Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số hợp chất 2-amino-4-aryl-4h-chromen-3-cacbonitril thế

Để góp phần vào việc nghiên cứu hoá học của các chất lỏng ion cũng như nâng cao hoạt tính sinh học của các hợp chất chromen và monosaccarit, luận văn thực hiện một số nhiệm vụ chính sau: Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxy ethyl amoni axetat; tổng hợp một số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3-cacbonitril; tổng hợp một số dẫn xuất 3-amino-4-aryl-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol; tổng hợp 1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4-furanose; tổng hợp một số N-[(4-aryl-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol-3-yl) -1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4-furanose]imin.

Đ I H C QU C GIA HÀ N IẠ Ọ Ố Ộ

TRƯỜNG Đ I H C KHOA H C T  NHIÊNẠ Ọ Ọ Ự

Đ I H C QU C GIA HÀ N IẠ Ọ Ố Ộ

TRƯỜNG Đ I H C KHOA H C T  NHIÊNẠ Ọ Ọ Ự

­­­­­­­­­­­­­­­

L I C M  N Ờ Ả Ơ

V i lòng kính tr ng và bi t  n sâu s c em xin chân thành c m  n PGS ớ ọ ế ơ ắ ả ơ  

TS. Nguy n Đình Thành và NCS. ThS. Đ  S n H i đã giao đ  tài, t n tình ễ ỗ ơ ả ề ậ  

h ướ ng d n em trong su t th i gian th c hi n khóa lu n.  ẫ ố ờ ự ệ ậ

Em xin chân thành c m  n các th y cô khoa Hóa h c và các th y cô ả ơ ầ ọ ầ   trong b  môn Hóa H u C  đã giúp đ  em trong quá trình th c hi n khóa ộ ữ ơ ỡ ự ệ  

IR : Infrared Spectroscopy ( ph  h ng ngo i )ổ ồ ạ

COSY : Correlation Spectroscopy ph  tổ ương quan H­H

MHBC : Heteronuclear Multiple Bond Coherence ph  tổ ương quan 

d  h t nhân qua nhi u liên k tị ạ ề ế

Đnc : Nhi t đ  nóng ch yệ ộ ả

δ : Đ  chuy n d ch hóa h cộ ể ị ọ

              8  

                19    

2.1.T NG H P CH T L NG ION 2­HYDROXY ETHYLAMONI ACETATỔ Ợ Ấ Ỏ       

2.2.T NG H P M T S  D N XU T 2­AMINO­7­HYDROXY­4­PHENYL­Ổ Ợ Ộ Ố Ẫ Ấ4H­CHROMEN­3­CACBONITRIL

               22   2.3.T NG H P M T S  D N XU T 3­AMINO­7­HYDROXY­4­PHENYL­Ổ Ợ Ộ Ố Ẫ Ấ1,4­DIHYDROCHROMENO[2,3­c]PYRAZOL

M  Đ U Ở Ầ

Ngày nay, cùng v i s  phát tri n c a hóa h c nói chung, hóa h c vớ ự ể ủ ọ ọ ề 

t ng h p các h p ch t h u c  cũng đang ngày càng phát tri n nh m t o raổ ợ ợ ấ ữ ơ ể ằ ạ  các h p ch t ph c v  cho đ i s ng, đ c bi t là các ch t có ho t tính sinh h cợ ấ ụ ụ ờ ố ặ ệ ấ ạ ọ  

đ i v i c  th  con ngố ớ ơ ể ười và đ ng v t. Các h p ch t này ngày càng tr  nên cóộ ậ ợ ấ ở  

ý nghĩa quan tr ng khi nó đọ ươc áp d ng vào lĩnh v c y h c ch a b nh choụ ự ọ ữ ệ  con người và đ ng v t. ộ ậ

Trong th i gian g n đây ch t l ng ion đang đờ ầ ấ ỏ ược nhi u nhà hóa h cề ọ  chú ý nhi u h n vì v a có th  đóng vai trò nh  làm dung môi h u c  l i v aề ơ ừ ể ư ữ ơ ạ ừ  

có th  đóng vai trò nh  xúc tác cho các ph n  ng h u c  Bên c nh đó cònể ư ả ứ ữ ơ ạ  

r t nhi u  u đi m nh  không gây cháy, khó bay h i. . . ấ ề ư ể ư ơ

Các h p ch t 4ợ ấ H­chromen được phân l p l n đ u tiên vào năm 1962ậ ầ ầ  thông qua s  nhi t phân 2­acetoxy­3,4­dihydro­2ự ệ H­chromen. Ch t này khôngấ  

b n, đ c bi t là trong không khí, b  chuy n hoá d  dàng thành dihydropyranề ặ ệ ị ể ễ  

và ion pyryli tương  ng. M c dù b n thân các chromen có ý nghĩa nh  trongứ ặ ả ỏ  hóa h c, song nhi u d n xu t c a chúng là các phân t  sinh h c quan tr ng,ọ ề ẫ ấ ủ ử ọ ọ  

ch ng h n nh  các pyranoflavonoid. ẳ ạ ư

T  lâu các h p ch t thu c nhóm glycoziừ ợ ấ ộ t đã đượ bi t c  ế đ n v i nhi uế ớ ề  

ho t tính sinh h c đáng quý: kháng  ạ ọ virus viêm gan, HIV, ch ng ung th ….ố ư  

Nước ta là m t nộ ước nhi t đ i gió mùa, quanh năm n ng l m m a nhi u, khíệ ớ ắ ắ ư ề  

h u r t thu n l i cho s  phát tri n c a các lo i vi khu n, virus và n m gâyậ ấ ậ ợ ự ể ủ ạ ẩ ấ  

