Tóm tắt luận án tiến sĩ Hóa lý thuyết và Hóa lý: Nghiên cứu cấu trúc, khả năng chống oxy hóa của một số polyphenol và dẫn xuất trên nền fullerene (C60) bằng phương pháp hóa tính toán

Mục tiêu của luận án là nghiên cứu khả năng chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê, vỏ măng cụt và một số dẫn xuất fullerene-polyphenol bằng phương pháp hóa tính toán. Thiết kế các hợp chất có khả năng chống oxy hóa từ dẫn xuất malonate có nguồn gốc từ cây sa kê và vỏ măng cụt trên nền fullerene thông qua phản ứng Bingel-Hirsch.

ĐẠI HỌC HUẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

NGUYỄN MINH THÔNG

NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC, KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA MỘT SỐ POLYPHENOL VÀ DẪN

PHƯƠNG PHÁP HÓA TÍNH TOÁN

Chuyên ngành: Hóa lý thuyết và hóa lý

Mã số: 62.44.01.19

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA LÝ THUYẾT VÀ HÓA LÝ

HUẾ, NĂM 2016

Công trình được hoàn thành tại Khoa Hóa học, trường Đại học Khoa học, Đại học Huế

Có thể tìm hiểu luận án tại thư viện:

MỞ ĐẦU

Sự thoái hóa của tế bào là nguyên nhân chính gây nên các bệnh tật trong cơ thể con người Bệnh ung thư cũng có liên quan đến sự thoái hóa của tế bào, các tế bào ác tính nói chung hoạt động hơn tế bào bình thường trong việc tạo ra superoxide (các hợp chất chứa liên kết đơn O−O) Các bệnh tật này là kết quả của sự tạo ra quá nhiều tác nhân phản ứng chứa oxy (Reactive Oxygen Species−ROS) trong các hoạt động trao đổi chất của tế bào, dẫn đến sự hư tổn tế bào bao gồm peroxy hóa lipid, hình thành sản phẩm cộng DNA, quá trình oxy hóa protein, làm mất hoạt tính enzyme và cuối cùng có thể dẫn đến chết tế bào Cơ thể động vật hay con người thường lưu giữ các hợp chất có tính chống oxy hóa cao như gluthathione, vitamin E, vitamin C Khi hàm lượng các chất chống oxy hóa trong cơ thể giảm xuống sẽ làm tăng nguy cơ hủy hoại các tế bào Tuy nhiên, những ảnh hưởng bất lợi của ROS có thể được ngăn ngừa bằng cách bổ sung chế độ ăn giàu thực phẩm có chứa chất chống oxy hóa (các loại đậu, rau và trái cây tươi…) với tác dụng có lợi cho sức khỏe con người Các chất chống oxy hóa tự nhiên như các hợp chất polyphenol có khả năng loại bỏ gốc tự do, ngăn chặn quá trình oxy hóa rất hiệu quả Trong tự nhiên, cây sa kê và vỏ măng cụt được biết đến là một nguồn hợp chất polyphenol rất dồi dào Vấn

đề nghiên cứu thực nghiệm về hoạt tính chống oxy hóa của các hợp chất chiết xuất từ cây sa kê và vỏ măng cụt yêu cầu trải qua nhiều giai đoạn phức tạp: Sàn lọc từ các hợp chất tự nhiên, phân lập, xác định cấu trúc, thử nghiệm hoạt tính sinh học đòi hỏi một khối lượng công việc rất lớn Thực tế cho thấy trên thế giới xu hướng kết hợp nghiên cứu giữa các nhóm tính toán lý thuyết và thực nghiệm phát triển rất mạnh mẽ Các tính toán lý thuyết có thể cung cấp các thông tin nền tảng như các thông số cấu trúc, năng lượng và một số tính chất quan trọng khác góp phần định hướng làm thực nghiệm và ngược lại kết quả thực nghiệm sẽ làm sáng tỏ và chứng minh tính đúng đắn của tính toán

lý thuyết Do đó, việc bố trí nghiên cứu thực nghiệm và nghiên cứu hóa tính toán đan xen nhau một cách hợp lý sẽ giúp giảm thiểu được khối lượng thực nghiệm và kết quả thu được cũng được lý giải một cách logic và khoa học hơn Mặc dù, các kết quả thực nghiệm về hoạt tính sinh học của các hợp chất chiết xuất từ cây sa kê và vỏ măng cụt

đã được báo cáo, nhưng việc mô phỏng đánh giá khả năng chống oxy hóa bằng hóa học tính toán là một bước mới, chưa có nghiên cứu lý

một chất dập tắt gốc tự do hiệu quả Điều này đã được thử nghiệm cả in

vitro và in vivo Hiệu quả chống oxy hóa của chúng được chứng tỏ cao

hơn so với vitamin E trong việc ngăn cản sự oxy hóa của lipid bởi các tác nhân superoxide và gốc tự do hydroxyl Tuy nhiên, việc ứng dụng fullerene trong lĩnh vực làm chất chống oxy hóa còn hạn chế bởi vì nó chỉ đóng vai trò như chiếc lồng thu nhận các gốc tự do có trung tâm phản ứng ở nguyên tử carbon chứ không phải là chất chống oxy hóa xảy ra theo cơ chế ngắt mạch Do vậy, fullerene không có hiệu quả trong việc dập tắt phản ứng của các gốc tự do peroxyl trong giai đoạn phát triển mạch của phản ứng dây chuyền Để cải thiện điều này, một số phương pháp chức năng hóa fullerene đã được đề xuất tạo ra một loạt các dẫn xuất C60 với những tính chất vật lý và hóa học khác nhau Cho đến nay

