bào ngo i vi c aấ ầ ố ế ở ạ ủ
kh i u s p x p theo ki u hàng d u. Đ c tr ng nh t là kh i u tách r i kh i ch tố ắ ế ể ậ ặ ư ấ ố ờ ố ấ
n n xung quanh t o thành m t kho ng sáng và bao quanh các đám t bào ki uề ạ ộ ả ế ể hàng d u. Các t bào bên trong kh i u s p x p khá l n x n. Ph n l n các kh i uậ ế ố ắ ế ộ ộ ầ ớ ố
đ u b t đ u t thề ắ ầ ừ ượng bì r i xâm l n xu ng h bì d ng r n ho c d ng u nangồ ấ ố ạ ở ạ ắ ặ ạ
ho c thành d i t o nên các mô hình phát tri n khác nhau. ặ ả ạ ể
* Phân lo i mô b nh h c c a UT t bào đáy: ạ ệ ọ ủ ế
Th nông (ICDO code 8091/3): ể Gôm các đám tê bào dang tê bào đáy liên tuc v ì ́ ̣ ́ ̣ ơ ́biêu bì ho c nang lông, lôi vào trong trung bì và đ̉ ặ ̀ ược bao quanh b i mô nhày longở ̉ leo. ̉
Th n t (ICDO code 8097/3) ể ố : Gôm nhiêu đám kích th̀ ̀ ươ ơc l n các tê bào dang tế ́ ́ ̣ ́ bào đáy v i nhân xêp kiêu hàng d u xung quanh. ớ ́ ̉ ậ ở
Th vi n t (ICDO code 8090/3) ể ố : gôm các u nho toa lan trong biêu bì kích th̀ ̉ ̉ ̉ ươ ć
tương đương v i nang lông và có thê có các ô vi xâm nh p ăn sâu vào trong trungớ ̉ ̉ ậ
và ha bì nên rât dê bi bo sót khi đánh giá rìa di n căt u.̣ ́ ̃ ̣ ̉ ệ ́
Th xâm nh p (ICDO code 8092/3) ể ậ : Các t bào ung th b t màu ba z , các t bàoế ư ắ ơ ế
d ng đáy s p x p thành các d i, dây v i bào tạ ắ ế ả ớ ương h p b l m ch m, xungẹ ờ ở ở quanh là ch t n n v i m t đ dày đ c c a s i x ấ ề ớ ậ ộ ặ ủ ợ ơ
Th x biêu mô (ICDO code 8093/3): ể ơ ̉ U đ c tr ng b i mang lặ ư ở ̣ ươi các nhánh, cáć dai tê bào dang tê bào đáy bao quanh mô x mach lan r ng t biêu bì và tao thành̉ ́ ̣ ́ ơ ̣ ộ ừ ̉ ̣ hình anh “c a sô”.̉ ử ̉
Th bi t hóa phân phu da (ICDO code 8098/3): ể ệ ̀ ̣ Th này đ c tr ng b i các thànhể ặ ư ở phân giông phân phu da nh các câu trúc dang ông tuyên, nang lông và tuyên bã. ̀ ́ ̀ ̣ ư ́ ̣ ́ ́ ́ Sự
bi t hóa nang lông thệ ường th y rõ h n so v i th nông. ấ ơ ớ ể
Th đáy vay (ICDO code 8094/3): ể ̉ Mô b nh h cệ ọ c a th đáyv y đi n hình có 3ủ ể ả ể
ph n chính: ph n bi u hi n c a ầ ầ ể ệ ủ UTBM t bào đáyế v i các t bào bi u mô d ngớ ế ể ạ
Trang 6đáy th m màu, hàng rào bên ngoài kh i u ranh gi i rõ, có v t n t xung quanh kh iẫ ố ớ ế ứ ố
u, ki u tăng trể ưởng d ng sàng và d ng tuy n có th có m t trong ph n này c aạ ạ ế ể ặ ầ ủ
kh i u. Ph n đ c tr ng cho ung th t bào v y, các t bào ung th b t màu sángố ầ ặ ư ư ế ả ế ư ắ
h n, l n h n và có xu hơ ớ ơ ướng s ng hóa đ ng nh t v i t n thừ ồ ấ ớ ổ ương bi u bì. Ph nở ể ầ trung gian là vùng chuy n ti p, vùng này các t bào ung th không có nét đ cể ế ở ế ư ặ