b nh. L p v  c a các lo i vi khu n, virus đ u đệ ớ ỏ ủ ạ ẩ ề ược c u t o t  glycoproteitấ ạ ừ  

mà thành ph n c a nó ch  y u là oligo­ho c polisaccarit . Theo lí thuy t cácầ ủ ủ ế ặ ế  

ph n gi ng nhau ho c tầ ố ặ ương t  nhau s  hoà tan d  dàng trong nhau. Các h pự ẽ ễ ợ  

ch t glycozit đấ ược g n v i các nhóm ho t đ ng s  d  dàng xâm nh p vào viắ ớ ạ ộ ẽ ễ ậ  khu n, virus nh  có liên k t glycozit gi ng v i v  c a chúng t  đó t o đi uẩ ờ ế ố ớ ỏ ủ ừ ạ ề  

ki n thu n l i cho s  tiêu di t nh ng vi khu n, virus này c a các nhóm ho tệ ậ ợ ự ệ ữ ẩ ủ ạ  

đ ng có trong phân t  Do đó vi c nghiên c u và t ng h p các h p ch tộ ử ệ ứ ổ ợ ợ ấ  glycozit m i và sàng l c ho t tính sinh h c c a chúng đang là v n đ  r tớ ọ ạ ọ ủ ấ ề ấ  

được quan tâm hi n nay. ệ

Đ  góp ph n vào vi c nghiên c u hoá h c c a các ch t l ng ion cũngể ầ ệ ứ ọ ủ ấ ỏ  

nh  nâng cao ho t tính sinh h c c a các h p ch t chromen và monosaccarit,ư ạ ọ ủ ợ ấ  trong lu n văn này tôi đã th c hi n m t s  nhi m v  chính sau:ậ ự ệ ộ ố ệ ụ

+T ng   h p   m t   s  ổ ợ ộ ố N­[(4­aryl­7­hydroxy­1,4­dihydrochromeno[2,3­

c]pyrazol­3­yl)   ­1,2­O­tricloroethyliden­ ­L­α arabino­pentodialdo­1,4­

furanose]imin. 

CH ƯƠ NG 1. T NG QUAN Ổ

1.1. T NG QUAN V  CH T L NG IONỔ Ề Ấ Ỏ

Ch t l ng ion (Ion Liquid) là m t khái ni m đ  ch  các mu i h u cấ ỏ ộ ệ ể ỉ ố ữ ơ 

t n t i   tr ng thái l ng có kh  năng phân ly tao các ion, nhi t đ  nóng ch yồ ạ ở ạ ỏ ả ệ ộ ả  

th p kho ng 100ấ ả °C . Ch t l ng ion l n đ u tiên đấ ỏ ầ ầ ược bi t đ n vào đ u 1914ế ế ầ  

là ethylamoni nitrat , tuy nhiên ch  m i g n đây ch t l ng ion m i đỉ ớ ầ ấ ỏ ớ ược quan tâm nhi u h n. Ch  tính riêng t  2001­2002 đã có h n 500 bài nghiên c u về ơ ỉ ừ ơ ứ ề 

nó được xu t b n. Ch t l ng ion nhìn chung có áp su t h i th p, không dấ ả ấ ỏ ấ ơ ấ ễ bay h i, đ  phân c c cao có kh  năng hòa tan r t t t trong các dung môi h uơ ộ ự ả ấ ố ữ  

c  cũng nh  nơ ư ước. Bên c nh đó chúng cũng còn tr  v  m t hóa h c và có thạ ơ ề ặ ọ ể hòa tan t t các ch t h u c  . Ngoài ra kh  năng tái s  d ng , không b t l aố ấ ữ ơ ả ử ụ ắ ử  cũng nh  d n truy n đi n t  thân thi n v i môi trư ẫ ề ệ ử ệ ớ ường khi n chùng ngàyế  càng được chú ý. 

1.1.1 Vai trò c a ch t l ng ion trong ph n  ng h u củ ấ ỏ ả ứ ữ ơ

Ch t l ng ion là m t dung môi xanh thân thi n môi trấ ỏ ộ ệ ường, thích h p ợcho nhi u lo i ph n  ng h u c  và có kh  năng phân b  các s n ph m, tăng ể ạ ả ứ ữ ơ ả ố ả ẩ

cường t c đ  ph n  ng, d  thu h i s n ph m, c  đ nh xúc tác, d  dàng thu ố ộ ả ứ ễ ồ ả ẩ ố ị ễ

h i tái s  d ng. Trong nhi u ph n  ng ch t l ng ion còn đóng vai trò nh  ồ ử ụ ề ả ứ ấ ỏ ư

m t xúc tác, h  tr  xúc tác. Trong m t s  trộ ỗ ợ ộ ố ường h p ch t l ng ion còn cho ợ ấ ỏ

th y  có th  xúc tác hi u qu  h n so v i các phân t  dung môi thông thấ ể ệ ả ơ ớ ử ường. Tuy nhiên m t s  quy trình ph n  ng mà ch t l ng ion độ ố ả ứ ấ ỏ ượ ử ục s  d ng trong công nghi p cũng v n còn m t s  v n đ  n y sinh, ch ng h n nh  m t s  ệ ẫ ộ ố ấ ề ả ẳ ạ ư ộ ốquá trình x y ra không gi i thích đả ả ược ho c s  phân h y không rõ nguyên ặ ự ủnhân. 