đã có nhiều chất được sử dụng làm chất chống oxy hóa trong nhiều lĩnh vực khác nhau Một vấn đề đang được quan tâm hiện nay là làm sao tạo

ra các chất chống oxy hóa hiệu quả cao không độc hại đến môi trường

và con người để có thể sử dụng trong y học, thực phẩm, dược phẩm… Một trong những cách tốt nhất để lợi dụng cấu trúc độc đáo của fullerene

là dùng nó để làm nền cho các phân tử thuốc đính tử vào Trong những năm qua, một số lượng lớn các nghiên cứu thực nghiệm đã tập trung vào tính chất chống oxy hóa của dẫn xuất fullerene-polyphenol Tuy nhiên, một nghiên cứu lý thuyết có tính hệ thống về mối quan hệ giữa đặc điểm cấu trúc và khả năng chống oxy hóa của dẫn xuất fullerene-polyphenol, cũng như nghiên cứu định hướng để thiết kế và hỗ trợ cho quá trình bán tổng hợp các phân tử có hoạt tính sinh học cao hơn so với hợp chất tự nhiên chưa được thực hiện

Với những lý do nêu trên, chúng tôi chọn đề tài luận án tiến sĩ:

“Nghiên cứu cấu trúc, khả năng chống oxy hóa của một số polyphenol và dẫn xuất trên nền fullerene (C60) bằng phương pháp hóa tính toán“

Mục tiêu của luận án:

- Nghiên cứu khả năng chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol

có nguồn gốc từ cây sa kê, vỏ măng cụt và một số dẫn xuất polyphenol bằng phương pháp hóa tính toán

fullerene Thiết kế các hợp chất có khả năng chống oxy hóa từ dẫn xuất malonate có nguồn gốc từ cây sa kê và vỏ măng cụt trên nền fullerene thông qua phản ứng Bingel-Hirsch

Ý nghĩa khoa học của luận án:

Triển khai một hướng nghiên cứu mới, phù hợp với xu thế chung trên thế giới cũng như các điều kiện của Việt Nam: Tìm kiếm chất chống oxy hóa xanh thân thiện môi trường Bên cạnh đó, luận án còn

có vai trò đóng góp vào việc khẳng định khả năng tổng hợp các chất chống oxy hóa trên nền fullerene đáp ứng được yêu cầu nghiên cứu và hướng tới việc ứng dụng trong nước

Những đóng góp mới của luận án:

- Đã tiến hành nghiên cứu một cách có hệ thống khả năng chống oxy hóa của một số hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê và

vỏ măng cụt thông qua 3 cơ chế HAT, SET−PT và SPLET Trong đó,

hợp chất S12, M10 và M11 được xem là những chất chống oxy hóa

tiềm năng với giá trị BDE(O−H) trong pha khí lần lượt là 77,3; 82,3; 82,8 kcal/mol

- Đã làm rõ được cơ chế phản ứng Bingel − Hirsch giữa ion âm dimethyl bromomalonate và fullerene (C60) Trong bốn đường phản

ứng thì đường phản ứng đi qua trạng thái chuyển tiếp TS (6,6)-1 để hình

thành sản phẩm ở vị trí liên kết (6,6) là thuận lợi về mặt nhiệt động,

điều này cũng phù hợp với kết quả thực nghiệm

- Đã thiết kế các hợp chất chống oxy từ một số dẫn xuất malonate của altilisin J và mangostin trên nền fullerene bằng phương pháp hóa tính toán Các hợp dẫn xuất fullerene mới có khả năng chống oxy hóa cao hơn so với hợp chất ban đầu, được đánh giá thông qua các thông

số đặc trưng như: BDE, IE và EA

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU

Phần tổng quan giới thiệu về các hợp chất polyphenol, cơ chế chống oxy hóa của hợp chất polyphenol, hợp chất chất fullerene và hóa học tính toán ứng dụng trong nghiên cứu các hợp chất polyphenol và dẫn xuất fullerene

CHƯƠNG 2 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

4

2.1 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.2 TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TÍNH TOÁN

2.2.1 Cơ sở phương pháp tính toán hóa lượng tử

2.2.2 Phương pháp bán thực nghiệm (semi-empirical methods) 2.2.3 Phương pháp lý thuyết phiếm hàm mật độ (Density Functional Theory - DFT methods)

2.4.1 Tối ưu hóa cấu trúc (geometry optimization)

2.4.2 Xác định trạng thái chuyển tiếp và tính hàng rào năng lượng 2.4.3 Năng lượng điểm đơn (single point energy)

2.4.4 Các đại lượng nhiệt động xác định khả năng chống oxy hóa của hợp chất polyphenol

2.4.5 Mô hình hóa các hệ phân tử trong dung môi

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1 KHẢO SÁT PHƯƠNG PHÁP TÍNH NĂNG LƯỢNG PHÂN