tr ng đi n hình c a ung th t bào đáy cũng nh ung th t bào v y mà mangư ể ủ ư ế ư ư ế ả tính ch t trung gian. Các t bào ung th ch a nhi u nguyên sinh ch t và hi nấ ế ư ứ ề ấ ệ
tượng s ng hóa m nh h n so v i các th c a ừ ạ ơ ớ ể ủ UT t bào đáyế
Th s ng hóa (ICDO code 8090/3): ể ừ Có c u trúc c a th n t, k t h p v i s s ngấ ủ ể ố ế ợ ớ ự ừ hóa. S s ng hóa có th m nh, hình ph u ho c d ng c u trúc nang lông. Hi nự ừ ể ả ễ ặ ạ ấ ệ
tượng canxi hóa cũng hay g p. ặ
Các biên thê kháć ̉ : bao g m biên thê nang: ồ ́ ̉ g m m t ho c nhiêu nang v i các kíchồ ộ ặ ̀ ớ
thươc khác nhau t p trung gân vùng trung. ́ ậ ở ̀ Biên thê dang tuyên: Câu trúc gôḿ ̉ ̣ ́ ́ ̀
có nhiêu dai mong manh các tê bào dang tê bào đáy săp xêp tao thành các mang̀ ̉ ̉ ̉ ́ ̣ ́ ́ ́ ̣ ̣
lưới tê bào. ́ Biên thê x hóa/x c ng: Các dai và các “tô’ tê bào u găn ch t v i mố ̉ ơ ơ ứ ̉ ̉ ́ ́ ặ ớ
đ m x c ng. Biên thê nang phêu: Các câu trúc giông dang phêu v i nút s ng ệ ơ ứ ́ ̉ ̃ ́ ́ ̣ ̃ ớ ừ ở trung tâm và xung quanh là các tê bào dang tê bào đáy. Các dai tê bào th́ ̣ ́ ̉ ́ ương xêp̀ ́ theo kiêu nôi thông v i nhau. Biên thê săc tô: Các hăc bào năm rai rác gi a các đám̉ ́ ớ ́ ̉ ́ ́ ́ ̀ ̉ ữ
tê bào u còn các đai th c bào ch a melanin lai t p trung mô đ m. ́ ̣ ự ứ ̣ ậ ở ệ
1.3. Gen TP53 và UT t bào đáy ế
Gen TP53 còn được g i là gen c ch kh i u, nó n m trên nhánh ng n c aọ ứ ế ố ằ ắ ủ nhi m s c th 17. Có kích thễ ắ ể ước 22000 bp, g n b ng v i kích thầ ằ ớ ước c a gen ungủ
th (oncogen), g m 11 exon mã hoá cho m t RNA thông tin có kích thư ồ ộ ước 2,2 Kb.
Gen TP53 đã được phát hi n t năm 1979, nó là m t protein có tr ng lệ ừ ộ ọ ượng phân tử kho ng 53 kDa, p53 thả ường được tìm th y v i n ng đ cao trong các t bào ungấ ớ ồ ộ ế
th ư P53 có kh năng h n ch các đ t bi n x y ra t bào thông qua tác d ngả ạ ế ộ ế ả ở ế ụ
c a nó trên chu k t bào. Đủ ỳ ế ột bi n gen ế TP53 chi m kho ng m t n a các trế ả ộ ử ườ ng
h p ợ UT t bào đáyế đ n l ơ ẻ Các nghiên c u gi i trình t gen ứ ả ự TP53 trong UTBM tế
bào đáy đ tìm đ t bi n ể ộ ế đ u cho th y đ t bi n thề ấ ộ ế ường g p nh t là chuy n đ i vặ ấ ể ổ ị trí pyrimidin này b ng pyrimidin khác (C=>T) ho c c p pyrimidine này b ng m tằ ặ ặ ằ ộ
c p pyrimidine khác.ặ Vi t Nam, nghiên c u v đ t bi n gen Ở ệ ứ ề ộ ế TP53 ung th daở ư còn h n ch Hoàng Anh Tu n xác đ nh t l ptotein ạ ế ấ ị ỷ ệ p53 dương tính trong UT tế bào đáy vùng mi m t, theo tác gi thì đ t bi n gen này chi m 22,2%.ắ ả ộ ế ế
