Luận án trình bày một số chuyển hóa mới của zerumbone, tổng hợp một số chalcone mới có chứa các nhóm thế khác nhau dựa trên chalcone mẹ có hoạt tính xuất hiện nhiều trong thực vật và sàng lọc hoạt tính gây độc tế bào đối với một số dòng tế bào ung thư người nhằm định hướng cho việc khai thác một số các hợp chất mới có hoạt tính tiềm năng trong lĩnh vực chăm sóc sức khỏe cộng đồng. Mời các bạn cùng tham khảo.
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
…… ….***…………
LÊ PHONG
TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC
CỦA MỘT SỐ KETONE -KHÔNG NO
CÓ CẤU TRÚC TƯƠNG TỰ TRONG THIÊN NHIÊN
Chuyên ngành: Hoá học các Hợp chất Thiên nhiên
Mã số: 62.44.01.17
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC
Hà Nội – 2016
Trang 2Công trình được hoàn thành tại: Học viện Khoa học và Công nghệ
- Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam
Người hướng dẫn khoa học 1: TS Lưu Văn Chính
Người hướng dẫn khoa học 2: PGS TS Phan Văn Kiệm
Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thư viện Học viện Khoa học và Công nghệ
- Thư viện Quốc gia Việt Nam
Trang 3MỞ ĐẦU
1 Lý do chọn đề tài
Các hợp chất ketone α,βkhông no được phát hiện rất sớm và
dường như có mặt trong hầu hết các lớp chất quan trọng của thiên nhiên như alkaloid, terpene, sesquiterpen, triterpenoid, chalcone và flavone
Về mặt hóa học, các hợp chất ketone α,βkhông no là chất trung
gian chìa khóa để tổng hợp nhiều lớp chất quan trọng như flavonoid, pyrazoline, diazepine, pyrimidine…Về mặt sinh học, nhóm ketone
α,βkhông no được xác định là trung tâm của nhiều hoạt tính sinh học bao gồm: hoạt tính kháng viêm, hoạt tính chống sốt rét, hoạt tính chống
ký sinh trùng, hoạt tính chống huyết áp hay loại trừ yếu tố NF-κB gây ra
nhiều bệnh khác nhau và đặc biệt là hoạt tính gây độc tế bào Chính vì
vậy, các hợp chất chứa nhóm ketone α,βkhông no luôn là đối tượng
được quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học
Với mục đích đóng góp thêm những nghiên cứu mới về đối tượng
này, luận án “Tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số
ketone α,βkhông no có cấu trúc tương tự trong thiên nhiên” trình bày
một số chuyển hóa mới của zerumbone, tổng hợp một số chalcone mới
có chứa các nhóm thế khác nhau dựa trên chalcone mẹ có hoạt tính xuất hiện nhiều trong thực vật và sàng lọc hoạt tính gây độc tế bào đối với một số dòng tế bào ung thư người nhằm định hướng cho việc khai thác một số các hợp chất mới có hoạt tính tiềm năng trong lĩnh vực chăm sóc sức khỏe cộng đồng
2 Mục tiêu và nội dung nghiên cứu của luận án
- Tổng hợp các dẫn xuất của zerumbone từ đó tổ hợp có định hướng hoạt tính sinh học với các thuốc và hợp chất trung gian của thuốc như: AZT, DHA, PBr và acetic acid để tạo thành các hợp chất mới có hoạt tính và khả năng tương thích sinh học tốt hơn
- Tổng hợp các chalcone chứa các nhóm nucleobase và dẫn xuất của nucleobase như thymine, uracil và 5-fluorouracil
- Tổng hợp các chalcone khác chứa các nhóm: imidazole, phenylacetamide, methoxymethyl và 4-isopropyl