LY LIÊN KẾT O−H

3.1.1 Cách chọn mô hình ONIOM 2 lớp

Trong Hình 3.1, chúng tôi mô tả 7 cách chọn các lớp trong mô hình ONIOM Trong đó, mỗi phân tử được chia thành 2 lớp: các nguyên tử ở vị trí phân ly liên kết được chọn làm lớp cao, các nguyên tử phần còn lại được chọn làm lớp thấp

Tương ứng với lớp cao thì được tính bằng phương pháp (RO)B3LYP/6-311++ G(2df,2p), còn lớp thấp thì được tính bằng phương pháp PM6

Full B

OH

7A

High Layer Low Layer

3.1.2 Áp dụng cho các dẫn xuất của phenol

Các kết quả tính toán trong Hình 3.2 chỉ ra rằng các giá trị BDE(O−H) sử dụng mô hình 1A có độ chính xác cao và gần với giá trị thực nghiệm Vì vậy, chúng tôi chọn mô hình 1A và phương pháp ONIOM (ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) cho nghiên cứu BDE(O-H) tiếp theo

6 và ubiquinol-10 (trong

đó ubiquinol-10 là một chất oxy hóa mạnh) Kết quả tính BDE(O−H) của các ubiquinol được trình bày trong Bảng 3.2 cho thấy rằng giá trị BDE(O−H) tính toán lý thuyết có sự tương đồng rất

tốt so với giá trị thực nghiệm với độ lệch chỉ ±1 kcal/mol

Bảng 3.2 Giá trị BDE(O−H) của các ubiquinol (kcal/mol)

3.1.3.Áp dụng cho các hợp chất flavonoid

Trong Hình 3.4, một loạt các

flavonoid bao gồm chalcone, flavone và

flavanone được dùng để tính BDE(O-H)

với các cách chọn mô hình ONIOM 2

lớp được mô tả trong Hình 3.1, trong đó

mô hình "full" có nghĩa là tất cả các

nguyên tử trong phân tử flavonoid đều

Phân tử BDE

(O–H)

Giá trị thực nghiệm a

a Tham khảo từ tài liệu [71]

b BDE(O–H) = BDE(O–H) ONIOM 1A – BDE(O–H) thực nghiệm.

O

1'

2' 3' 4' 5' 6'

1 2 3 4 5

5' 6' 2

3 4 5 6 7 8

O

Apigenin: 5,7,4' - OH Kaempf erol: 3,5,7,4' - OH

O

B

2' 3' 4'

5' 6' 2

4 6 7 8

O

Naringenin: 5,7,4' - OH

1 1' 1

Hình 3.4 Các hợp chất flavonoid

dùng để khảo sát mô hình ONIOM

6

thuộc lớp cao và có không có nguyên tử nào trong lớp thấp Trong trường hợp này, phương pháp B3LYP/6-311++G(2df,2p)// PM6 được

áp dụng cho tất cả các dạng phân tử trung hòa và dạng gốc tự do

Độ lệch tuyệt đối của giá trị BDE(O−H) khi sử dụng mô hình 1A

so với dữ liệu tính ở mức lý thuyết B3LYP/6-311++G(2df,2p)//PM6

là khoảng 1,0 kcal/mol (số liệu trong ngoặc đơn của Bảng 3.4)

Bảng 3.4 BDE(O−H) của các hợp chất flavonoid trong Hình 3.4 (kcal/mol)

a Giá trị BDE tính ở mức lý thuyết B3LYP/6-311++G(2df,2p)//PM6

Ghi chú: Các giá trị trong dấu ngoặc là sự khác nhau giữa giá trị BDE(OH) tính bằng phương pháp

ONIOM và phương pháp B3LYP/6-311++G(2df,2p)//PM6

3.1.4 Nhận xét

Qua kết quả tính toán ở trên, chúng tôi có thể kết luận rằng sử dụng phương pháp ONIOM với mô hình 1A là sự lựa chọn tốt nhất cho tính

BDE(O−H) của các dẫn xuất phenol và các hợp chất flavonoid có độ chính xác cao, thời gian tính toán nhanh và tiết kiệm được tài nguyên máy tính Do đó, chúng tôi sẽ sử dụng phương pháp này để tính BDE(O−H) của các hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê, vỏ măng cụt và hợp chất flavonoid trong các phần nghiên cứu tiếp theo

2,4,6-Bảng 3.5 Giá trị năng lượng ion hóa (eV) tính bằng phương pháp PM6 của

các dẫn xuất phenol và giá trị thực nghiệm

Đối với giá trị IE vertical, tuy có vài hợp chất không có sẵn giá trị thực nghiệm, nhưng kết quả Bảng 3.5 cho thấy độ lệch giữa giá trị tính toán

và thực nghiệm lớn nhất chỉ bằng 0,19 eV Điều này cho thấy giá trị IE tính ở mức lý thuyết PM6 cho kết quả gần với giá trị thực nghiệm