Gen Patched (PTCH): n m trên nhi m s c th 9q22.3, có tác d ng c ch sằ ễ ắ ể ụ ứ ế ự phát tri n các t bào ung th do gen có tác d ng tr c ti p làm tăng c ng quá trìnhể ế ư ụ ự ế ườ
ch t theo chế ương trình c a các t bào u ủ ế Gen Patched ch u trách nhi m mã hoáị ệ protein Patched, là các receptor màng t bào đ cho các protein h Hedgehogở ế ể ọ
g n vào.ắ Khi gen này b đ t bi n đ c cho là ch u trách nhi m kh i phát h i ch ngị ộ ế ượ ị ệ ở ộ ứ Gorlin, b nh khô da s c t Đây là 2 b nh r i lo n di truy n có liên quan đ n UT tệ ắ ố ệ ố ạ ề ế ế bào đáy. Đ t bi n gen ộ ế Patched g p 30 40% các tr ng h p ặ ở ườ ợ UTBM t bào đáy.ế
Trang 7 Gen Hedgehog: ch u trách nhi m s n xu t protein hedgehog c a màng t bào cóị ệ ả ấ ủ ế tác d ng d n truy n tín hi u vào nhân t bào làm ho t hóa m t s gen trong đó cóụ ẫ ề ệ ế ạ ộ ố
gen Patched. Trường h p gen ợ Hedgehog b đ t bi n, gen ị ộ ế Patched s không đẽ ượ c
ho t hóa cũng là nguyên nhân d n đ n ung th da.ạ ẫ ế ư
Chương 2
Đ I TỐ ƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN C UỨ
2.1. Đ I TỐ ƯỢNG NGHIÊN C UỨ
2.2. TH I GIAN VÀ Đ A ĐI M NGHIÊN C UỜ Ị Ể Ứ
2.2.1. Th i gian nghiên c u: ờ ứ Th i gian thu th p s li u t năm 2012 đ n nămờ ậ ố ệ ừ ế
2013.
2.2.2. Đ a đi m nghiên c u: ị ể ứ
T i B nh vi n Da li u Trung ạ ệ ệ ễ ương và B môn Y sinh h c Di truy n Trộ ọ ề ườ ng
Đ i h c Y Hà N i. ạ ọ ộ
T i c ng đ ng: Thu th p các thông tin v ạ ộ ồ ậ ề nh ng ngữ ười có đ a ch c trú tị ỉ ư ươ ng
đ ng v i nh ng ngồ ớ ữ ười thu c nhóm UT t bào đáy.ộ ế
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN C UỨ
2.3.1. Thi t k nghiên c u: ế ế ứ Nghiên c u mô t đ mô t các đ c đi m lâm sàng, ứ ả ể ả ặ ể
mô b nh h c, đ t bi n gen ệ ọ ộ ế TP53 và nghiên c u b nhch ng đ xác đ nh m t s ứ ệ ứ ể ị ộ ố
y u t nguy c c a UT t bào đáy.ế ố ơ ủ ế
2.3.2. M u nghiên c u ẫ ứ
2.3.2.1. M u nghiên c u cho nghiên c u đ c đi m lâm sàng, mô b nh h c và ẫ ứ ứ ặ ể ệ ọ đ t ộ
bi n gen ế TP53: D a theo công th c tính c m u, nghiên c u đã th c hi n trên 131ự ứ ỡ ẫ ứ ự ệ
b nh nhân UT t bào đáy.ệ ế
2.3.2.2. M u nghiên c u cho nghiên c u b nh ch ng: ẫ ứ ứ ệ ứ Nghiên c u s d ng thi tứ ử ụ ế
k nghiên c u b nhch ng do ế ứ ệ ứ UT t bào đáy là m t b nh hi m g p.ế ộ ệ ế ặ C m uỡ ẫ nghiên c u đứ ược tính theo công th c và cứ ỡ ẫ m u nghiên c u trong m i nhóm tínhứ ỗ