- Nghiên cứu hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được như: hoạt tính gây độc tế bào đối với một số dòng tế bào ung thư ở người, khả năng ức chế sự hình thành và phát triển khối u 3 chiều, hoạt tính ức chế IDO
3 Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án
Từ zerumbone đã chuyển hoá thành 14 hợp chất mới, trong đó có nhiều chất có hoạt tính gây độc tế bào mạnh tương đương với chất đối
Trang 4chứng dương là ellipticine Từ hoá chất cơ bản ban đầu đã tổng hợp được 69 chalcone, đã nghiên cứu hoạt tính sinh học của các chalcone này, nhiều chất thể hiện hoạt tính tốt Vì vậy, đề tài “Tổng hợp và
nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số ketone α,β-không no có cấu
trúc tương tự trong thiên nhiên” vừa có ý nghĩa khoa học, vừa có ý nghĩa thực tiễn
4 Những đóng góp mới của luận án
- Từ zerumbone đã điều chế được 14 chất mới trong đó có 9 tổ hợp
mới với các chất khác nhau như AZT, dihydroartemisinin, PBr và acetic acid
- Đã tổng hợp được 69 chalcone mới gồm: 11 chalcone chứa thymine, 10 chalcone chứa uracil, 14 chalcone chứa 5-fluorouracil, 7 dẫn xuất của 2ꞌ-hydroxychalcone chứa hợp phần imidazole, 7 dẫn xuất của 2ꞌ-hydroxychalcone chứa nhóm acetamide, 15 dẫn xuất của 2ꞌ-hydroxychalcone và 4ꞌ-hydroxychalcone chứa nhóm methoxymethyl ở vòng A và 5 dẫn xuất của 4-isopropylchalcone có chứa các hợp phần ketone khác nhau
- Tất cả các hợp chất mới đều được xác định cấu trúc chính xác bằng các phương pháp phổ hiện đại như 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC, ESI/HRMS hoặc MS, FT-IR
- Đã đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các chất mới tổng hợp được trên các dòng tế bào ung thư người khác nhau như Hep-G2, RD, LU-1, FL, MCF-7, SW480, P388 và một số với tế bào lành VERO-B4;
đã thảo luận sơ bộ về sự tương quan giữa cấu trúc - hoạt tính của các chất này
- Đã đánh giá khả năng ức chế sự hình thành và phát triển khối u của một số các chalcone điển hình chứa thymine, uracil và methoxymethylchalcone
- Đã sàng lọc hoạt tính ức chế enzyme IDO dioxygenase) của các chalcone chứa hợp phần imidazole Đây là công trình đầu tiên các chalcone được công bố thể hiện hoạt tính IDO
(idoleamine-2,3-5 Bố cục của luận án
Luận án gồm 163 trang đánh máy với 34 bảng, 27 hình, 25 sơ đồ Phân bố cụ thể như sau: Mở đầu 02 trang, Tổng quan 29 trang, Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 7 trang, Thực nghiệm 31 trang, Kết quả và thảo luận 74 trang, Kết luận 02 trang, Danh mục các công trình
đã công bố 01 trang, Tài liệu tham khảo 16 trang
Trang 5CHƯƠNG I TỔNG QUAN
1.1 Giới thiệu về các hợp chất ketone α,β-không no
1.1.1 Đặc điểm cấu tạo, quang phổ
1.1.2 Các hợp chất ketone α,β-không no có nguồn gốc thực vật
1.1.2.1 Các chalcone
1.1.2.2 Các flavone
1.1.2.3 Các ketone α,β-không no có nguồn gốc thực vật khác
- Zerumbone hay 2,6,10-trien-1-one là một sesquiterpen keton vòng α,β-không no, là thành phần chính trong tinh dầu thân rễ cây gừng gió Zingiber zerumbet
(2E,6E,10E)-2,6,9,9-tetramethylcycloundeca Chalcone là tên gọi của một lớp các chất màu xuất hiện trong tự nhiên được cấu thành từ các benzylideneacetophenone Trong phân tử chalcone có cả nhóm ketone và liên kết đôi ở dạng liên hợp nhau hay
còn gọi là nhóm ketone α,β-không no