3.2.3 Nhận xét

Từ kết quả Bảng 3.5 chúng tôi có thể kết luận rằng phương pháp PM6 là phương pháp thích hợp để tính năng lượng ion hóa Ưu điểm của phương pháp này là thời gian tính toán nhanh, phù hợp cho nghiên cứu các hợp chất có số lượng nguyên tử rất lớn như các dẫn xuất của fullerene đồng thời vẫn đảm bảo độ chính xác cao Vì vậy, chúng tôi

áp dụng phương pháp PM6 cho nghiên cứu năng lượng ion hóa của các hợp chất phenolic ở các phần tiếp theo

2,4,6-Trimethyl phenol 7,64(7,98) N/A(8,0) N/A(0,02)

2,6-Diclo phenol 8,60(8,84) 8,650,02(N/A) 0,06(N/A)

2,6-Dimethyl phenol 7,95(8,25) 8,050.02(8,26) 0,1(0,01)

3 Methyl phenol 8,26(8,57) 8,290,02(N/A) 0,03(N/A)

3,4-Dimethyl phenol 7,93(8,24) 8,09(N/A) 0,16(N/A)

4-Nitro phenol 9,26(9,57) 9,1(9,38) -0,16(-0,19)

Ghi chú: Giá trị trong dấu ngoặc là giá trị IE vertical

a Giá trị thực nghiệm được tham khảo từ NIST Chemistry web book, số

69, http://webbook.nist.gov/chemistry/

b IE = IE thực nghiệm – IE PM6.

8

3.3 KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC HỢP CHẤT POLYPHENOL CÓ NGUỒN GỐC TỪ CÂY SA KÊ

(ARTOCARPUS ALTILIS)

3.3.1 Lựa chọn một số hợp chất polyphenol có chứa trong cây sa kê

Cấu trúc của 12 hợp chất có nguồn gốc từ cây sa kê được trình bày

Trong hợp chất S12 thì OH ở

vị trí số 2 có giá trị BDE(O−H) thấp nhất là 65,0 kcal/mol Giá trị BDE(O−H) ở vị trí số 3 của vòng

B trong hợp chất S3 và S9 có giá

trị thấp nhất lần lượt là 68,9 kcal/mol và 68,4 kcal/mol Còn

3.3.2.2.BDE(O-H) của 12 hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây

sa kê và ảnh hưởng của dung môi

Dựa vào kết quả BDE(O−H) trong Bảng 3.7 cho thấy khả năng

cho nguyên tử hydro của các hợp chất polyphenol theo thứ tự sau: S12

> S9 ≈ S7 > S10 ≈ S6 > S3 > S11 > S1 > S8 > S5 > S2 > S4 Hơn nữa,

trong số các nhóm hydroxyl polyphenol ở các vị trí khác nhau thì nhóm

hydroxyl ở vị trí số 2 trong hợp chất S12 có giá trị BDE thấp nhất với

giá trị lần lượt là 77,3; 79,0 và 78,3 kcal/mol tương ứng với pha khí, dung môi methanol và nước

Bảng 3.7 cho thấy rằng các giá trị BDE của mỗi nhóm O−H của tất cả các hợp chất polyphenol nhỏ hơn giá trị BDE(O−H) của phenol khi được tính cùng mức lý thuyết Điều này chứng tỏ hầu hết các hợp chất polyphenol có khả năng cho nguyên tử hydro mạnh hơn so với

Hình 3.6 Cấu trúc của 12 hợp chất

nghiên cứu có nguồn gốc từ cây sa kê

OH

HO O

OH OH

OH

HO O

OH OH

OH

HO O

OH OH O

B

1

3 4

S3

O

O OH

HO

OH

A B

1'

3 3''

S2

H H

HO

OH

A B

1'

3 1''

3''

S5

O

A B

HO

OH

A B

1'

3 1''

3''

S8

A B

1'

3

HO 5'' 7''

HO

O OH

O HO

O OH OH

A

B A B

1 2

4

6 8 1

3 4 6 1 2

4

6 8 1

3

4

6

1 2 4 1

3 4 6

A

S12

phenol Kết quả ở Bảng 3.7 cũng cho thấy BDE(O−H) ở vị trí số 2 của

hợp chất S12 (77,3 kcal/mol trong pha khí) tương tự với giá trị

BDE(O−H) của ubiquinol-10 (78,5 kcal/mol)

Bảng 3.7 BDE(O–H) của 12 hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê

tính bằng phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6)

3.3.3 Cơ chế chuyển electron chuyển proton (SET-PT)

3.3.3.1 Năng lượng ion hóa (IE)

Giá trị IE vertical và IE adiabatic của 12 hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê được trình bày ở

