Bài giảng Chọn thuốc Đái tháo đường týp 2 nào trong điều trị bệnh tim mạch nguy cơ cao

Nội dung của bài giảng trình bày đái tháo đường vấn đề sức khỏe toàn cầu; đái tháo đường trên toàn cầu; yếu tố nguy cơ tim mạch mạnh; diễn tiến của bệnh đái tháo đường týp 2; đái tháo đường là nguy cơ của biến cố tim mạch; chuỗi nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2...

Chọn thuốc Đái tháo đường týp 2 nào

trong điều trị bệnh tim mạch

nguy cơ cao

GS TS Trần Hữu Dàng Chủ tịch Hội Nội tiết - ĐTĐ Việt Nam

GAL SYM 151-01-06-17

Số người mắc bệnh đái tháo đường (20-79 tuổi)

Đái tháo đường trên toàn cầu

Đa số các BN ĐTĐ typ 2 ở châu Á không đạt

mục tiêu HbA1c < 7.0%

1 Bryant W, et al MJA 2006;185:305–9 2 Kosachunhanun N, et al J Med Assoc Thai

2006;89:S66–S71 3 Lee WRW, et al Singapore Med J 2001;42:501–7 4 Nagpal

J & Bhartia A Diabetes Care 2006;29:2341–8 5 Soewondo P, et al Med J Indoes

2010;19(4):235–44 6 Tong PCY, et al Diab Res Clin Pract 2008;82:346–352 7

Pan C, et al Curr Med Res Opin 2009;25:39–45 8 Choi YJ, et al Diabetes Care

2009;32:2016–20 9 Mafauzy M, et al Med J Malaysia 2011;66(2):175–81

Bệnh Võng Mạc

Nguyên nhân gây

mù hàng đầu

Bệnh Thận

Nguyên nhân hàng đầu

gây suy thận GĐ cuối

(lọc thận, ghép thận)

Bệnh Tim Mạch

Đột quỵ

Tỉ lệ bị đột quị và tử vong do bệnh tim mạch tăng 2 – 4 lần

ĐTĐ type 2- CÁC BIẾN CHỨNG NGUY HIỂM

50% BN ĐTĐ typ 2 đã có ít nhất 1 biến chứng khi được chẩn đoán

ĐTĐ – Yếu tố nguy cơ tim

mạch mạnh nhất

6

Diễn tiến của bệnh đái tháo đường típ 2

Adapted from típ 2 Diabetes BASICS International Diabetes Center 2000

Đường huyết sau ăn

Đường huyết đói

Đề kháng insulin

Tiết Insulin

Wilson PWF, Kannel WB In: Hyperglycemia,

Diabetes and Vascular Disease Ruderman N

et al, eds Oxford; 1992.

P<0.001 for all values except *P<0.05

Age-adjusted Annual Rate/1000

Đái tháo đường là nguy cơ của biến cố tim mạch

CHD=Coronary heart disease, CVD=Cardiovascular disease

Nghiên cứu Framingham Heart : theo dõi 30 năm

2.27 (1.95–2.65) 1.56 (1.19–2.05) 1.84 (1.59–2.13)

1.73 (1.51–1.98)

HR (95% CI)

26,505 11,556 14,741

3799 1183 4973

ĐTĐ làm tăng gấp đôi biến cố tim mạch

Sarwar et al Lancet 2010;375(9733):2215–2222

2

AGE=Advanced glycation end products, CRP=C-reactive protein, CHD=Coronary heart disease density lipoprotein, HTN=Hypertension, IL-6=Interleukin-6, LDL=Low-density lipoprotein, PAI-

HDL=High-1=Plasminogen activator inhibitor-1, SAA=Serum amyloid A protein, TF=Tissue factor, TG=Triglycerides, tPA=Tissue plasminogen activator

Biondi-Zoccai GGL et al JACC 2003;41:1071-1077

Cơ chế: ĐTĐ dẫn đến biến cố tim mạch

hinhanhykhoa.com

Chuỗi nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

Adapted from ADA Diabetes Care 2003;26:3160-3167 Tsao PS, et al Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:947-953.