1.1.3 Phản ứng tổng hợp chalcone
1.1.3.1 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Claisen-Schmidt
1.1.3.2 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Wittig
1.1.3.3 Tổng hợp chalcone từ các bazơ Schiff
1.1.3.4 Tổng hợp chalcone từ các hợp chất cơ kim
1.1.3.5 Tổng hợp chalcone từ các dẫn xuất α,β-dibromochalcone
1.1.3.6 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng quang hóa Fries
1.1.3.7 Tổng hợp chalcone từ các β-chlorovinyl ketone
1.1.4 Hoạt tính sinh học của các ketone α,β-không no
1.1.4.1 Hoạt tính gây độc tế bào
Trang 61.2 Giới thiệu về hoạt tính IDO và hoạt tính ức chế sự hình thành và phát triển khối u trên thạch mềm
1.2.1 Hoạt tính ức chế IDO (indoleamine-2,3-dioxygenase)
1.2.2 Hoạt tính ức chế khối u trên thạch mềm
CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng của luận án là các hợp chất ketone α,β-không no được
phân lập từ thiên nhiên và chuyển hóa chúng thành các dẫn xuất khác
nhau và các hợp chất ketone α,β-không no tổng hợp với cấu trúc khung
là các chalcone xuất hiện phổ biến trong thiên nhiên
2.2 Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu của đề tài luận án gồm 2 phần chính: Các phương pháp tổng hợp các chất và phương pháp nghiên cứu các hoạt tính sinh học
2.3 Hóa chất, thiết bị nghiên cứu
2.3.1 Hóa chất, dung môi
2.3.2 Thiết bị dùng cho nghiên cứu
2.4 Phương pháp đánh giá hoạt tính gây độc tế bào
2.4.1 Phương pháp thử khả năng gây độc tế bào (cytotoxicity)
4.4.2 Phương pháp ức chế hình thành khối u 3 chiều trên thạch mềm
2.5 Phương pháp đánh giá hoạt tính IDO in vitro
CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM 3.1 Tổng hợp các dẫn xuất của zerumbone
3.1.1 Tổng hợp các tổ hợp (112-114) của azazerumbone và azazerumbone oxide với AZT
3.1.2 Tổng hợp các tổ hợp của các azazerumbone và azazerumbone oxide với artemisinin (116-118)
3.1.3 Tổng hợp các tổ hợp của azazerumbone và azazerumbone oxide với PBr (121-122)
3.1.4 Tổng hợp azazerumbone acetic acid (124)
3.2 Tổng hợp các chalcone chứa các nucleobase và dẫn xuất có nguồn gốc thiên nhiên
3.2.1 Tổng hợp các chalcone chứa vòng thymine (148-158)
3.2.2 Tổng hợp các chalcone chứa vòng uracil (159-168)
3.2.3 Tổng hợp các chalcone chứa vòng 5-fluorouracil (171-179)
3.3 Tổng hợp các ketone α,β-không no khác
3.3.1 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm imidazole (196-202)
Trang 73.3.2 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm acetamide (205-211) 3.3.3 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm methoxymethyl (216-230)
3.3.4 Tổng hợp một số các chalcone chứa nhóm 4-isopropyl khác (233-235 và 237)
3.4 Nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của các ketone α,β-không
no tổng hợp được
Các mẫu được pha với nồng độ 1 mg/mL trong DMSO, tùy theo khoảng giới hạn nồng độ nghiên cứu mà các mẫu này được pha loãng thành các dung dịch có các nồng độ thử nghiệm ban đầu khác nhau
3.5 Nghiên cứu hoạt tính ức chế khối u trên thạch mềm của một số
ketone α,β-không no tổng hợp được
Các mẫu được pha với nồng độ 5 μg/mL và nồng độ này được sử dụng cho việc đánh giá hoạt tính ức chế với hình thành và phát triển của các khối u Hep-G2 trên thạch mềm như đã mô tả trong chương II