được là 131 b nh nhân UT t bào đáy (nhóm b nh) và 131 ngệ ế ệ ười khác (nhóm đ iố
ch ng). ứ
2.3.2.3. Ch n m u nghiên c u: ọ ẫ ứ Ch n b nh nhân UT t bào đáy: theo phọ ệ ế ương pháp
ng u nhiên h th ng d a theo danh sách nh ng b nh nhân đã và đang đi u tr t iẫ ệ ố ự ữ ệ ề ị ạ
B nh vi n Da li u Trung ệ ệ ễ ương trong vòng 2 năm g n đây (20122013). Ch nầ ọ
Trang 8nhóm đ i ch ng: C 1 b nh nhân UT t bào đáy thì ch n 1 ngố ứ ứ ệ ế ọ ườ ối đ i ch ng theoứ các tiêu chí: g n nhà b nh nhân, tở ầ ệ ương đ ng v đ tu i và v gi i. ồ ề ộ ổ ề ớ
2.3.3. Công c và k thu t thu th p s li u ụ ỹ ậ ậ ố ệ
B câu h i ph ng v n: bao g m ph n hành chính, đ c tr ng cá nhân và cácộ ỏ ỏ ấ ồ ầ ặ ư
y u t liên quan c a UT t bào đáy và b nh án, phi u xét nghi m mô b nh h c ế ố ủ ế ệ ế ệ ệ ọ
2.3.4. Các n i dung và ch s nghiên c u ộ ỉ ố ứ
2.3.4.1. Nghiên c u đ c đi m lâm sàng và mô b nh h c ứ ặ ể ệ ọ
* Đ c đi m lâm sàng: ặ ể Th i gian xu t hi n kh i u, vi trí khôi u, kích thờ ấ ệ ố ̣ ́ ươc khôi ú ́ , hình thái lâm sàng: n t r n ch c, n t loétố ắ ắ ố , tăng s c tắ ố, sùi, m ng thâm nhi mả ễ , giãn
m ch b m t t n thạ ở ề ặ ổ ươ , h t ng c ung thng ạ ọ ư, tiên s b nh nhâǹ ử ệ , m c đ xâmứ ộ
l n, di căn hach. ấ ̣
* Mô b nh hoc: ệ ̣ được phân bi t theo tiêu chí c a ICD 10ệ ủ
2.3.4.2. Nghiên c u m t s y u t nguy c ứ ộ ố ế ố ơ
* Đ c đi m c a nhóm b nh nhân và nhóm ch ng ặ ể ủ ệ ứ
Trình đ h c v n: mù ch , ti u h c, THCS, THPT, đ i h c.ộ ọ ấ ữ ể ọ ạ ọ
Dân t c: Kinh và các dân t c thi u s khác.ộ ộ ể ố
* Các y u t nguy c ti p xúc c a UT t bào đáy ế ố ơ ế ủ ế
Ti p xúc v i ánh n ng, th i đi m ti p xúcế ớ ắ ờ ể ế
Ti p xúc v i ngu n nhi t cao và các bi n pháp b o h lao đ ngế ớ ồ ệ ệ ả ộ ộ
Ti p xúc v i hoá ch t và các bi n pháp b o h lao đ ng.ế ớ ấ ệ ả ộ ộ
Ti p xúc v i ch t phóng x và các bi n pháp b o h lao đ ng.ế ớ ấ ạ ệ ả ộ ộ
Ti p xúc v i sóng đi n t và các bi n pháp b o h lao đ ng.ế ớ ệ ừ ệ ả ộ ộ
Ti p xúc v i tia X và các bi n pháp b o h lao đ ng.ế ớ ệ ả ộ ộ
Ti p xúc v i khói thu c lá/thu c lào.ế ớ ố ố
Ti n s gia đình có ngề ử ười m c ung th da.ắ ư
Ti n s b n thânề ử ả
2.3.4.3. Nghiên c u đ t bi n gen TP53 ứ ộ ế
* Xét nghi m hoá mô mi n d ch ệ ễ ị
T l âm tính < 1% t bào u b t màuỷ ệ ế ắ
T l dỷ ệ ương tính (1+): có t 125% t bào u b t màu ừ ế ắ
T l dỷ ệ ương tính (2+): t 26 50% t bào u b t màuừ ế ắ
T l dỷ ệ ương tính (3+): 51 75% t bào u b t màuế ắ
Trang 9 T l dỷ ệ ương tính (4+): 76 100% t bào u b t màuế ắ
* Xét nghi m gi i trình t gen TP53 ệ ả ự