Hsueh WA, et al Am J Med 1998;105(1):4S-14S.

ADA Diabetes Care 1998;21:310-314.

Biến chứng

Khuyết tật

Tử vong Kháng insulin IGT

Khởi phát ĐTĐ

B/c võng mạc Mù

Bệnh mạch vành Suy thận

Tăng đường huyết

KS ĐH GIÚP GIẢM CÁC BIẾN CỐ VÀ AN TOÀN TIM MẠCH LUÔN

LÀ MỘT TRONG CÁC MỤC TIÊU CỦA CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

Stratton IM et al UKPDS 35 BMJ 2000; 321: 405–412

Cắt cụt chi hoặc bệnh lý mạch ngoại vi không do chấn thương

Kết cục tim mạch ở BN ĐTĐ typ 2 qua các NC lâm sàng

Nghiên

cứu

Thời gian mắc ĐTĐ (TB)

Thuốc hạ đường huyếta Theo dõi

(trung vị)

HbA1c: Ban đầu, Khác biệt giữa 2 nhánh

BC vi mạch CVD Tử vong

UKPDS1

Mới chẩn đoán

SU/insulin hoặc metforminaso với chế

độ ăn

10 năm

7.1% (tất cả các BN)b,

Không khác biệt HbA1c giữa2 nhánh ĐTd ↓ ↓ ↓

ADVANCE3 8 năm

KSĐH tích cực bao gồm gliclazide so với ĐT thường quy 5 năm

7.5% (cả 2 nhánh)b,

ACCORD4,5 10 năm Các thuốc ĐT hạ ĐH ở cả 2 nhánh 3.4 năm

8.1% (cả 2 nhánh)e,

aObese patients; bMean baseline HbA1c; cMedian between-arm difference; dMean between-arm difference; eMedian baseline HbA1c

CV = cardiovascular; UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS); ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation; ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial

1 UKPDS Group Lancet 1998;352:837–853 2 Holman RR et al N Engl J Med 2008;359:1577–1589 3 ADVANCE Collaborative Group et al N Engl J Med 2008;358:2560–

2572 4 Gerstein HC et al N Engl J Med 2008;358:2545–2559 5 Ismail-Beigi F et al Lancet 2010;376:419–430 6 Duckworth W et al N Engl J Med 2009;360:129–139.

trong khoảng thời gian rất dài

VADT: N Engl J Med 2009;360:129–39

của tử vong tim mạch

hinhanhykhoa.com

HẬU QUẢ TRÊN TIM MẠCH CỦA HẠ

Sympathoadrenal response

 Adrenaline

Viêm

Endothelial dysfunction

Vasodilatation

Heart rate variability

Rhythm abnormalities Haemodynamic changes

 Heart workload

 Contractility

 Output

HẠ ĐƯỜNG HUYẾT

CRP, C-reactive protein; IL-6, interleukin 6; VEGF, vascular endothelial growth factor

Adapted from Desouza et al Diabetes Care 2010;33:1389–94; Frier et al Diabetes Care 2011;34(Suppl 2):S132–7

Nguy cơ tim mạch tăng lên ở các BN có

cả ĐTĐ và bệnh thận mạn

CHF, congestive heart failure; AMI, acute myocardial infarction; CVA/TIA, cerebrovascular accident/transient ischemic attack;

PVD, peripheral vascular disease; ASVD, atherosclerotic vascular disease

*ASVD was defined as the first occurrence of AMI, CVA/TIA, or PVD

Foley RN, et al J Am Soc Nephrol 2005;16:489-495

Number of events More

intensive

Less intensive

Difference in HbA1c (%)