1.1.2 C u trúc c a m t s  các ch t l ng thấ ủ ộ ố ấ ỏ ường g pặ

Hình 1. 1:C u trúc chung c a m t s  các ch t l ng ion thấ ủ ộ ố ấ ỏ ường g p. ặ

Căn c  vào c u trúc c a cation thì IL đứ ấ ủ ược phân làm 3 nhóm chính:

 Nhóm quaternary amoni cation, đây là nhóm ph  bi n nh t g m các ổ ế ấ ồ

lo i cation nh  imidazolium, morpholinium, pyrrolidinium, pipperidinium, ạ ưamoni,. . . .   tr ng thái hóa tr  3, nguyên t  nit  còn m t c p electron nên dỞ ạ ị ử ơ ộ ặ ễ dàng ph n  ng v i các nucleophin. ả ứ ớ

 Nhóm phosphnium cation v i trung tâm mang đi n dớ ệ ương là photpho. 

 Nhóm sulphonium v i trung tâm mang đi n dớ ệ ương là nguyên t  l u ử ư

Chromen (benzopyran) là m t thành ph n c u trúc quan tr ng trong cácộ ầ ấ ọ  

h p ch t thiên nhiên và nó đợ ấ ược đ c bi t quan tâm vì có r t nhi u các ho tặ ệ ấ ề ạ  tính sinh h c có ích. Đây là m t h  th ng d  vòng bao g m m t vòng benzenọ ộ ệ ố ị ồ ộ  

g n v i m t vòng pyran. ắ ớ ộ

Benzopyran bao g m m t s  khung c u trúc nh  chroman, 2ồ ộ ố ấ ư H­chromen 

và 4H­chromen (Hình 1. 1). 

O O O

       Chroman      2H­Chromen       4H­Chromen

 Hình 1. 1

1.2.2 Ho t tính sinh h c c a các d n xu t Chromenạ ọ ủ ẫ ấ

S  phân l p 2ự ậ H­chromen trong t  nhiên đã đự ược báo cáo trong r tấ  nhi u các tài li u. Ví d  v  g n đây các h p ch t đề ệ ụ ề ầ ợ ấ ược báo cáo bao g m 5,7­ồ

CH3

O C

thường và ch  có m t vài s n ph m t  nhiên có ch a c u trúc này đỉ ộ ả ẩ ự ứ ấ ược phân 

l p  7­hydroxy­6­methoxyậ ­4H­chromen  (Hình 1. 3) là m t ví d  cho  ộ ụ 4H­

chromen t  nhiên, mà đự ược thu th p t  các hoa c a các chi ậ ừ ủ Wisteria sinensis. 

Ngoài ra, trong t  nhiên còn có  ự 4H­chromen là uvafzlelin (Hình 1. 4) đ cượ  phân l p t  thân cây ậ ừ Uvaria ufielii trong đó cho th y ph  kháng khu n r ngấ ổ ẩ ộ  

ch ng l i vi khu n Gram dố ạ ẩ ương. 

O O

CH3

CH3O

CH3

C

H3O

C

H3

CH3

Hình 1. 3. 7­hydroxy­6­methoxy­4H­chromen Hình 1. 4. Uvafzlelin

H p ch t ợ ấ Conrauinone A (Hình 1. 5), m t vòng chromen t  nhiên, đãộ ự  

được phân l p t  v  c a cây ậ ừ ỏ ủ Millettia conraui và có kh  năng s  d ng đả ử ụ ể 

đi u   tr   ký   sinh   trùng   đề ị ường   ru t   M t   h p   ch t   t   nhiên   khác   làộ ộ ợ ấ ự  erysenegalensein   C   (Hình 1. 6) đã đ c  chi t xu t t  v  cây  ượ ế ấ ừ ỏ Erythrina  senegalensis và tìm th y ti m năng s  d ng trong đi u tr  đau d  dày, vô sinhấ ề ử ụ ề ị ạ  

 n  và b nh l u. 

O O

CH3

CH3

O

CH3O

C

H3O

O CH3

OH

O H

O

N O

OH

CH3

CH3NC

Hình 1. 7. Cromakalim

H p ch t 2­amino­4­arylợ ấ ­4H­chromen  ho t đ ng nh  là ch t  c chạ ộ ư ấ ứ ế insulinregulated amino peptidase (IRAP), nó có r t nhi u  ng d ng đi u trấ ề ứ ụ ề ị bao g m tăng cồ ường b  nh  và ch c năng h c t p. ộ ớ ứ ọ ậ

Ngoài ra, các d n xu t amin chromen đẫ ấ ượ ử ục s  d ng r ng rãi nh  mộ ư ỹ 

ph m, b t màu và hóa ch t nông nghi p phân h y sinh h c ti m năng.4,5­ẩ ộ ấ ệ ủ ọ ề  

dihydropyrano[3,2­c]chromen (Hình 1. 8) cũng là m t d  vòng quan tr ng đãộ ị ọ  

đượ ử ục s  d ng nh  là ch t h  tr  nh n th c, cho đi u tr  các b nh thoái hóaư ấ ỗ ợ ậ ứ ề ị ệ  

th n kinh, bao g m c  b nh Alzheimer, b nh Parkinson, b nh x  c ng teo cầ ồ ả ệ ệ ệ ơ ứ ơ bên, h i ch ng Down, sa sút trí tu  liên quan đ n AIDS và b nh Huntingtonộ ứ ệ ế ệ  cũng nh  đ  đi u tr  tâm th n phân li t và rung gi t c  ư ể ề ị ầ ệ ậ ơ

O

O

Hình 1. 8. 4,5­dihydropyrano[3,2­c]chromen1.2.3 Nh ng phữ ương pháp chung đ  t ng h p 2­amino­4ể ổ ợ H­chromen

Sau đây là tóm t t các phắ ương pháp đ  t ng h p 2­aminoể ổ ợ ­4H­chromen. 