Bảng 3.8 Trong đó, hợp chất S10 có

giá trị IE nhỏ nhất, điều này chứng tỏ

hợp chất S10 dễ cho electron hơn các hợp chất khác Vì vậy, hợp chất S10

được xem là chất chống oxy hóa tiềm năng theo cơ chế chuyển electron

Bảng 3.8 Giá trị năng lượng ion hóa (eV) tính bằng phương pháp PM6 của

12 hợp chất nghiên cứu

3.3.3.2 Năng lượng phân ly proton (PDE)

Các giá trị năng lượng phân ly proton của các ion dương gốc tự do hình thành trong bước thứ 2 của cơ chế SET−PT được tổng hợp trong Bảng 3.9 Mỗi ion dương gốc tự do có thể có nhiều vị trí tách proton Dữ liệu trong Bảng 3.9 cho thấy các giá trị PDE trong pha khí tăng theo

thứ thự sau: S6 < S12 < S7 < S8 < S5 < S3 < S11

< S1 < S9 < S4 < S2 < S10

Tuy nhiên, trong cơ chế SET−PT vị trí có khả năng chống oxy hóa mạnh được xác định dựa vào tổng enthalpy tối thiểu liên quan đến cơ chế dập tắt gốc tự do cụ thể Tổng năng lượng này gồm IE adiabatic (ở Bảng 3.8) cộng với PDE (ở Bảng 3.9), kết quả được trình bày trong Bảng 3.9 Kết quả thu được cho thấy tổng năng lượng tối thiểu của cơ chế HAT và SET−PT liên quan đến nhóm O-H của 12 hợp chất nghiên cứu là như nhau và khả năng dập tắt gốc tự do xảy ra ở cùng một vị trí Thứ tự tổng năng lượng tối thiểu trong pha

khí gồm năng lượng ion hóa và năng lượng phân ly proton là: S12 <

Hợp

chất Vị trí O−H

BDE(O–H) (kcal/mol) Pha khí Metha nol Nước S1 4−OH (vòng B) 83,2 83,5 82,8

10

S10 ≈ S7 < S6 < S9 < S3 < S11 < S1 < S8 < S5 < S2 < S4

Vì vậy, có thể rút ra kết luận rằng sự hình thành gốc tự do phenoxy

từ ion dương gốc tự do polyphenol và phân tử polyphenol trung hòa là tương đương và xảy ra ở cùng vị trí Điều đó cho thấy cơ chế HAT có ảnh hưởng rất lớn lên quá trình dập tắt sự oxy hóa Do đó, BDE là một thông số quan trọng để đánh giá khả năng chống oxy hóa

Bảng 3.9 Năng lượng phản ứng của 12 hợp chất có nguồn gốc từ cây sa kê

3.3.4 Nhận xét

Trong phần nghiên cứu này, chúng tôi đã sử dụng phương pháp ONIOM (ROB3LYP /6-311++G (2df,2p):PM6) với mô hình 1A để xác định BDE(O−H) của các hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê

Trong đó, BDE(O−H) của các hợp chất S3, S6, S7, S9, S10 và S12 lần

lượt là: 80,8; 80,3; 79,3; 79,3; 80,3 và 77,3 kcal/mol, chúng được xem như là những chất chống oxy hóa tiềm năng Năng lượng ion hóa adiabatic của các hợp chất polyphenol được xác định bằng phương pháp PM6 Sự hình thành gốc tự do phenoxy từ ion dương gốc tự do phenolic

và phân tử trung hòa tương ứng ưu tiên xảy ra ở cùng một vị trí Dựa trên kết quả thu được có thể kết luận rằng giá trị BDE được xem như là một thông số hóa lý chính trong việc xác định khả năng dập tắt gốc tự

Dựa vào các giá trị BDE trình bày

ở Bảng 3.11, chúng ta nhận thấy khả năng cho nguyên tử hydro của các hợp chất xanthone trong pha khí được

sắp xếp theo trật tự sau: M11 > M10

> M7 > M1 > M9 ≈ Norathyriol > M8 > M13 > M6 >M14 > M2 > M3 > M4 > M12 > M5 Trong tất cả

các hợp chất nghiên cứu thì BDE thấp nhất được tìm thấy ở nhóm OH

của vòng A (trừ hợp chất M5 và Norathyriol) Kinghorn và cộng sự đã

nghiên cứu thực nghiệm về khả năng dập tắt gốc tự do của 13 hợp chất

(M1 và M3 − M14) dựa vào giá trị IC50 của ONOO−, kết quả được trình

OH O

OH O

H 3 CO

OH

OH O HO

7

1 3 5

OH O OH

Norathyriol

A C B 3 8

5 HO 1

6

M7 M6

M5

M14

12

bày trong Bảng 3.11 Năm trong số 13 hợp chất xanthone là M1, M8,

M10, M11 và M13 được chứng minh là chất có tiềm năng chống oxy

hóa trong cả 2 phương pháp thử nghiệm Đáng chú ý nhất là hợp chất

M10 và M11, chúng có giá trị BDE(O−H) ở vị trí số 6 thấp hơn so với

các vị trí khác, với giá trị lần lượt là 82,3 và 82,8 kcal/mol Điều này chỉ

ra rằng sự chuyển nguyên tử hydro từ 6−OH của hợp chất M10 và M11

cho gốc tự do là dễ dàng hơn so với nhóm OH của các hợp chất khác

Vì vậy, nhóm OH ở vị trí số 6 của hợp chất M10 và M11 đóng vai trò

quan trọng trong cơ chế chống oxy hóa HAT và điều này cũng được khẳng định bởi nghiên cứu thực nghiệm trước đó