Phân tích gộp hiệu quả của kiểm soát ĐH tích cực lên các

biến cố tim mạch chính, gồm cả suy tim, ở BN ĐTĐ typ 2

Favours more intensive Favours less intensive

• Meta-analysis of 27,049 participants and 2370 major vascular events from: ADVANCE,

UKPDS, ACCORD, VADT

Turnbull FM et al Diabetologia 2009;52:2288–2298

Nhưng…

Nhưng tác động tiềm ẩn lên biến cố tim mạch của các nhóm thuốc điều trị ĐTĐ

• Những NC quan sát và phân tích gộp: SU có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ biến cố tim mạch, nhưng chưa có các

NC thử nghiệm lâm sàng để đánh giá tác động tiềm ẩn này 1

• Có nhiều bằng chứng trái ngược về ảnh hưởng tim mạch của các thuốc nhóm thiazolidinedione 2,3

‒ TZD bị chống chỉ định trên suy tim độ III và IV 4,5

• Các phân tích gộp gần đây: điều trị giảm ĐH tích cực ảnh

hưởng không có ý nghĩa thống kê lên tử vong TM hay tử vong

do mọi nguyên nhân, nhưng có thể liên quan đến giảm nguy

cơ NMCT không tử vong 6,7

1 Rao AD, et al Diabetes Care 2008;31:1672-1678; 2 Home PD, et al Lancet 2009;373:2125-2135; 3 Dormandy JA, et al Lancet

2005;366:1279-1289; 4 Avandia [prescribing information] Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; May 2011; 5 Actos [prescribing information] Deerfield, IL:

Takeda Pharmaceutical America, Inc.; July 2011; 6 Boussageon R, et al BMJ 2011;343:d4169; 7 Hemmingsen B, et al BMJ 2011;343:d6898 hinhanhykhoa.com

Các thuốc kiểm soát ĐH tác động lên các cơ quan

đích khác nhau.

Arnouts P et al Nephrol Dial Transplant 2013;ndt.gft462

© The Author 2013 Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA All rights

reserved

ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TÝP 2

ADA,AACE,IDF,EASD

• Tuy nhiên, tỷ lệ cao ĐTĐ týp 2 không đạt được

mức HbA1c mong muốn.

• Loại thuốc đề nghị tiếp theo:Ức chế DPP-4,

đồng vận GLP-1, sulfonylureas, glinides, TZD,

ức chế α -glucosidase và insulin đơn trị liệu

hoặc kết hợp.

Older Adults

• 26% of patients aged >65 have diabetes.

• Older adults have higher rates of premature death,

functional disability & coexisting illnesses.

• At greater risk for polypharmacy, cognitive

impairment, urinary incontinence, injurious falls &

persistent pain.

• Screening for complications should be individualized

and periodically revisited.

• At higher risk for depression

American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes

Older adults Diabetes Care 2017; 40 (Suppl 1): S99-S104

Tỉ lệ hạ đường huyết của các SU

*Hạ ĐH: đường huyết mao mạch ngón tay 50 mg/dL (2.75 mmol/L)

1Glucovance [package insert] Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2004 2UKPDS Group Lancet 1998; 352: 837–853.

3Draeger KE, et al Horm Metab Res 1996; 28: 419–425 4McGavin JK, et al Drugs 2002; 62; 1357–1364.

5Metaglip [package insert] Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company, 2002

BIOMEDICAL R 286 EPORTS 3: 284-288, 2015

Đánh giá nguy cơ hạ ĐH

39 RCTs, n= 17 860, thời gian 12-52 tuần (trung bình 28 tuần), HbA1c ban đầu 7,3-9,9%

Hiệu quả giảm HbA1c

so placebo

Liu et al., Diabetes Obes Metab 14:810, 2012

HẬU QUẢ CỦA HẠ ĐƯỜNG HUYẾT

1 Whitmer RA, et al JAMA 2009; 301: 1565–1572; 2 Bonds DE, et al BMJ 2010; 340: b4909;

3 Barnett AH Curr Med Res Opin 2010; 26: 1333–1342; 4 Jönsson L, et al Value Health 2006; 9: 193–198;

5 Foley JE, Jordan J Vasc Health Risk Manag 2010; 6: 5 41–548; 6 Begg IS, et al Can J Diabetes 2003; 27: 128–140;

7 McEwan P, et al Diabetes Obes Metab 2010; 12: 431–436

Strictly Confidential Proprietary information of Novartis For internal use ONLY March 2010 GAL10.497 Novartis