T t c  các phấ ả ương pháp này đ u đã đề ượ ử ục s  d ng t ng h p ra hàng lo t cácổ ợ ạ  

bước đ u hình thành s n ph m ng ng t  Knoevenagel t  malononitril vàầ ả ẩ ư ụ ừ  aldehyd th m. Sau đó, s n ph m Knoevenagel s  ph n  ng ti p v i phenolơ ả ẩ ẽ ả ứ ế ớ  

cho 4H­chromen. 

+ CN NC

O

CN

CN NC

thành ph n ng ng t  tham gia là m t mol 2­hydroxybenzaldehyd và hai molầ ư ụ ộ  malononitril đ  t o thành ể ạ 4H­chromen. 

Ph n   ng   ng ng   t   hai   bả ứ ư ụ ước   c a   ethyl   acetoacetat   v i   2­ủ ớhydroxybenzyl cloride t o thành ạ 4H­chromen. Ph n  ng liên quan đ n alkylả ứ ế  hóa   ethyl   acetoacetat   v i   benzyl   cloride   đ   sinh   ra   2   ­   hydroxyphenylớ ể  propanon. Ti p theo là t o vòng và m t nế ạ ấ ước c a h p ch t trung gian thuủ ợ ấ  

được trong đi u ki n có tính acid đ  t o ra ề ệ ể ạ 4H­chromen. 

OH

OH X

+

N O

H COAr

O X

C ng vòng Diels­Alder (DA) không ph i là m t phộ ả ộ ương pháp ph  bi nổ ế  

đ  t ng h p ể ổ ợ 4H­chromen. Trong s  hi n di n c a m t lự ệ ệ ủ ộ ượng d  vinyl acetat,ư  

dưới   áp   su t   và   nhi t   đ   cao,   ch t   trung   gian   b   m t   nấ ệ ộ ấ ị ấ ước   t   2­ừhydroxybenzyl, tuy nhiên tr i qua ph n  ng DA t o thành  ả ả ứ ạ 4H­chromen chỉ 

v i năng su t trung bình. ớ ấ

CH2Br OCOPh

+ Ph3P+-C-H-CO2CH3 T o l u e n

5 7 ­ 5 8 0

6 h ,   9 8 % O

CO2CH3Ph

Ph n  ng c a 2­acyloxybenzyl bromid t o ra  ả ứ ủ ạ 4H­chromen thông qua 

ph n  ng n i phân t  Wittig, ti p theo t o vòng. ả ứ ộ ử ế ạ

O OH

2,4­Diaryl­4H­chromen c a các lo i đã đủ ạ ược chu n b  b i xúc tác acidẩ ị ở  

t o   vòng   c a   3­(2­hydroxyphenyl)propan­1­on   Ph n   ng   c a   aryl   magieạ ủ ả ứ ủ  bromid v i coumarin t o thành ti n ch t keto­phenol theo yêu c u. ớ ạ ề ấ ầ

O+ +

Br

N CH3C

H3

5 8 , 2 %

O

N CH3C

H3

n ­ B u L i , E t2O

Đôi khi, 4H­chromen đã được đi u ch  b ng s  thay đ i các d  vòngề ế ằ ự ổ ị  

có liên quan. Ví d , các benzpyrilium cation, ph n  ng v i nucleophiles y uụ ả ứ ớ ế  làm cho thay th  C4ế ­4H­chromen. M t lo t các carbon nucleophil / d  t /ộ ạ ị ố  hydride ­ đã đượ ử ục s  d ng cho m c đích này. ụ

methoxycarbonyl­4H­chromen. 

1.2.4 Tính ch t hóa h c c a d n xu t ấ ọ ủ ẫ ấ 2­Amino­3­cyano­4H­chromen

1.2.4.1 Ph n  ng v i acid formicả ứ ớ

S  ng ng t  gi a 2­amnino­chromen­3­cacbonitril d n  đ n s  hìnhự ư ụ ữ ẫ ế ự  thành c a ủ pyrimidinon (2) và dihydrocoumarin (3). 

CH3+

H S NH

1.3.1. B o v  nhóm ch c trong t ng h p h u cả ệ ứ ổ ợ ữ ơ

Trong t ng h p h u c  nói, khi mà ch t đ u ph n  ng có t  hai nhóm ổ ợ ữ ơ ấ ầ ả ứ ừ

ch c tr  lên khi tham gia ph n  ng r t có th  x y ra tình tr ng các nhóm ứ ở ả ứ ấ ể ả ạ

ch c cùng tham gia vào cùng m t ph n  ng d n đ n vi c sinh ra các s n ứ ộ ả ứ ẫ ế ệ ả

ph m không nh  mong mu n. Ch ng h n nh  vi c t ng h p (4­ẩ ư ố ẳ ạ ư ệ ổ ợ

hydroxymethyl)cyclohexanon b ng cách kh  hóa methyl 4­ằ ử

oxocyclohexancacboxylate b ng LiAlHằ 4 . S n ph m c a quá trình này th c tả ẩ ủ ứ ế 

s  sinh ra (4­hydroxymethyl)cyclohexanol. Do LiAlHẽ 4 là m t ch t kh  m nh ộ ấ ử ạnên v a có th  kh  đừ ể ử ược nhóm CO este v a kh  đừ ử ược nhóm CO keton:

đ u 4­bromobenzaldehit ph n  ng v i Mg trong dung môi diethylete đ  t o ầ ả ứ ớ ể ạthành h p ch t c  Grignard ti p sau đó đợ ấ ơ ế ược ph n ph n  ng v i axetandehit ả ả ứ ớ

và cu i cùng th y phân trong môi trố ủ ường axit đ  thu để ượ ảc s n ph m nh  ẩ ưmong mu n . Tuy v y v n đ    đây đó là ngay khi h p ch t c  Grignard t o ố ậ ấ ề ơ ợ ấ ơ ạthành r t  d  quay l i ph n  ng v i chính nhóm cacbonyl có s n trong phân ấ ễ ạ ả ứ ớ ẵ

t  :ử

Br

H

O H

O

O H

Nh  đã bi t ư ế liên k t gi a nguyên t  cacbon C và oxi O cua nhómế ữ ử  cacbonyl C=O là m t liên k t đôi vàộ ế  luôn phân c c v  phía nguyên t  O vì nguyên tự ề ử ử oxi có đ  âm đi n l n h n nguyên t  cacbon . Do  đ c đi m  y, nhómộ ệ ớ ơ ử ặ ể ấ  cacbonyl   d  dàng  tham  gia  ph n   ng   c ng,   đ c   bi t   là  ph n   ng  c ngễ ả ứ ộ ặ ệ ả ứ ộ  nucleophin, vì nguyên t  cacbon mang đi n tích dử ệ ương d  k t h p v i tácễ ế ợ ớ  nhân   nucleophin   mang   đi n   tích   âm   d n   đ n   nhóm   andehit   ­CH=O   c aệ ẫ ế ủ  glucose r t d  dàng tham gia ph n  ng nucleophin. Mà ph n  ng hemiacetalấ ễ ả ứ ả ứ  

là ph   ng nucleophin. Đi u này d  dàng gi i thích vì sao nhóm C=O hayả ứ ề ễ ả  

­CH=O c a glucose d  ph n  ng v i nhóm OH(liên k t v i cacbon s  th  tủ ễ ả ứ ớ ế ớ ố ứ ự 5) t o thành m ch vòng. Khi đó nhóm OH m i hình thành này đạ ạ ớ ược g i là OHọ  hemiacetal

Có 2 d ng m ch vòng  ­Glucose và  ­Glucose d  chuy n đ i cho nhauạ ạ α β ễ ể ổ  thông qua ph n  ng hemiacetal c a glucose đang   d ng m ch hả ứ ủ ở ạ ạ ở

OH OH H O

H O H

OH

O

OH OH H O

H O H

OH

S  ự chuy n hóa gi a các c u d ng c a phân t  h p ch t ch  ể ữ ấ ạ ủ ử ợ ấ ỉ t n t i ồ ạ ơ 

tr ng thái cân b ng t c là v n t n t i nhóm cacbonyl C=O d  dàng tham giaạ ằ ứ ẫ ồ ạ ễ  các ph n  ng đ c bi t là các ph n  ng c ng nucleophin . Do đó trong quáả ứ ặ ệ ả ứ ộ  trình t ng h p có liên quan đ n h p ph n monosaccarit c n chú ý đi u này.ổ ợ ế ợ ầ ầ ề  [1,13,14,16]:

M t trong nh ng phộ ữ ương pháp d  dàng nh t đ  b o v  nhóm cacbonyl đóễ ấ ể ả ệ  

là phương pháp vòng hóa acetal. Acetal là m t nhóm ch c v i c u trúc chungộ ứ ớ ấ  

nh  sau Rư 2C(OR’)2  trong đó c  hai R 'nhóm là các thành ph n h u c  Haiả ầ ữ ơ  nhóm R'O có th  tể ương đương v i nhau hay không. Hai nhóm R có th  tớ ể ươ  ng

đương v i nhau (m t "acetal đ i x ng") hay không (m t " acetal b t đ iớ ộ ố ứ ộ ấ ố  

x ng"), và m t ho c c  hai th m chí có th  là nguyên t  hydro ch  khôngừ ộ ặ ả ậ ể ử ứ  

ph i là m nh h u c  Acetal đả ả ữ ơ ược hình thành t  đ  b o v  các h p ch từ ể ả ệ ợ ấ  cacbonyl (aldehit ho c keton) . S  hình thành các acetal:ặ ự

O O O O O O

Các thành phàn  acetyl này r t d  dàng b  lo i b  b i các xúc tác axit. ấ ễ ị ạ ỏ ởCác vòng monosaccarit thông thường được b o v  b ng ph n  ng v i chloralả ệ ằ ả ứ ớ  khan do v a có kh  năng t o nhóm b o v  đ i v i nhóm OH hemiacetal l i ừ ả ạ ả ệ ố ớ ạ

v a có kh  năng nâng cao ho t tính sinh h c do các h p ch t polycloro ừ ả ạ ọ ợ ấ

thường có giá tr  v  ho t tính sinh h c ch ng h n nh  tr  sâu. [13]ị ề ạ ọ ẳ ạ ư ừ

Đi m nóng ch y c a các h p ch t để ả ủ ợ ấ ược đo b ng phằ ương pháp mao 

qu n trên máy đo đi m nóng ch y STUART SMP3 (BIBBY STERILIN­Anh).ả ể ả  

Ph  h ng ngo i đổ ồ ạ ược đo trên máy ph  FTIR Magna 760 (NICOLET, M )ổ ỹ  

b ng phằ ương pháp đo ph n x  trên m u b t KBr. Ph  ả ạ ẫ ộ ổ1H NMR được ghi trên máy ph  ADVANCE Spectrometer 500MHz (Bruker,  Đ c) trong dung môiổ ứ  

