Lupus là một bệnh lý viêm mạn tính, dễ tái phát, thường kèm sốt gây tổn thương đa cơ quan của hệ thống mô liên kết, như da, khớp, thận và các màng thanh dịch.
Trang 1NHỮNG TIẾN BỘ MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ LUPUS TỔN THƯƠNG THẬN
Huỳnh Thoại Loan*
LỊCH SỬ
Lupus là một bệnh lý viêm mạn tính, dễ tái
phát, thường kèm sốt gây tổn thương đa cơ quan
của hệ thống mô liên kết, như da, khớp, thận và
các màng thanh dịch
Lupus được đề cập đến từ rất lâu, khoảng
thế kỷ thứ 10 trong văn chương anh quốc, từ
"lupus" có nghĩa la-tinh là sói, vì mô tả các sang
thương da như tổn thương do con vật này gây
ra Tuy nhiên Hippocrat được xem là người đầu
tiên đề cập đến bệnh này dưới tên "herpes
esthiomenos", là một dạng sang thương da(4)
Bước quan trọng thứ 2 là các tác giả đã mô tả
lupus như là một bệnh toàn thân với các biểu
hiện như sốt, trong đó William Osler là tác giả
của một nghiên cứu 29 bệnh nhân (1894 đến
1903), với biểu hiện ban và tổn thương nội tạng
Giai đoạn kế tiếp là tác giả Malcolm
Hargraves mô tả tế bào LE cell, vai trò trong
chẩn đoán bệnh lupus Sau đó, George Friou
phát hiện ra kháng thể kháng nhân (ANA) trên
bệnh nhân lupus
Lupus gây tổn thương nhiều cơ quan, nên từ
năm 1971 đã xuất hiện tiêu chuẩn chẩn đoán
bệnh lupus (4/14), sau đó vào năm 1982 tiêu
chuẩn này được Hiệp hội Thấp hoa kỳ bổ sung
Định nghĩa
Cơ chế bệnh sinh của lupus rất phức tạp Yếu
tố di truyền, các cytokin tiền viêm và viêm, tự
kháng thể, các tế bào lymphô cũng như các bất
thường hệ thống bổ thể đều có vai trò trong cơ
chế bệnh sinh của lupus(3)
Lupus được đặc trưng bởi hiện tượng mất cơ
chế tự dung nạp (self-tolerance) và sản xuất tự
kháng thể chống lại kháng nguyên nhân tế bào
Tự kháng thể này được sản xuất đầu tiên qua
nhiều cơ chế, bao gồm việc đào thải các sản
phẩm của hiện tượng apoptosis
Cơ chế bệnh sinh
Cơ chế bệnh sinh của lupus tổn thương thận được phân ra hai giai đoạn ngoài thận và trong thận(2)
Giai đoạn ngoài thận
Qua các quá trình như sau Hiện tượng chết tế bào và khả năng kiểm soát giải quyết hiện tượng này
Tế bào chết, phân hủy nhân tế bào và cơ thể lại nhận diện lầm nhân tế bào như là một kháng nguyên siêu vi và sản xuất tự kháng thể chống lại
Vai trò của nhiễm siêu vi thúc đẩy quá trình nhận diện lầm này đã được chứng minh
Hiện tượng tăng sản tế bào lymphô quá mức
Tế bào răng cưa và tế bào lymphô B có nhiệm vụ thực hiện nhiệm vụ nhận diện kháng nguyên cho tế bào lymphô T
Bệnh nhân lupus có sự kết hợp giữa yếu tố di truyền trong việc hạn chế khả năng ngăn cản việc nhận diện thành phần nhân với hệ thống miễn dịch và khả năng hoạt hóa thụ thể nhân tế bào nhận diện siêu vi
Bên cạnh đó có vai trò của yếu tố nội tiết và môi trường thúc đẩy quá trình này ở các mức độ khác nhau
Giai đọan trong thận
Tổn thương bệnh học liên quan đến phức hợp miễn dịch kháng nguyên kháng thể
Tế bào lymphô ngoài việc sản xuất kháng thể, còn còn kích hoạt tế bào lymphô T và các hiệu ứng tiền viêm
Chính các phức hợp miễn dịch kháng
* Bệnh viện Nhi Đồng 1
Trang 2nguyên kháng thể gây tổn thương nhiều hơn là
tác động của kháng thể lên thành phần nhân của
tế bào tại thận
Kháng thể kháng DNA hoạt hóa tế bào nội
mô và tế bào trung mô tại thận theo nhiều cơ chế
khác nhau
Bên cạnh đó các thành phần khác trong quá trình viêm như các cytokin tiền viêm IFN và IFN beta
Cơ chế bệnh sinh của Lupus và viêm thận do Lupus (5)
Lupus tổn thương thận
Lupus tổn thương thận
Là một biến chứng nặng của lupus, xuất hiện từ 40-80% bệnh nhân lupus
Các biểu hiện lâm sàng của tổn thương thận trong lupus rất đa dạng[ 1 ]
Hội chứng bệnh cầu thận
mạn
Tiểu máu vi thể, suy thận, cao huyết áp
máu, tiểu máu vi thể.