+ Xác đ nh t l đ t bi n gen.ị ỷ ệ ộ ế
2.4.4. Phân tích s li u: ố ệ
S li u s đố ệ ẽ ược phân tích trên ph n m m SPSS 16.0. S li u đầ ề ố ệ ược trình bày dướ i
d ng s lạ ố ượng và t l ỷ ệ So sánh s khác bi t gi a các t l % b ng test Z và ự ệ ữ ỷ ệ ằ χ2. Các test th ng kê đố ược ki m đ nh v i s khác bi t để ị ớ ự ệ ược coi là có ý nghĩa th ngố
kê khi p < 0,05. Các y u t nguy c đế ố ơ ược so sánh và trình bày dướ ại d ng t su tỷ ấ chênh (OR) và 95%
2.5. Đ O Đ C TRONG NGHIÊN C UẠ Ứ Ứ
Nghiên c u đã đứ ượ ực s ch p thu n c a H i đ ng Đ o đ c B nh vi n Daấ ậ ủ ộ ồ ạ ứ ệ ệ
Li u Trung ễ ương và H i đ ng ch m đ cộ ồ ấ ề ương nghiên c u sinh c a Trứ ủ ường Đ iạ
h c Y Hà N i.ọ ộ Ng i b nh s đ c t v n đ y đ , k l ng khi tham gia nghiênườ ệ ẽ ượ ư ấ ầ ủ ỹ ưỡ
c u. ứ Các thông tin c a ngủ ười b nh tham gia nghiên c u đệ ứ ược gi bí m t vàữ ậ
mà hóa trên máy vi tính trong quá trình x lý s li u, đ m b o không l thôngử ố ệ ả ả ộ tin
Chương 3
K T QU NGHIÊN C U Ế Ả Ứ
3.1. Đ c đi m lâm sàng, mô b nh h c và các y u t nguy c c a UT t bào ặ ể ệ ọ ế ố ơ ủ ế
đáy
3.1.1. Đ c đi m b nh nhân ặ ể ệ
Trong s 131 b nh nhân UTố ệ t bào đáyế được nghiên c u, n chi m t lứ ữ ế ỷ ệ 51,9%. Nhóm tu i 7079 chi m t l cao nh t 32,1%, ti p theo là đ tu i 5059,ổ ế ỷ ệ ấ ế ộ ổ chi m 21,4% và th p nh t là đ tu i dế ấ ấ ộ ổ ưới 40, chi m 3,8%. Ch y u b nh nhân làế ủ ế ệ nông dân: 64,9% và công nhân: 16%
3.1.2. Đ c đi m lâm sàng và mô b nh h c ặ ể ệ ọ
Bi u đ 3.1. Phân b theo hình thái lâm sàng/d ng u (n =131)ể ồ ố ạ
Hình thái lâm sàng hay g p nh t là n t/loét (45,8%) và n t r n ch c (42%).ặ ấ ố ố ắ ắ Các hình thái ít g p nh m ng c ng/m ng thâm nhi m và sùi chi m t l th pặ ư ả ứ ả ễ ế ỷ ệ ấ (8,4% và 3,8%)
Bi u đ 3.2. Phân b hình d ng t n thể ồ ố ạ ổ ương (n=131)
D ng t n thạ ổ ương hình tròn chi m t l cao nh t (51,9%), ti p theo là hình b uế ỷ ệ ấ ế ầ
d c (25,2%) và hình b n đ chi m t l th p nh t (22,9%).ụ ả ồ ế ỷ ệ ấ ấ
Trang 10Bi u đ 3.3. Phân b s lể ồ ố ố ượng t n thổ ương (n=131)
T l b nh nhân có 1 t n thỷ ệ ệ ổ ương chi m t l cao nh t (93,9%), ti p theo làế ỷ ệ ấ ế
2 t n thổ ương (3,8%), đ c bi t 6 t n thặ ệ ổ ương chi m 0,8%.ế
Bi u đ 3.4. Phân b xâm l n t ch c xung quanh (n=131)ể ồ ố ấ ổ ư
T l b nh nhân UT t bào đáy xâm l n t ch c xung quanh chi m t lỷ ệ ệ ế ấ ổ ứ ế ỷ ệ
th p chi m t l th p (6,9%). Hay g p nh t là xâm l n vùng mũi (3,9%), vùngấ ế ỷ ệ ấ ặ ấ ấ
m t và tai t l xâm l n chi m 1,5%.ắ ỷ ệ ấ ế