Quan sát các kết quả trong Bảng 3.11 cho thấy sự ảnh hưởng của dung môi nước lên giá trị BDE là rất ít Độ lệch lớn nhất giữa giá trị BDE trong pha khí và dung môi nước là 5,9 kcal/mol Trật tự của giá

trị BDE trong dung môi nước khác so với trong pha khí: M1 < M8 <

M13 < M10 < M9 < M11 < M14 < Norathyriol < M3 < M6 < M4 < M7 < M2 < M12 < M5

Bảng 3.11 Giá trị BDE(OH) của 14 hợp chất xanthone có nguồn gốc tử

vỏ măng cụt tính bằng phương pháp

ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6)

3.4.3.Cơ chế chuyển electron chuyển proton (SET-PT)

3.4.3.1 Năng lượng ion hóa (IE)

Từ dữ liệu tính được trong Bảng 3.12 ta

có thể kết luận thứ tự của các giá trị IE trong

pha khí như sau: M14 <

M5 < M11 < M1 < M3

< M7 < M8 < M10 < M4 < M13 < M9

<Norathyriol < M12 < M6 < M2, còn trong

dung môi nước thì có xu

BDE a

IC 50 (µM) b

Pha khí Nước

Authenic ONOO -

derived ONOO -

a BDE = BDE nước - BDE khí

b Tham khảo tài liệu [49]

c Tham khảo tài liệu [43]

< M12 < M2 < M6 < M10 Với sự tăng độ phân cực của dung môi thì

làm cho giá trị IE của các hợp chất nghiên cứu giảm một cách đáng kể Điều này chỉ ra rằng các ion dương gốc tự do mang điện tích khá nhạy với độ phân cực của dung môi Sự hình thành các ion dương gốc tự do trong dung dịch nước bền hơn và chiếm ưu thế còn sự hình thành phân

tử trung hòa không được ưu tiên Như vậy, dung môi nước làm tăng khả năng cho electron nhưng làm giảm khả năng nhận electron của các hợp chất nghiên cứu

3.4.3.2 Năng lượng phân ly proton (PDE)

Năng lượng phân ly proton (PDE) tính toán được trình bày trong

Bảng 3.13 Trong hợp chất M5 thì vị trí số 1 của vòng B có giá trị PDE

thấp nhất khoảng 253,15 kcal/mol Tương tự, đối với hợp chất

Norathyriol thì PDE ở vị trí số 2 của vòng B có giá trị thấp nhất 212,43

kcal/mol Giá trị PDE thấp nhất tìm thấy ở vị trí số 5 của vòng A cho

các hợp chất M1, M3, M4, M8, M12 và M13 với các giá trị lần lượt

là 225,54; 230,42; 229,26; 225,06; 226,87 và 222,38 kcal/mol Các

giá trị PDE thu được ở vị trí số 6 của vòng A đối với các hợp chất M2,

M6, M7, M9, M10, M11 và M14 có giá trị thấp hơn các vị trí còn lại

với giá trị lần lượt là: 237,29; 228,09; 233,59; 231,89; 233,33; 227,47

và 242,45 kcal/mol Hầu hết các hợp chất nghiên cứu (trừ hợp chất M5

và Norathyriol) có giá trị PDE thấp nhất được tìm thấy ở vị trí 5 và 6

của vòng A, điều này phù hợp với các kết quả BDE tính được Các giá trị PDE trong dung môi nước thấp hơn một cách đáng kể so với trong pha khí do năng lượng solvat hóa của proton trong nước cao Điều này chỉ ra rằng khả năng phân ly proton trong dung môi nước được ưu tiên hơn trong pha khí

Bảng 3.12 Năng lượng ion hóa của 14 hợp chất xanhthone có nguồn gốc từ

vỏ măng cụt tính bằng phương pháp PM6

Hợp chất IE (kcal/mol) IE a

(kcal/mol) Pha khí Nước

(176,65)

130,59 (122,56) 134,95

M5 (168,35) 187,95 (116,70) 127,79 130,82

PA vì năng lượng solvat hóa của proton trong nước cao Sự khác nhau giữa năng lượng PA trong pha khí và dung môi nước nằm trong khoảng từ -295,75 đến -378,23 kcal/mol Điều này

có nghĩa là quá trình tách proton xảy ra trong dung môi nước sẽ được ưu tiên hơn Trong pha khí thì các giá trị PA cao hơn so với các giá trị BDE và IE Tuy nhiên, trong dung môi nước thì giá trị PA thấp hơn rất nhiều so với các giá trị BDE và IE tương ứng Như vậy, các kết quả thu được cho thấy trong dung môi nước thì

cơ chế SPLET được ưu tiên hơn theo quan điểm nhiệt động

Bảng 3.13 Các giá trị PA, ETE và PDE của 14 hợp chất xanhthone có nguồn

gốc từ vỏ măng cụt tính ở mức lý thuyết B3LYP/6-31+G(d,p)//PM6

M8 (174,34) 191,41 (118,24) 125,08 130,23

(177,11)

132,23 (118,48) 137,27

(173,65)

136,46 (121,42) 139,26

(178,95)

127,55 (120,62) 136,68

(181,95)

135,54 (126,75) 138,02

(178,95)

125,86 (118,97) 130,64

(172,73)

125,80 (117,22) 132,64

Norathyriol (192,10) 201,32 (125,00) 132,49 −

Ghi chú: Giá trị trong dấu ngoặc là giá trị IE adiabatic

a Giá trị IE vertical tính trong dung môi nước tham

khảo tài liệu [76]

Hợp chất PA a ETE b PDE c

Pha

khí Nước

Pha khí Nước Pha khí Nước

b ETE = ETE nước - ETE khí

c PDE = PDE nước - PDE khí.