Lupus WHO IV, V Viêm cầu thận tiến triển
nhanh
Triệu chứng ngoài thận, viêm mạch máu do lupuc, thiểu niệu
Thuyên tắc vi mạch máu và
HC antiphosphlipid
HA cao, dấu hiệu thần kinh, thuyên tắc động mạch và tĩnh
mạch
Thiếu máu tán huyết, kháng thể kháng cardiolipin, tiểu đạm ít, tiểu máu vi thể
Tổn thương huyết khối vi mạch, thuyên tắc
mô kẽ
Vi khuẩn
Tế bào răng cưa non
Tế bào răng cưa trưởng thành
Tế bào T
Tế bào B
Phức hợp miễn dịch KN-KT
Phức hợp DNA-LL37-HNP
Tương bào
Trang 3Nhóm Giải phẫu bệnh
a.Vùng trung mô giãn rộng b.Tăng sinh tế bào trung mô
a.Tổn thương hoại tử hoạt tính b.Tổn thương hoại tử hoạt tính và xơ hóa
c.Tổn thương xơ hóa
a Không có tổn thương khu trú b.Tổn thương hoại tử hoạt tính c.Tổn thương hoại tử và xơ hóa d.Tổn thương xơ hóa
a.Viêm cầu thận màng thuần
b Kết hợp nhóm II
c Kết hợp nhóm II
d Kết hợp nhóm IV
Các giai đoạn tiếp cận điều trị lupus tổn thương thận (6)
Các chuyên gia về bệnh lý viêm thận do lupus đã đề nghị lưu đồ điều trị sau đây được nhiều tác giả trên thế giới đồng thuận, hiện tại bệnh viện Nhi đồng 1 cũng áp dụng phác đồ điều trị này, tuy nhiên thuốc Rituximab vẫn chưa được sử dụng
Điều trị lupus tổn thương thận qua các giai
đoạn
Giai đoạn kinh điển
Các thuốc đã được sử dụng trong gần 50 năm
qua, bao gồm steroid và các thuốc ức chế miễn
dịch không chọn lọc như: steroid,
cyclophosphamide, azathioprine, mycophenolate
mofetil và là các thuốc điều trị xuất hiện sớm nhất,
vẫn giữ vai trò quan trọng trong điều trị viêm
thận do lupus
Các thuốc điều trị theo cơ chế bệnh sinh[8]
Dựa vào cơ chế bệnh sinh của viêm thận do lupus, các tác giả đã tìm ra các thuốc tương ứng với các giai đoạn của cơ chế này
Điều trị hiện tại của viêm thận do lupus bao gồm các thuốc: steroid, cyclophosphamide, azathioprine, mycophenolate mofetil là những thuốc ức chế miễn dịch không có chọn lọc và các thuốc này ức chế nhiều thành phần trong cơ chế miễn dịch đáp ứng
Viêm thận do Lupus
Nhóm III hay IV V
Corticosteroids và mycophenolate mofetil
Corticosteroids và
mycophenolatemofetil hay
cyclophosphamide liều thấp
Đáp ứng
hoàn toàn
Đáp ứng hoàn toàn
Đáp ứng không hoàn toàn
Đáp ứng không hoàn toàn
Corticosteroids và cyclophosphamide liều cao hay kèm thêm rituximab hay calcineurin i nhibitor
Corticosteroids và cyclophosphamide liều cao hay kèm thêm rituximab
Duy trì ức chế miễn
dịch liều thấp với
corticosteroids và
mycophenolate
mofetil hay
azathioprine
Duy trì ức chế miễn dịch liều thấp với corticosteroids và mycophenolate mofetil hay azathioprine
Nhóm V
Tiểu đạm ngưỡng thận
hư
Tiểu đạm dưới ngưỡng thận hư
Corticosteroids và cyclophosphamide hay mycophenolate mofetil hay azathioprine hay Corticosteroids và calcineurin inhibitor
Angiotensin- converting-enzyme inhibitor hay angiotensin-receptor blocker
Duy trì ức chế miễn dịch liều thấp với corticosteroids và mycophenolate mofetil hay azathioprine hay calcineurin inhibitor
Trang 4lymphocyte chết Apoptosis Opsonin hóa Hiện tượng thực
bào Tiêu hóa DNA
Hoại tử
Lưu thông các phần tử chứa acid nhân gây kích thích miễn dịch
A Hiện tượng chết và đào thải tế bào bị rối loạn
B Hiện tượng tự tiêm chủng với kháng nguyên nhân
Tế bào T
Tế bào răng cưa trưởng thành
Tế bào răng cưa non
Trưởng thành
bào
Kháng thể
Hình thành phức hợp miễn dịch KN-KT và viêm cầu thận
Phức hợp miễn dịch KN-KT
Bổ thể
Thận
Mô viêm
Trang 5Các thuốc này đã được chứng minh là có
hiệu quả làm giảm hoạt tính của viêm thận do
lupus, nhưng lại không chứng tỏ được sự cải