Nguy cơ của kiểm soát đường máu tích cực ở người cao tuổi

hinhanhykhoa.com

31

Phương thức tác dụng của GLP-1 ở người

• Tăng khối lượng tb beta

và duy trì hoạt động tb beta

• Cải thiện sự nhạy cảm insulin

• Ức chế sự ngon miệng Lúc thức ăn được hấp thu…

Drucker DJ Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412

Drucker DJ Mol Endocrinol 2003; 17:161-171

Nồng độ GLP-1 huyết tương giảm 30%

ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

Hiệu ứng incretin trên người bình thường

3 4

Adapted from a review article on the actions and effects of incretin hormones Adapted from Drucker DJ Cell Metab 2006; 3:153-6.

Phóng thích Insulin

3 5

Phóng thích Insulin

Hiệu ứng incretin trên người ĐTĐ týp 2

Adapted from a review article on the actions and effects of incretin hormones Adapted from Drucker DJ Cell Metab 2006; 3:153-6.

Ức chế DPP4 làm tăng nồng độ GLP-1 của BN ĐTĐ

týp 2 Meal

Vildagliptin 50 mg hai lần/ngày + metformin (n=137)

Ahrén et al Diabetes Care 33:730, 2010

Glimepiride đến 6 mg một lần/ngày + metformin (n=121) –8.0

–4.0 0.0 4.0

Phân tích gộp về hiệu quả kiểm soát đường huyết của nhóm ức chế DPP4 (1)

Hiệu quả kiểm soát HbA1c của nhóm ức chế DPP4

Clinical Therapeutics/Volume 34, Number 6, 2012

41

HbA1c bắt đầu >8%

Trung bình ~8.4%

BMI bắt đầu >30 kg/m2Trung bình ~7.3%

Thêm vào điều trị Metformin (TB ~1.9 g/ngày)

Glimepiride liều tới 6 mg 1 lần/ng + metformin VILDAGLIPTIN 50 mg 2 lần/ng + metformin

Thời gian: 52 tuần

Thêm vào met:

vilda vs glim

BL=baseline; BMI=body mass index; glim=glimepiride; HbA1c=hemoglobin A1c; met=metformin;

T2DM=type 2 diabetes mellitus; vilda=GalvusMet

Per protocol population

Ferrannini E, et al Diabetes Obes Metab 2008; Epub ahead of print

Data on file, Novartis harmaceuticals, LAF237A2308 52-week interim analysis

Hiệu quả tương đương Met + SU trong kiểm soát đường huyết

Giảm biến cố hạ ĐH khi phối hợp ức chế DPP4 + metformin

glim=glimepiride; met=metformin; vilda=vildagliptin.

1Tính an toàn trong dân số 2theo quy trình ban đầu.

aBất kỳ cơn nào cần giúp đỡ của người khác.

Thời gian: 104 tuần

Thêm vào met: vilda vs glim

Matthews DR, et al Diabetes Obes Metab 2010; 12: 780–789.