DMSO­d6, ch t chu n n i là TMS. ấ ẩ ộ

S  đ  ph n  ng chung nh  sauơ ồ ả ứ ư

C O CH

OH O

O CCl3

N H

N

2­Hydroxy ethylamin (6 ml; 0,1 mol) được khu y trong bình c u m tấ ầ ộ  

c   dung   tích   100   ml   ngâm   trong   đá   mu i   Nh   gi t   ch m   acid   axeticổ ố ỏ ọ ậ  băng(5,7ml;0,1 mol) vào bình có ch a 2­hydroxy ethylamin, v a nh  v aứ ừ ỏ ừ  khu t đ u. Sau khi nh   khu y ti p 1 ti ng trong n i đá r i ti p t c   nhi tấ ề ỏ ấ ế ế ồ ồ ế ụ ở ệ  

đ  phòng trong 24h. Thu độ ược m t ch t l ng nh t có màu vàng. Thêm 50 mlộ ấ ỏ ớ  ethyl axetat vào ph n l ng thu đẩ ỏ ược và khu y trong 15 phút (3 l n) đ  lo iấ ầ ể ạ  

b  các thành ph n phi ion. Ti n hành cô quay chân không   80ỏ ầ ế ở °C trong 24h. 

S n ph m thu đả ẩ ược là m t ch t l ng nh t d ng d u có màu cam. Hi u su tộ ấ ỏ ớ ạ ầ ệ ấ  90% . Kh i lố ượng riêng d=1,18g/ml

đ a h n h p v  nhi t đ  phòng, nghi n ti p trong 5 phút . Đ  yên h n h pư ỗ ợ ề ệ ộ ề ế ể ỗ ợ  qua đêm ta s  th y h n h p r n l i có màu nâu. K t tinh l i ph n r n b ngẽ ấ ỗ ợ ắ ạ ế ạ ầ ắ ằ  10­15 ml ethanol 96° nóng. S n ph m thu đả ẩ ược là ch t r n có màu tr ng ngà.ấ ắ ắ  2.2.1 T ng h p 2­amino­7­hydroxy­4­phenyl­4ổ ợ H­chromen­3­cacbonitril

N

O HChén nung ch a 0,5 ml benzaldehit đứ ược ngâm trong nước đá l nh ,ạ  thêm 5 gi t ch t l ng ion 2­hydroxy ethylamoni acetat và 0,4 ml malononitrilọ ấ ỏ  (5mmol). Nghi n h n h p cho đ n khi th y h n h p khô l i đ i màu r iề ỗ ợ ế ấ ỗ ợ ạ ổ ồ  thêm ti p 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2 gi t ch t l ng ion, ti p tuc nghi nế ọ ấ ỏ ế ề  thêm 5 phút (lúc này chén v n đẫ ược ngâm trong nước đá l nh). Sau đó đ aạ ư  

h n h p v  nhi t đ  phòng, nghi n ti p trong 5 phút . Đ  yên h n h p quaỗ ợ ề ệ ộ ề ế ể ỗ ợ  đêm ta s  th y h n h p r n l i có màu nâu. K t tinh l i ph n r n b ng 10­15ẽ ấ ỗ ợ ắ ạ ế ạ ầ ắ ằ  

ml ethanol 96° nóng. S n ph m thu đả ẩ ược là ch t r n có màu tr ng ngà. Hi uấ ắ ắ ệ  

OCH3

NH2O

N

Chén nung ch a 0,48 ml 4­methoxy benzaldehit ngâm trong nứ ước đá 

l nh     ,thêm   5   gi t   ch t   l ng   ion   2­hydroxy   ethylamoni   acetat   và   0,4   mlạ ọ ấ ỏ  malononitril (5mmol). Nghi n h n h p cho đ n khi th y h n h p khô l i đ iề ỗ ợ ế ấ ỗ ợ ạ ổ  màu r i thêm ti p 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2 gi t ch t l ng ion, ti p tucồ ế ọ ấ ỏ ế  nghi n thêm 5 phút (lúc này chén v n đề ẫ ược ngâm trong nước đá l nh). Sau đóạ  

đ a h n h p v  nhi t đ  phòng, nghi n ti p trong 5 phút . Đ  yên h n h pư ỗ ợ ề ệ ộ ề ế ể ỗ ợ  qua đêm ta s  th y h n h p r n l i có màu nâu. K t tinh l i ph n r n b ngẽ ấ ỗ ợ ắ ạ ế ạ ầ ắ ằ  

10­15 ml ethanol 96° nóng. S n ph m thu đả ẩ ược là ch t r n có màu tr ng ngà.ấ ắ ắ  

Hi u su t 65% . Nhi t đ  nóng ch y 205­210ệ ấ ệ ộ ả 0C

Cl

NH2O

N

Chén nung ch a 0,7g 4­cloro benzaldehyd (5mmol) đứ ược ngâm trong 

nước đá l nh ,thêm 5 gi t ch t l ng ion 2­hydroxy ethylamoni acetat và 0,4ạ ọ ấ ỏ  

ml malononitril (5mmol). Nghi n h n h p cho đ n khi th y h n h p khô l iề ỗ ợ ế ấ ỗ ợ ạ  