3.6 Nghiên cứu hoạt tính IDO
CHƯƠNG IV KẾT QUẢ THẢO LUẬN
4.1 Tổng hợp một số dẫn xuất ketone α,β-không no có cấu trúc
tương tự trong thiên nhiên
4.1.1 Tổng hợp các dẫn xuất của zerumbone
Trước hết dẫn xuất oxime của zerumbone được tổng hợp, sau đó thực hiện phản ứng chuyển vị Beckmann để tạo thành azazerumbone
102 và 103 với các hiệu suất là 13,3% và 40%
Tương tự như vậy, azazerumbone oxide 107, 108 cũng được tổng hợp thành công từ zerumbone oxide 104 với các hiệu suất tương
Trang 8Trước hết các azazerumbone 102, 103 và azazrumbone oxide
108 được tạo dẫn xuất với propargyl theo phản ứng sau:
Các dẫn xuất 109, 110 và 111 được tổ hợp với thuốc AZT thông qua phản ứng Click đóng vòng triazole để thu được các phẩm đích 112,
113, 114
Ví dụ dữ liệu phổ của hợp chất 112: 1
H-NMR, H (ppm): 5,26
(1H; t; J = 5,0 Hz, H-4), 2,31 (2H; m, H-5), 2,23 (2H; m, H-6), 5,10 (1H; t; J = 5,75 Hz, H-8), 2,06 (2H; d; J = 6,0 Hz, H-9), 4,94 (1H; d; J
= 15 Hz, H-11), 6,44 (1H; d; J = 15 Hz, H-12), 1,78 (3H; s, H-13), 1,53
(3H; s, H-14), 0,99 (3H; s, H-15, H16), 4,77 (2H; s, H-17), 8,04 (1H; s,
H-5’), 6,40 (1H; t; J = 6,5 Hz, H-1’’), 2,62 (1H; m, H-2’’), 2,69 (1H; m,
H2’’), 5,34 (1H; m, H-3’’), 4,17 (1H; m, H4’’), 3,59 (1H; m, H-5’’) và 3,68 (1H; m, H-5’’), 11,3 (1H; s, N-H-3’’’), 7,80 (1H; s, H-6’’’), 1,80 (3H; s, H-7’’’) 13 C-NMR, C (ppm): 171,3 (C-2), 129,0 (C-3), 136,1 (C-
4), 24,5 5), 38,4 6), 133,6 7), 124,7 8), 37,9 9), 34,8 10), 119,2 (C-11), 129,1 (C-12), 13,6 (C-13), 14,9 (C-14), 30,0 (C-15), 30,0 (C-16), 38,3 (C-17), 143,6 (C-4ꞌ), 122,8 (C-5ꞌ), 83,9 (C-1ꞌꞌ), 37,1 (C-2ꞌꞌ), 59,0 (C-3ꞌꞌ), 84,4 (C-4ꞌꞌ), 60,7 (C-5ꞌꞌ), 150,4 (C-2ꞌꞌꞌ), 163,7 (C-4ꞌꞌꞌ), 109,6 (C-5ꞌꞌꞌ), 136,2 (C-6ꞌꞌꞌ), 12,2 (C-7ꞌꞌꞌ) ESI+/TOF-MS phát hiện [M+H]+ 539,29783, tính toán C28H38N6O5
(C-4.1.1.2 Tổ hợp các azazerumbone với dihydroartemisinin
Các tổ hợp 116, 117 và 118 của azazerumbone 103, 102 và azazerumbone oxide 108 với dihydroartemisinin cũng đã được chúng tôi
tổng hợp thành công với hiệu suất trung bình
Sơ đồ phản ứng như sau:
Trang 9(3H; s, 15), 1,06 (3H; s, H16), 2,18 (1H; m, 17), 2,36 (1H; m, 17), 3,69 (1H; s; broad, H-18), 3,34 (1H; m, H18), 1,99 (2H; m, H-4’), 1,34 (1H; m, H-5’), 1,83 (1H; m, H-5’), 1,15 (1H; m, H-5a’), 1,34 (1H;
H-m, H-6’), 1,53 (1H; H-m, H-7’), 0,87 (1H; H-m, H-7’) , 1,72 (1H; H-m, H-8’), 1,53 (1H; m, H-8’), 1,34 (1H; m, H-8a’), 2,36 (1H; m, H-9’), 4,64 (1H;
d; J = 3,5 Hz, H-10’), 5,28 (s, H-12’), 0,81 (3H; d; J = 7,5 Hz, H-13’), 0,91 (3H; d; J = 6,5 Hz, H-14’), 1,28 (3H; s, H15’) 13 C-NMR, C
(ppm):165,5 (C-2), 123,3 (C-3), 147,1 (C-4), 36,0 (C-5), 38,1 (C-6),
124,5 (C-7), 133,7 (C-8), 39,0 (C-9), 25,1 (C-10), 131,9 (C-11), 133,4 (C-12), 14,6 (C-13), 15,0 (C-14), 36,0 (C-17), 65,0 (C-18), 103,2 (C-3’), 36,0 (C-4’), 24,3 (C-5’), 52,0 (C-5a’), 36,6 (C-6’), 34,2 (C-7’), 23,7 (C-8’), 43,8 (C-8a’), 30,4 (C-9’), 100,8 (C-10’), 87,0 (C-12’), 80,4 (C-
12a’), 12,7 (C-13’), 20,2 (C-14’), 25,6 (C-15’)
4.1.1.3 Tổ hợp của azazerumbone 103 và azazerumbone oxide 108 với
PBr
4.1.1.4 Tổ hợp của các aza của zerumbone với acetic acid