Bi u đ 3.5. Phân b th b nh theo tính ch t tăng s c t (n=131)ể ồ ố ể ệ ấ ắ ố
T l b nh nhân có tăng s c t chi m t l 42% và không tăng s c tỷ ệ ệ ắ ố ế ỷ ệ ắ ố chi m 58%.ế
Bi u đ 3.6. Phân b th b nh theo tính ch t giãn m ch (n=131)ể ồ ố ể ệ ấ ạ
T l b nh nhân có giãn m ch chi m t l 19,1% và không giãn m chỷ ệ ệ ạ ế ỷ ệ ạ chi m 80,9%.ế
Bi u đ 3.7. Phân b tính ch t h t ng c trong UT t bào đáy (n=131)ể ồ ố ấ ạ ọ ế
T l b nh nhân có h t ng c chi m t l 39,7% và không có h t ng cỷ ệ ệ ạ ọ ế ỷ ệ ạ ọ chi m 60,3%.ế
Bi u đ 3.8. Phân b ranh gi i t n thể ồ ố ớ ổ ương (n=131)
T l b nh nhân có ranh gi i t n thỷ ệ ệ ớ ổ ương rõ chi m t l 96,9% và không rõế ỷ ệ ranh gi i chi m 3,1%.ớ ế
B ng 3.3. Phân b t n th ả ố ổ ươ ng theo v trí gi i ph u (n=131) ị ả ẫ
Đ u, m t, cầ ặ ổ 139 95,8
Trang 11T n thổ ương vùng đ u m t c có 127 b nh nhân v i 139 t n thở ầ ặ ổ ệ ớ ổ ương. V trí t nị ổ
thương UT t bào đáy má và mũi chi m t l cao nh t (chi m 23 % và 22,3%),ế ở ế ỷ ệ ấ ế
ti p theo là quanh m t (12,9%) và tai (7,9%).ế ở ắ
Bi u đ 3.9. Phân b kích thể ồ ố ước u (n=131)
Đa s b nh nhân có kích thố ệ ước u t 12 cm chi m t l 44,3%, trên 2 cmừ ế ỷ ệ chi m 40,4%.ế
B ng 3.5. Phân b mô b nh h c (n=145) ả ố ệ ọ
Th mô b nh h cể ệ ọ n %
Trang 12Nghiên c u 131 b nh nhân v i 145 th mô b nh h c. Th n t chiêm đa sôứ ệ ớ ể ệ ọ ể ố ́ ́
v i ty l 53,1%, tiêp theo là th vi n t 20,7%; các bi n th s c t 11,1% và d ngớ ̉ ệ ́ ể ố ế ể ắ ố ạ tuy n 10,3%. ế
B ng 3.6. S ph i h p c a th n t v i đ c đi m c a các th khác (n=77) ả ự ố ợ ủ ể ố ớ ặ ể ủ ể
Có 11,7% th n t phôi h p v i đ c điêm cua các th khác, trong đó ph iể ố ́ ợ ơ ạ́ ̆ ̉ ̉ ể ố
h p v i th vi n t 5,2%, th x 2,6%, th d ng tuy n 2,6% và th nông 1,3%.ợ ớ ể ố ể ơ ể ạ ế ể
B ng 3.7. S ph i h p c a th vi n t v i đ c đi m c a các th khác (n=30) ả ự ố ợ ủ ể ố ớ ặ ể ủ ể
S ph i h p c a th viự ố ợ ủ ể
Có 13,4% th vi n t có phôi h p v i đ c điêm cua các th khác, trong đóể ố ́ ợ ơ ặ́ ̉ ̉ ể
ph i h p v i th x 6,7% và th d ng tuy n 6,7%. Tu i trung bình c 2 gi iố ợ ớ ể ơ ể ạ ế ổ ở ả ớ
c a th n t là 66±12,3, th vi n t 63,9±15,1, th d ng tuy n 63,0±16,5 và th xủ ể ố ể ố ể ạ ế ể ơ
Trang 1375,5±12,9. Tu i trung bình th d ng tuy n nam gi i (48,8±18,9) th p h n so v iổ ể ạ ế ở ớ ấ ơ ớ
th n t (65,8±10,2), th vi n t (63,6±14,0), th x (70,0 ± 21,2) và th s c tể ố ể ố ể ơ ể ắ ố (64,5 ± 11,1). Tu i trung bình c a th d ng tuy n n (68,3±12,7) cao h n namổ ủ ể ạ ế ở ữ ơ (48,8±18,9), s khác bi t này có ý nghĩa th ng kê (p<0,05). Tu i trung bình c aự ệ ố ổ ủ