đ i màu r i thêm ti p 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2 gi t ch t l ng ion, ti pổ ồ ế ọ ấ ỏ ế  tuc nghi n thêm 5 phút (lúc này chén v n đề ẫ ược ngâm trong nước đá l nh).ạ  Sau đó đ a h n h p v  nhi t đ  phòng, nghi n ti p trong 5 phút . Đ  yênư ỗ ợ ề ệ ộ ề ế ể  

h n h p qua đêm ta s  th y h n h p r n l i có màu nâu. K t tinh l i ph nỗ ợ ẽ ấ ỗ ợ ắ ạ ế ạ ầ  

r n b ng 10­15 ml ethanol 96° nóng. S n ph m thu đắ ằ ả ẩ ược là ch t r n có màuấ ắ  

tr ng ngà. Hi u su t : 56%. Nhi t đ  nóng ch y 190­196ắ ệ ấ ệ ộ ả 0C

NO2

NH2O

N

Chén nung ch a 0,75 g 3­nitro benzaldehit đứ ược ngâm trong nước đá 

l nh,   thêm   5   gi t   ch t   l ng   ion   2­hydroxy   ethylamoni   acetat   và   0,4   mlạ ọ ấ ỏ  malononitril (5mmol). Nghi n h n h p cho đ n khi th y h n h p khô l i đ iề ỗ ợ ế ấ ỗ ợ ạ ổ  màu r i thêm ti p 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2 gi t ch t l ng ion, ti p tucồ ế ọ ấ ỏ ế  nghi n thêm 5 phút (lúc này chén v n đề ẫ ược ngâm trong nước đá l nh). Sau đóạ  

đ a h n h p v  nhi t đ  phòng nghi n ti p trong 5 phút . Đ  yên h n h pư ỗ ợ ề ệ ộ ề ế ể ỗ ợ  qua đêm ta s  th y h n h p r n l i có màu nâu. K t tinh l i ph n r n b ngẽ ấ ỗ ợ ắ ạ ế ạ ầ ắ ằ  10­15 ml ethanol 96° nóng. S n ph m thu đả ẩ ược là ch t r n có màu tr ngấ ắ ắ  ngà  . Hi u su t 62%. Nhi t đ  nóng ch y 165­168ệ ấ ệ ộ ả

2.3. T NG H P M T S  D N XU T 3­AMINO Ổ Ợ Ộ Ố Ẫ Ấ ­7­HYDROXY­

4­PHENYL­1,4­DIHYDROCHROMENO[2,3­c]PYRAZOL

N H 2N H 2 H 2O

e t h a n o l   9 6

R R

O

N

N H

NH2

O H

2.3.2 T ng h p 3­amino­7­hydroxy­4­(4­methoxy phenyl)­1,4­ổ ợ

dihydrochromeno[2,3­c]pyrazol

N H 2N H 2 H 2O

e t h a n o l  9 6 O

H

H3CO

NH2O

O H

Hòa   tan   1,49g   2­amino­7­hydroxy­4­(4­clorophenyl)­4H­chromen­3­

carbonitril (5mmol) vào 15 ml ethanol 96°, thêm ti p 0,24 ml hydrazin hydratế  85%. Đun h i l u cách nồ ư ước h n h p trong 24h. Sau đó đ  ra c c cho bay h iỗ ợ ổ ố ơ  dung môi thu được ch t r n. K t tinh l i b ng ethanol 96. Hi u su t 40%.ấ ắ ế ạ ằ ệ ấ  Nhi t đ  nóng ch y 240­245ệ ộ ả 0C

2.3.4 T ng h p 3­amino­7­hydroxy­4­(3­nitrophenyl)­1,4­ổ ợ

dihydrochromeno[2,3­c]pyrazol

N H 2N H 2 H 2O

e t h a n o l   9 6 O

O O C

O H

O H

Thêm t ng lừ ượng nh  45g D­galactose vào 75ml cloral khan, v a choỏ ừ  

v a khu y đ u. Thêm ti p t ng gi t 2 ml Hừ ấ ề ế ừ ọ 2SO4 đ c vào h n h p trên (v nặ ỗ ợ ẫ  

ti p t c khu y). H n h p thu đế ụ ấ ỗ ợ ược sau đó được đun h i l u cách nồ ư ước trong 2h. Đ  h n h p sau đun ngu i m t chút, khi v n còn đang  m thì thêm 50mlể ỗ ợ ộ ộ ẫ ấ  CHCl3 vào, dùng m t đũa th y tinh khu y cho tan ph n ch t r n   dộ ủ ấ ầ ấ ắ ở ưới! Sau 

đó thêm ti p CHClế 3  vào và đ  h n h p qua đêm. L c l y ch t r n và r aể ỗ ợ ọ ấ ấ ắ ử  

b ng CHClằ 3. Đ  khô ngoài không khí thu để ược ch t r n có màu nâu đen, k tấ ắ ế  tinh l i b ng nạ ằ ước c t. S n ph m thu đấ ả ẩ ược có màu tr ng nâu. Hi u su tắ ệ ấ  50%, Đnc : 200­205°C. [2]

2.4.2 T ng   h p   1,2­ổ ợ O­tricloroethyliden­ ­L­α arabino­pentodialdo­1,4­

furanose

đ u th y k t t a tr ng). H n h p đầ ấ ế ủ ắ ỗ ợ ược khu y m nh trong 2h. Sau đó h nấ ạ ỗ  

h p đợ ượ ọc l c lo i b  ph n k t t a tr ng. Cô quay chân không ph n d ch l cạ ỏ ầ ế ủ ắ ầ ị ọ   50

ở °C ta thu được ph n ch t r n màu tr ng. K t tinh l i b ng etyl axetat,ầ ấ ắ ắ ế ạ ằ  

d ch l c k t tinh đị ọ ế ược cô quay thu được ch t r n màu tr ng. S y ph n r nấ ắ ắ ấ ầ ắ  này thu được ch t r n màu h i vàng. Hi u su t 80%. Nhi t đ  nóng ch yấ ắ ơ ệ ấ ệ ộ ả  178­1790C. [2]