thiện nhiều hơn trong 30 năm gần đây
Các thuốc ức chế miễn dịch không chọn lọc
này đều gây nên các biến chứng nhiễm trùng đe
dọa tính mạng bệnh nhân Vì vậy nhu cầu tìm
kiếm các thuốc mới có các tác dụng can thiệp vào
cơ chế bệnh sinh của bệnh lupus và ít gây tác
dụng phụ hơn
a Hiện tượng chết tế bào lệch lạc và khả
năng đào thải tế bào chết bị khiếm khuyết
Hiện tại không có thuốc sinh học nào có thể
kiểm soát đặc hiệu hiện tượng này Việc dùng
kem chống nắng và tránh ánh sáng mặt trời là
quan trọng
b Hiệu quả kích thích sinh miễn dịch của
nhân tế bào và miễn dịch thông qua INF alpha
Toll-like receptor 7/9 blockade có thể ức chế
hiện tượng tự gắn nhân tế bào gây nên hiệu ứng
miễn dịch, tuy nhiên các thuốc này vẫn còn
trong giai đoạn thử nghiệm trên bệnh nhân
lupus, còn trên bệnh nhân viêm thận do lupus
vẫn chưa chứng minh được hiệu quả
c Trình diện kháng nguyên và hoạt hóa tế
bào T
Dùng thuốc bất hoạt sự tương tác giữa CD80
và CD86 trên tế bào trình diện kháng nguyên và
CD28 trên tế bào T sẽ ức chế hiệu quả hiện tượng
hoạt hóa tế bào T sau ghép thận
Tuy nhiên Abatacept lại cho thấy không hiệu
quả trong những nghiên cứu ngẫu nhiên về điều
trị tấn công viêm thận do lupus WHO III, IV,
nhưng lại có hiệu quả trên kháng thể kháng ds
DNA và việc hồi phục bổ thể
d Tế bào B và tương bào có thời gian sống
ngắn
Tế bào B và tương bào có thời gian sống
ngắn có tham gia vào cơ chế bệnh sinh của lupus
và viêm thận do lupus nên việc điều trị có sử
dụng thuốc ức chế CD20 và tương bào như
rituximab, ocrelizumab, ofatumunab Các nghiên
cứu viêm thận do lupus đề kháng cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 75%, tuy nhiên nghiên cứu đa trung tâm phân bố ngẫu nhiên có đối chứng không cho thấy bất cứ tác dụng khi nào bổ sung các thuốc này khi điều trị tấn công bằng các thuốc ức chế miễn dịch cổ điển
Điều trị ức chế CD22, là sialoglycoprotein xuyên màng nằm trên bề mặt tế bào B, nhưng không có trên tương bào và tế bào B ghi nhớ, bằng epratuzumab có thể cải thiện các đợt cấp của bệnh nhân lupus, nhưng lại không có hiệu quả trong điều trị viêm thận do lupus
BLyS (B lymphocyte stimulator) là yếu tố bị
ức chế bởi belimumab, nghiên cứu với thuốc này cho thấy có khả năng giảm hoạt tính bệnh lâu dài, được FDA và EMA công nhận cho điều trị duy trì bằng belimumab đối với bệnh nhân viêm thận nặng do lupus
e Tương bào có thời gian sống kéo dài Tương bào có thời gian sống dài có vai trò quan trọng trong việc điều hòa và sản xuất kháng thể Các tế bào này xuất phát ở tủy xương
và cơ quan lymphô trong tế bào viêm Các tế bào được ức chế bởi globulin kháng tế bào tuyến ức,
ức chế proteasome, kháng thể kháng CD138/CD
38 Tuy nhiên các thuốc này chưa được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị viêm thận do lupus
f Chất trung gian của hiện tương viêm ở
mô Hiện tượng viêm ở mô ảnh hưởng đến nhiều cytokine tiền viêm, vài chất có thể được ức chế với các thuốc sinh học: TNF-alpha (infliximab), Interleuline -6 (tocilizumab), Interleukine-12 (ustekinumab), Interleukine-17 (ixekizumab và secukinumab), và TWEAK (BIIB023)
Thuốc ức chế TNF là infliximab có khả năng cải thiện viêm thận do lupus nặng nhưng lại khiến bệnh nhân có nguy cơ nhiễm trùng nặng
Tiến bộ trong cơ chế bệnh sinh và điều trị lupus tổn thương thận (7)
Trong hơn 20 năm qua đã có rất nhiều
Trang 6nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh và các thử
nghiệm điều trị bệnh lupus và viêm thận do