Dữ liệu phổ của hợp chất 124: 1H-NMR (DMSO, 500MHz): H 1,06 (3H; s; H-15), 1,06 (3H; s; H-16), 1,57 (3H; s; H-14), 1,77 (3H; s;
Trang 10H-13), 2,19 (6H; m; H-6; H-9; H-10), 3,94 (2H; s; H-17), 5,01 (1H; t;
J=6 Hz; H-7), 5,10 (1H; t; J=7 Hz; H-11), 5,87 (1H; d; J=15,5 Hz; H-3),
6,18 (1H; d; J=15,5 Hz; H-4) 13C-NMR (DMSO, 125MHz): C 14,8 14), 14,9 (C-13), 25,0 (C-10), 28,5 (C15, C-16), 36,1 (C-5), 38,9 (C-6), 39,0 (C-9), 46,2 (C-17), 122,3 (C-3), 124,5 (C-7), 131,4 (C-11), 133,7 (C-12), 134,4 (C-8), 147,8 (C-4), 165,7 (C-2), 170,4 (C-18) HRMS [M+H]+ = 292,1899 tương ứng công thức phân tử C17H25NO3
(C-Như vậy, từ chất đầu zerumbone, 14 dẫn xuất mới của zerumbone đã được tổng hợp thành công với hiệu suất tốt và xác định cấu trúc bằng các phương pháp phổ hiện đại
4.1.2 Tổng hợp một số chalcone chứa thymine, uracil và dẫn xuất fluorouracil
5-4.1.2.1 Tổng hợp các hợp chất trung gian ketone chứa nhóm thymine, uracil và aldehyde chứa các dẫn xuất của piperazine
Các hợp chất trung gian ketone 127 và 128 chứa thymine và uracil được tổng hợp từ 2ꞌ-hydroxyacetophenone 125 theo sơ đồ:
Tác nhân và điều kiện: (i) paraformaldehyde, HCl đặc, 35 o C, 8 giờ, 75%; (ii) Uracil,
K2CO3, DMF, vi sóng, 20p, 56%; (iii) Thymine, K2CO3, DMF, Vi sóng, 20 phút, 58%
Các hợp phần aldehyde được chuẩn bị để tham gia phản ứng
ngưng tụ Claisen-Schmidt gồm: 3-methoxybenzaldehyde (129), methoxybenzaldehyde (130), 2-methoxybenzaldehyde (131), 3,4,5- trimethoxybenzaldehyde (132), tolualdehyde (133), 4-isopropyl-
4-benzaldehyde (134), 3-hydroxybenzaldehyde (135), benzaldehyde (136), 2-hydroxybenzaldehyde (137), 4-chloro-
4-hydroxy-benzaldehyde (138), 4-fluoro4-hydroxy-benzaldehyde (139), 4-bromo4-hydroxy-benzaldehyde (140), vaniline (141), isovaniline (142) và một số các dẫn xuất khác
được tổng hợp từ 4-methoxybenzaldehyde gồm
3-(N-methylpiperazinyl-1)methyl-4-methoxybenzaldehyde (143),
3-(N-ethyl1)methyl-4-methoxybenzaldehyde (144), 3-(N-phenyl-
piperazinyl-1)methyl-4-methoxybenzaldehyde (145), benzaldehyde (146), 3-uracilylmethyl-4-methoxybenzaldehyde (147)
3-thyminylmethyl-4-methoxy-Đối với các tổ hợp của các 2ꞌ-hydroxychalcone và thymine, các
aldehyde được sử dụng gồm 129, 130, 132-136, 141, 143-145 trong đó
các chất 143-145 được tổng hợp từ p-anisaldehyde 130 theo sơ đồ sau:
Trang 11Các tác nhân và điều kiện: (i) HCHO 37%, ZnCl2, HCl đặc, 50 o C, 0,5giờ, đun hồi lưu,
85%; (ii) dẫn xuất piperazine, K2CO3, DMF, vi sóng 10 phút
4.1.2.2 Tổng hợp một số chalcone chứa thymine
Các chalcone có chứa thymine được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt giữa các hợp phần ketone chứa thymine và các aldehyde đã nêu ở trên để tạo thành các chalcone chứa thymine đích tương ứng Với các dẫn xuất của benzaldehyde không chứa nhóm –OH
như 129, 130, 132-134, 143-145 phản ứng được tiến hành trực tiếp trong
dung môi ethanol, KOH xúc tác Đối với các aldehyde có chứa nhóm –
OH như 135, 136 và 141, trước hết bảo vệ nhóm -OH bằng THP trong
dichloromethane xúc tác là p-pyridinium-4-toluenesulfonate, sau đó các