th x vùng đ u m t c (79,6±9,9) cao h n so v i các th khác có cùng v trí ể ơ ở ầ ặ ổ ơ ớ ể ị ở vùng đ u m t c ầ ặ ổ
Th n t và th vi n t nam và n g n tể ố ể ố ở ữ ầ ương đương v i nhau. Trong khiớ
đó, th d ng tuy n thì l i g p n nhi u h n nam (73,4% và 26,6%). Tuy nhiênể ạ ế ạ ặ ở ữ ề ơ khi phân tích m i liên quan gi a các th mô b nh h c v i gi i thì th y s khácố ữ ể ệ ọ ớ ớ ấ ự
bi t này không có ý nghĩa th ng kê (p>0,05). V trí đ um tc là v trí thệ ố ị ầ ặ ổ ị ườ ng
g p nh t c a th n t (97,1%), th vi n t (96,2%), th x (83,3%), th d ng tuy nặ ấ ủ ể ố ể ố ể ơ ể ạ ế (100%) và th s c t (100%). Không có s khác bi t gi a v trí kh i u v i các thể ắ ố ự ệ ữ ị ố ớ ể
mô b nh h c (p>0,05).ệ ọ
3.1.3. Các y u t nguy c c a UT t bào đáy ế ố ơ ủ ế
B ng 3.8. Phân tích m i liên quan gi a m t s y u t nguy c và UT t bào ả ố ữ ộ ố ế ố ơ ế
đáy (phân tích h i quy đa bi n) ồ ế
Y u t nguy c c a UT t bào đáyế ố ơ ủ ế OR 95% CI
Tu i (Dổ ưới 60 tu i/t 60 tu i tr lên)ổ ừ ổ ở 0,9 0,501,58
Làm vi c ngoài tr i n ng (Có/ không)ệ ờ ắ 4,3 2,01 9,17
Ti p xúc ngu n nhi t cao (Có/ không)ế ồ ệ 1,1 0,383,35
Ti p xúc hóa ch t (Có/ không)ế ấ 0,85 0,471,52
Ti p xúc sóng đi n t (Có/ không)ế ệ ừ 3,5 1,448,2
Ti p xúc tia X (Có/ không)ế 3,2 1,47,3
Trên phương trình h i quy đa bi n, nh ng ngồ ế ữ ườ làm vi c ngoài tr i n ng,i ệ ờ ắ
có ti p xúc sóng đi n t và có ti p xúc tia X ế ệ ừ ế có nguy c m c UT t bào đáy caoơ ắ ế
Trang 14g p t 3,24,3 l n nh ng ngấ ừ ầ ữ ười khác. Nh ng s khác bi t này có ý nghĩa th ngữ ự ệ ố kê.
3.2. Xác đ nh protein p53 và đ t bi n gen ị ộ ế TP53 trong UT t bào đáyế
Trong s 131 b nh nhân đố ệ ược làm hoá mô mi n d ch v i protein p53, đa sễ ị ớ ố
b nh nhân có dệ ương tính (+) chi m 14,5%, dế ương tính (++++) và (+++) đ uề chi m 3,8%.ế
B ng 3.11. Phân b các th mô b nh h c và protein p53(n=131) ả ố ể ệ ọ
Âm tính
Th n tể ố 13 18,6 57 81,4 70 100
Th vi n tể ố 11 40,7 16 59,3 27 100
Trang 15v i p53 chi m 26% và th s c t dớ ế ể ắ ố ương tính v i p53 là 15,4%.ớ
3.2.2. Đ t bi n gen TP53 trong UT t bào đáy ộ ế ế
3.2.2.1. Thông tin chung v các m u nghiên c u ề ẫ ứ
Trong s 80 m u UT t bào đáy đố ẫ ế ược gi i trình t gen có 54 m u (67,5%) làả ự ẫ
m u b o qu n v i paraffin, 26 m u tẫ ả ả ớ ẫ ươi (32,5%). T t c các m u đã tách chi nấ ả ẫ ế DNA đ s và ch t lủ ố ấ ượng cho xét nghi m phân t ệ ử
đo n exon 56.ạ