lupus, đã có rất nhiều thành công tuy nhiên cũng
vẫn còn đầy thách thức cho bệnh lý phức tạp
này
Biểu đồ sau đây cho phép tổng kết lại các thành tựu đã đạt được cũng như các khó khăn trong tương lai trong việc đối phó với căn bệnh này
KẾT LUẬN
Cơ chế bệnh sinh của viêm thận do lupus
phát triển từ ngoài thận và trong thận Các yếu
tố ngoài thận là một phức hợp bao gồm các yếu
tố di truyền của nhiều con đường miễn dịch
khác nhau ở mỗi bệnh nhân, do đó dẫn đến các
đáp ứng lâm sàng rất khác nhau khi điều trị
bằng thuốc sinh học Vì vậy việc điều trị viêm
thận do lupus với 1 loại thuốc sinh học sẽ là một
thách thức Các thuốc ức chế miễn dịch không
bào trong bệnh lupus Tuy nhiên viêm thận do lupus là một trường hợp viêm cầu thận do phức hợp miễn dịch ảnh hưởng hiện tượng viêm thận qua trung gian bổ thể, được khuếch đại bởi hiện tượng thấm nhập của bạch cầu và nhiều cytokine tiền viêm Tổn thương thận do hiện tượng viêm và tái cấu trúc mô dẫn đến rối loạn chức năng thận và bệnh thận mạn do lupus do
đó việc sử dụng thuốc khánh viêm sinh học là một kết hợp đáng ghi nhận với các thuốc ức chế
Phát hiện
microRNAs
Lần đầu sử dụng
Rituximab điều trị
bệnh ở người
(lymphoma)
Ghi nhận chức năng chính của microRNAs
microRNAs ghi nhận là 1 biomarkers trong viêm thận lupus nephritis
Hiểu biết vai trò của
tế bào B dẫn đến sử dụng Rituximab trong viêm thận lupus
Hiểu biết vai trò của microRNA trong hệ thống
Nghiên cứu tiền cứu đối chứng giả dược của Rituximab trên bệnh nhân viêm thận lupus trung bình-nặng cho các kết quả thất vọng
Vấn đề thiết kế nghiên cứu được đặt ra chú không phải bản thân Rituximab dẫn đến kết quả hạn chế
Vai trò microRNAs của tế bào Bvà tự kháng thể trong bệnh lupus được nhận diện
Các nghiên cứ về an toàn và hiệu quả của Rituximab trong viêm thận tăng sinh lupus co các kết quả thấp
Nhận diện microRNAs như là biomarker của SLE trong cặn nước tiểu Vai trò của microRNA trong cơ chế bệnh sinh viêm thận lupus
Hiệu quả tiền viêm của Tweak/Fn14 tại các tế bào ở thận được ghi nhận
Tweak nước tiểu được ghi nhận là biomarker của viêm thận lupus Tương bào tự hoạt hóa
có thể tích tụ tại ống thận
mô kẻ và gây nên hiện tượng viêm kéo dài
Tweak/Fn14 được nhận diện trên thận của bệnh nhân viêm thận lupus Các nghiên cứu ức chế Tweak trên chuột được công bố
Tự kháng thể từ tương bào tạo ra phức hợp miễn dịch KN-KT gây viêm thận lupusNghiên cứu thêm về các đặc tính
tế bào B tại thận giúp cho các nghiên cứu điều trị trúng đích (CD40-silencing RNA, BAFF inhibition)
Các nghiên cứu thử nghiệm giai đoạn II về
ức chế Phase II trial về
ức chế kháng thể kháng Tweak
Tương bào
microRNAs
Tweak/Fn14 pathway
Rituximab
Trang 7TÀI LIỆU THAM KHẢO
médecine interne, 2015 36: p 98-106
Pathogenesis to Targets for Biologic Treatment Nephron
Clin Pract, 128: p 224-231
understanding of pathogenesis is leading to clinical
advances Nature medicine, 18 (6): p 871-882
4 Mallavarapu RK, Grimsley EW, (2007) The History of
Lupus Erythematosus South Med J 100(9): p 896-898
5 Rekvig OP, Van der Vlag J, (2014) The pathogenesis and diagnosis of systemic lupus erythematosus: still not resolved Semin Immunopathol, 36: p 301-311
Evolving Role of Novel Therapeutics Am J Kidney Dis., 63(4): p 677-690
pathogenesis, diagnosis and treatment of lupus nephritis Current Opinion in Rheum., 26 (5): p 502-509
Classification of Glomerulonephritis in Systemic Lupus Erythematosus Revisited J Am Soc Nephrol, 2004 15: p 241–250