FURANOSE]IMIN

H C O

OH O

O CCl3

H C

O CH

OH O

O

CCl3

N H

N

1 mmol 3­amino­7­hydroxy­4­aryl­1,4­dihydrochromeno[2,3­c]pyrazol 

th  và 1 mmol ế 3­O­methyl­1,2­O­tricloroethyliden­α­L­arabino­pentodialdo­

1,4­furanose được hòa tan vào 15 ml C2H5OH khan, 5­6 gi t CHọ 3COOH khan 

được thêm vào và đun h i l u cách nồ ư ước h n h p trong 9h. S n ph m  đỗ ợ ả ẩ ược 

OH O

O H

H C O CH

OH O

O CCl3

N H

gi t CHọ 3COOH khan được thêm vào và đun h i l u cách nồ ư ước h n h p trongỗ ợ  9h. S n ph m thu đả ẩ ược có màu nâu và được k t tinh b ng ethanol 96°. Hi uế ằ ệ  

su t 72%. ấ

2.5.2 T ng h p ổ ợ N­[(7­hydroxy­4­(4­methoxyphenyl)­1,4­

dihydrochromeno[2,3­c]pyrazol­3­yl)­1,2­O­tricloroethyliden­α­L­arabino­

pentodialdo­1,4­furanose]imin

H C O

OH O

H C O CH

OH O

O CCl3

N H

l u cách nư ước h n h p trong 9h. S n ph m thu đỗ ợ ả ẩ ược có màu nâu. Hi u su tệ ấ  66%

2.5.3 T ng h p ổ ợ N­[(7­hydroxy­4­(4­clorophenyl)­1,4­

dihydrochromeno[2,3­c]pyrazol­3­yl)­1,2­O­tricloroethyliden­α­L­arabino­

pentodialdo­1,4­furanose]imin

H C O

OH O

H

C O CH

OH O

O CCl3

N H

h p trong 9h. S n ph m thu đợ ả ẩ ược có màu nâu. Hi u su t 64%ệ ấ  

2.5.4 T ng h p ổ ợ N­[(7­hydroxy­4­(3­nitrophenyl)­1,4­

dihydrochromeno[2,3­c]pyrazol­3­yl) ­1,2­O­tricloroethyliden­α­L­

arabino­pentodialdo­1,4­furanose]imin

C O

OH O

H C O CH

OH O

O CCl3

N H

N

0,326g  3­amino­7­hydroxy­4­(4­nitrophenyl)­1,4­dihydrochromeno[2,3­

c]pyrazol­7­ol  (1mmol)     và   0,28g  3 ­O­methyl­1,2­O­tricloroethyliden­α­L­

arabino­pentodialdo­1,4­furanose (1mmol)   được hòa tan vào 15 ml C2H5OH khan, 5­6 gi t CHọ 3COOH khan được thêm vào và đun h i l u cách nồ ư ước h nỗ  

h p trong 9h. S n ph m thu đợ ả ẩ ược màu nâu. Hi u su t 60%ệ ấ

CH ƯƠ NG 3. K T QU  VÀ TH O LU N Ế Ả Ả Ậ

3.1 V  T NG H P CH T L NG ION 2­HYDROXY  Ể Ổ Ợ Ấ Ỏ

ETHYLAMONI AXETAT

Đây là giai đo n đ u tiên trong su t toàn b  quá trình th c nghi m, ạ ầ ố ộ ự ệ

ch t l ng ion đã đấ ỏ ượ ổc t ng h p đóng vai trò v a làm dung môi v a đóng vai ợ ừ ừtrò làm xúc tác cho giai đo n sau c a ph n  ng. Trong quá trình đi u ch  c nạ ủ ả ứ ề ế ầ  chú ý trong giai đo n nh  gi t axit axetic c n gi  h n h p l nh và đ t trong ạ ỏ ọ ầ ữ ỗ ợ ạ ặ

t  hút do khi axit axetic và 2­hydroxy ethylamin ph n  ng v i nhau s  xu t ủ ả ứ ớ ẽ ấ

hi n khói tr ng. Sau khi nh  gi t xong ti p t c gi  l nh trong su t m t gi  ệ ắ ỏ ọ ế ụ ữ ạ ố ộ ờsau đó đ a v  nhi t đ  phòng và khu y ti p trong 24 gi  h n h p s  có màu ư ề ệ ộ ấ ế ờ ỗ ợ ẽvàng. Vi c thêm ethyl axetat vào là đ  lo i b  các thành ph n còn d  g m có ệ ể ạ ỏ ầ ư ồ

th  là axit axetic và 2­hydroxy ethylamin d  Cu i cùng sau cô quay lo i b  ể ư ố ạ ỏdung môi d  s  thu đư ẽ ược m t ch t l ng đ c quánh d ng d u có màu cam ộ ấ ỏ ặ ạ ầkhông mùi chính là s n ph m ta c n. ả ẩ ầ

Hình 3. 1:Ph  IR c a h p ch t 2­amino­7­hydroxy­4­phenylổ ủ ợ ấ ­4H­chromen­3­

B ng 3. 1ả :T ng h p ph  IR, hi u su t c a các d n xu t 2­amino­7­hydroxy­ổ ợ ổ ệ ấ ủ ẫ ấ

4­phenyl­4H­chromen­3­cacbonitril

su tấ  (%)

Nhiệ

t độ 

nóng 

ch yả  (oC)

Ngoài ra h p ch t 2­amino­7­hydroxy­4­phenylợ ấ ­4H­chromen­3­

cacbonitril còn được ti n hành ghi ph  c ng hế ổ ộ ưởng t  ừ1H