59

838

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Số lượng hạ đường huyết nặnga

1553 1546

n =

0 13

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Ngưng thuốc do hạ đường huyết

⚫ Mục tiêu chính không kém hơn đã đạt được : 97.5% CI -0.00, 0.17; giới hạn trên 0.3%

Vildagliptin 50 mg 2 lần mỗi ngày+ metformin Glimepiride đến 6 mg 1 lần/ngày + metformin

Hạ đường huyết1

Tính an toàn trên tim mạch của nhóm ức chế DPP4

(phân tích g ộ p t ừ các nghiên c ứ u pha II & III)

Diabetes Care 2016;39(Suppl 2):S196–S204 | DOI: 10.2337/dcS15-3024

HR < 1 : nhóm ức chế DPP4 an toàn trên tim mạch

biến cố tim mạch chính (MACE) ở người cao tuổi > 65 tuổi

Vildagliptin n/N (%)

Comparators n/N (%)

M-H RR (95% CI)

0.74 (0.52-1.05)64/3928 (1.63)

57/5310 (1.07)

Male

0 1 1.0 10.0 100.0 0.01

Vildagliptin better Comparator better

i) MACE in subgroups by age, gender, and CV risk status

Gender

1.06 (0.61-1.85)21/3174 (0.66)

26/4289 (0.61)

Female

0.63 (0.42-0.95)50/5119 (0.98)

39/7239 (0.54)

<65 years

1.09 (0.70-1.71)35/1983 (1.77)

44/2360 (1.86)

≥65 years

1.01 (0.51-2.00)16/3609 (0.44)

19/5167 (0.37)

No

0.78 (0.56-1.09)69/3493 (1.98)

64/4432 (1.44)

Yes

0.93 (0.66-1.30)62/3836 (1.62)

66/4391 (1.50)

Studies ≥52 weeks

Age (years)

High CV risk status

ii) MACE in subgroup of long-term studies

MACE, major adverse cardiovascular events; M-H, Mantel-Haenszel, RR, risk ratio; CI, confidence interval; CV, cardiovascular

Adapted from: Mc Innes G, et al Diabetes Obes Metab 2015 Aug 7 doi: 10.1111/dom.12548 [Epub ahead of print]

Trên bệnh nhân lớn tuổi

‒ Vildagliptin là liệu pháp duy nhất hiện nay có thể dùng

ở bệnh nhân lớn tuổi (> 75 tuổi) 1

1 Galvus ® (vildagliptin) Summary of Product Characteristics, Feb 2012; 2 Januvia ® (sitagliptin) Summary of Product Characteristics, Jan 2012;

3 Onglyza ® (saxagliptin) Summary of Product Characteristics, Jan 2012; 4 Victoza ® (liraglutide) Summary of Product Characteristics, Dec 2011;

5 Byetta ® (exenatide) injection Summary of Product Characteristics, Sep 2011.

Thông tin trên nhãn hộp thuốc cho bệnh nhân lớn tuổi

Sitagliptin: Không cần chỉnh liều theo tuổi Dữ liệu an toàn hiện nay ở bệnh

nhân ≥75 tuổi còn hạn chế và nên cẩn trọng khi sử dụng.

Liraglutide: Ở người già (>65 tuổi): Không cần chỉnh liều theo tuổi Kinh

Exenatide: Nên thận trọng khi dùng & việc tăng liều từ 5 μg lên 10 μg nên tiến

hành dè dặt ở bệnh nhân >70 tuổi Kinh nghiệm lâm sàng BN >75 tuổi còn hạn

chế

yếu tố quan trọng ở những bệnh nhân đang dùng nhiều thuốc

1 Thông tin kê toa đã được đăng ký

ADA 2019

51

• Ức chế DDP-4 là một chọn lựa phối hợp thuốc có hiệu quả

kiểm soát ĐH tốt, ít hạ đường huyết, dùng được cho nhiều

đối tương và kết hợp được với nhiều nhóm thuốc, Với

Vildagliptin là thuốc đã được thực nghiệm tốt trên đối tượng

≥ 75t

• Vildagliptin không làm tăng nguy cơ & tỉ lệ mới mắc các biến

cố tim mạch chính (MACE) ở người cao tuổi > 65 tuổi

Cám ơn sự lắng nghe…