aldehyde chứa nhóm bảo vệ –OTHP này được ngưng tụ Schmidt với 5ꞌ-thyminylmethyl-2ꞌ-hdroxyacetophenone theo qui trình chung để tạo thành các chalcone có nhóm –OTHP với hiệu suất cao từ
Claisen-75-78%, bước cuối cùng là loại bỏ nhóm bảo vệ THP bởi xúc tác
p-toluenesulfonic acid trong methanol [173] để tạo thành các chalcone đích với hiệu suất tổng từ 45-50%
Tác nhân và điều kiện: (i) KOH, EtOH, nhiệt độ phòng, 24h, 46-67%, (ii) KOH, EtOH,
40 o C, 12 h, 73-78%, (iii): PTSA, MeOH, nhiệt độ phòng, 4 h, 45-49%
Trang 12Các chalcone chứa thymine được xác định cấu trúc bằng các phổ phương pháp phổ hiện đại như IR, NMR và HRMS
Trong phổ 1H-NMR và 13C-NMR của tất cả các chalcone, 2
proton H-α và H-β của nhóm ketone α,β-không no có cấu hình trans (J =
15,5 Hz) đều nằm trong vùng 7,47-7,92 ppm và rất dễ nhận ra nhờ hiệu
ứng mái nhà trong đó H-α có độ chuyển dịch lớn hơn H-β do liên kết hidro của H-α với nhóm ketone và hiệu ứng không đẳng hướng của proton này Các tín hiệu C-α của chúng nằm trong vùng từ 118,2-124,0 ppm và C-β nằm trong khoảng 144,4-146,4 ppm
Ví dụ hợp chất 153: 1 H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, ppm) δ 12.19
(s, 1H, 3''-NH), 11.32 (s, 1H, 2'-OH), 9.71 (s, 1H, 3-OH), 8.13 (d, J = 2 Hz, 1H, H-6'), 7.84 (d, J = 15.5 Hz, 1H, H-β), 7.72 (d, J = 15.5 Hz, 1H, H-α), 7.66 (d, J
115.2 (C-2), 109.1 (C-5''), 49.4 (5'-CH2-), 11.9 (5''-CH3) ESI-HRMS: tính toán
C21H18N2O5: 378.1215; phát hiện 379.1288 [M + H]+.
4.1.2.3 Tổng hợp một số chalcone chứa uracil
Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt giữa hợp phần ketone chứa
uracil là 2ꞌ-hydroxy-5ꞌ-uracilylmethylacetophenone 128 và các aldehyde không chứa nhóm -OH như 129, 132-134, 143-145 được tiến hành trực tiếp theo sơ đồ dưới đây, các aldehyde có chứa nhóm -OH như 135, 136,
141 được bảo vệ bằng THP trước khi tham gia phản ứng ngưng tụ, cuối
cùng là loại nhóm bảo vệ bằng PTSA để thu được các chalcone chứa nhóm -OH ở hợp phần aldehyde
Ví dụ dữ liệu phổ hợp chất 162: 1 H-NMR (DMSO-d6, 500
MHz, ppm) δ 12.27 (s, 1H, 2'-OH), 11.31 (s 1H, 3''-NH), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-6'), 7.89 (d, J = 15.5 Hz, 1H, H-β), 7.80 (m, 4H, H-α, H- 6'', H-2 and H-6), 7.48 (dd, J 1, = 2.0 Hz, J 2,= 8.5 Hz, 1H, H-4'), 7.37 (d,
overlap, J = 8.5 Hz, 2H, H-3 and H-5), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-3'), 5.60 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H, H-5''), 4.86 (s, 2H, 5'-CH2-), 2.95
Trang 13Tác nhân và điều kiện: (i) KOH, EtOH, nhiệt độ phòng, 24h, 46-67%, (ii) KOH, EtOH,
40oC, 12 h, 73-78%, (iii): PTSA, MeOH, nhiệt độ phòng, 4 h, 45-49%
4.1.2.3 Tổng hợp một số chalcone chứa dẫn xuất 5-fluorouracil
+ Các hợp phần ketone chứa 5-FU được tổng hợp theo sơ đồ sau:
Tác nhân và điều kiện: (i) paraformaldehyde, HCl đặc, 35 o
C, 8h, 75%; (ii) fluorouracil, K2CO3, DMF, nhiệt độ phòng, 3h, 37% và 21%
5-+ Các aldehyde 146, 147 được chuẩn bị từ p-anisaldehyde (130):
Tác nhân và điều kiện: (i) HCHO 37%, ZnCl2, HCl đặc, 50 o C, 0,5 h, hồi lưu 85%;
(ii) uracil hoặc thymine, K2CO3, DMF, MW 10 phút
Bước cuối cùng trong tổng hợp dãy chalcone đầu tiên chứa fluorouracil là ngưng tụ Claisen-Schmidt của 5-(5-fluorouracil)methyl-