3.4.4.2 Năng lượng chuyển electron

Trong pha khí và dung môi nước thì các giá trị ETE luôn luôn thấp hơn các giá trị của IE Điều này chỉ ra rằng quá trình chuyển một

16

electron từ dạng ion âm thì sẽ được ưu tiên hơn so với dạng phân tử trung hòa, điều này cũng phù hợp với các kết quả nghiên cứu khác Các giá trị ETE trong Bảng 3.13 cho thấy sự ảnh hưởng của dung môi nước đã gây ra sự tăng đáng kể trong các giá trị ETE của các ion âm phenolat, điều đó có nghĩa là dung môi nước không thuận lợi cho quá trình chuyển electron Độ lệch trung bình giữa các giá trị ETE trong pha khí và dung môi nước xấp xỉ 19,07 kcal/mol

3.4.5 Nhận xét

Khả năng chống oxy hóa của 14 hợp chất xanhthone có nguồn gốc

từ vỏ măng cụt được nghiên cứu trong cả pha khí và dung môi nước thông qua ba cơ chế HAT, SET−PT và SPLET Chúng tôi đã tính toán các thông số BDE, IE, PA, ETE và PDE tương ứng với từng cơ chế dập tắt gốc tự do Dựa trên kết quả thu được trong pha khí và dung môi nước có thể rút ra một vài kết luận sau:

- Trong số 3 cơ chế, xét theo quan điểm nhiệt động học thì cơ chế HAT được ưu tiên trong pha khí còn cơ chế SPLET ưu tiên xảy ra trong dung môi nước

- Sự khác nhau đáng kể giữa các giá trị enthalpy trong pha khí và dung môi nước đặc trưng cho những phản ứng liên quan đến phần tử mang điện tích

- Trong số các hợp chất xanhthone nghiên cứu thì hợp chất M10

và M11 có khả năng chống oxy hóa cao nhất

3.5 KHẢ NĂNG DẬP TẮT GỐC TỰ DO CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT POLYPHENOL

3.5.1 Giới thiệu

Trong phần này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu một cách hệ thống

để làm sáng tỏ hơn đặc tính chống oxy hóa của một số hợp chất polyphenol thường được sử dụng (Hình 3.8)

3.5.2 Năng lượng phân ly liên kết

và năng lượng ion hóa của một số hợp chất polyphenol

Bảng 3.14 trình bày kết quả BDE của một số hợp chất polyphenol tính trong pha khí sử dụng phương pháp ONIOM với mô hình 1A Dữ liệu trong Bảng 3.14 cho thấy giá trị BDE biến thiên trong khoảng 77,3 đến 83,7 kcal/mol Độ lệch trung bình của giá trị BDE giữa phương pháp ONIOM

và thực nghiệm là khoảng 1,5 kcal/mol Điều này khẳng định lại một lần nữa về tính chính xác của phương pháp ONIOM(ROB3LYP/ 6-311++G(2df,2p):PM6) trong tính toán BDE Đáng chú ý nhất là hợp chất altilisin J và quecertin có giá trị BDE(OH) thấp hơn so với các hợp chất khác với giá trị lần lượt là 77,3 và 78,4 kcal/mol Nguyên nhân gây ra sự giảm BDE là do ảnh hưởng liên kết hydro nội phân tử của 2 nhóm hydroxyl ở vị trí ortho Điều này chứng tỏ sự chuyển nguyên tử hydro từ nhóm OH của hợp chất altilisin J và quecertin cho gốc tự do là

dễ dàng hơn so với nhóm OH của các hợp chất khác Vì vậy, nhóm OH

ở vị trí số 2 (vòng B) của hợp chất altilisin J và OH ở vị trí số 4 (vòng B) của hợp chất quecertin đóng vai trò quan trọng trong cơ chế chống oxy hóa HAT

Từ kết quả trong Bảng 3.14 cho thấy giá trị IE của các hợp chất polyphenol sắp xếp theo trật tự sau: Flavanone < chalcone < altilisin J

< flavone < quecertin < -mangostin So sánh hai dãy giá trị BDE và

IE, chúng ta thấy trật tự sắp xếp của các polyphenol không cùng xu hướng Sự không đồng nhất này được giải thích là do giá trị BDE bị ảnh hưởng bởi các hiệu ứng cục bộ do nhóm thế gây ra trong khi đó giá trị IE thì bị ảnh hưởng bởi cấu trúc của toàn phân tử Hay nói cách khác, đối với cơ chế chuyển electron, yếu tố quyết định đến giá trị IE

H 3 CO HO

1 3 6

7

O HO

O OH OH 1 2

4 1

3 4

6 A

OH OH

Quercetin OH B 3

3

3

4 1

1

1

1 2

(Mô hình 1A)

Thực nghiệm b

b Tham khảo tài liệu [24].

d Tính bằng phương pháp PM6

e Tham khảo tài liệu [34]

3.5.3 Phản ứng dập tắt gốc tự do peroxyl (CH3OO • ) của một số hợp chất polyphenol

Quan sát ở Hình 3.10 ta thấy khuynh hướng phản ứng của các polyphenol với gốc tự do CH3OO• là khá giống nhau Các trạng thái

trung gian Int‒1 tạo thành bền hơn so với chất tham gia phản ứng

khoảng 3,5 − 7,9 kcal/mol Năng lượng của các trạng thái trung gian

Int‒2 có giá trị thấp hơn năng lượng của các trạng thái Int‒1 tương

ứng khoảng 8,2 − 15,1 kcal/mol Điều này cho thấy liên kết hydro

kết hydro ArOHOOCH3 trong trạng thái trung gian Int‒1

Trạng thái chuyển tiếp (TS) là các điểm yên ngựa trên giản đồ

năng lượng phản ứng (Hình 3.10) Hàng rào năng lượng tương ứng với

các trạng thái chuyển tiếp altilisin J, -mangostin,

TS-flavanone, TS-chalcone, TS-flavone và TS-quecertin có giá trị lần

lượt là 15,3; 20,4; 18,4; 18,6; 19,7 và 16,1 kcal/mol Tất cả các phản ứng giữa polyphenol và gốc tự do CH3OO•đều là phản ứng tỏa nhiệt Sản phẩm tạo thành (gốc tự do phenoxyl) có năng lượng tương đối thấp hơn so với chất phản ứng khoảng 9,6 – 17,5 kcal/mol Điều này chứng tỏ gốc tự do phenoxyl được tạo thành bền hơn và ít có khả năng phản ứng hơn gốc tự do CH3OO•

Từ việc so sánh các giá trị trong Bảng 3.14 và Hình 3.10, chúng tôi có thể kết luận rằng chất chống oxy hóa có giá trị BDE (tại liên kết

cần nghiên cứu) càng thấp thì phản ứng tách hydro sẽ có hàng rào năng lượng càng nhỏ và tỏa nhiệt mạnh

3.5.4 Nhận xét

Trong nghiên cứu này, khả năng chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol tự nhiên đã được nghiên cứu bằng các phương pháp hóa tính toán thông qua hai cơ chế HAT và SET-PT Kết quả nghiên cứu cho

thấy cấu trúc ortho-dihyroxyl có vai

trò rất quan trọng trong cơ chế HAT,

là nguyên nhân làm tăng khả năng chống oxy hóa của nhóm hydroxyl trong các hợp chất polyphenol Ngoài ra, giản đồ năng lượng phản ứng giữa CH3OO• và các hợp chất polyphenol cũng được thiết lập Các phản ứng dập tắt gốc tự do của polyphenol đều là phản ứng tỏa nhiệt và thuận lợi về mặt nhiệt động Hơn nữa, chúng tôi cũng chỉ ra được mối quan hệ tuyến tính rất tốt giữa BDE và hàng rào năng lượng

3.6 CHỨC NĂNG HÓA FULLERENE BẰNG CÁC DẪN XUẤT MALONATE

3.6.1 Giới thiệu

Dựa trên quá trình tổng hợp được mô tả trong nghiên cứu của Enes,

sơ đồ của quá trình tổng hợp các dẫn xuất fullerene - flavonoid được trình bày trong Hình 3.13

3.6.2 Cơ chế phản ứng Bingel - Hirsch

Bởi vì trong phân tử C60 có 2 loại liên kết C−C bao gồm: liên kết (6,6) và liên kết (5,6) (Hình 3.13) nên sản phẩm tạo thành sẽ có hai đồng phân tương ứng (6,6)-C60C(COOCH3)2 và (5,6)-C60C(COOCH3)2 Các đường phản ứng cho sự hình thành các sản phẩm đồng phân của

C60C(COOCH3)2 được minh họa ở Hình 3.14 Mỗi sản phẩm đồng phân

hình thành sẽ đi qua 2 trạng thái chuyển tiếp (TS) Chẳng hạn, phản ứng đóng vòng qua trạng thái chuyển tiếp TS (6,6)-1 hoặc TS(6,6)-2 sẽ tạo thành

sản phẩm(6,6)-C60C(COOCH3)2 Còn sản phẩm (5,6)-C60C(COOCH3)2

hình thành khi phản ứng đóng vòng qua trạng thái chuyển tiếp TS (5,6)-1

Hình 3.10 Giản đồ năng lượng

phản ứng giữa một số hợp chất

polyphenol và gốc tự do

20

hoặc TS (5,6)-2 (Hình 3.14)

So sánh hàng rào năng lượng của các đường phản ứng này thì sự hình thành sản phẩm (6,6)-C60C(COOCH3)2 qua trạng thái chuyển tiếp

TS(6,6)-1 là thuận lợi nhất, có giá trị hàng rào năng lượng tướng ứng là

17,6 kcal/mol Ba con đường phản ứng còn lại (đi qua các trạng thái

chuyển tiếp TS (6,6)-2 , TS (5,6)-1 và TS (5,6)-2) thì không ưu tiên vì có hàng rào năng lượng cao hơn tương ứng với các giá trị 43,2; 34,4 và 49,0 kcal/mol Điều này gây khó khăn cho các tiểu phân khi phản ứng vì

chúng cần cung cấp một năng lượng tương đương để có thể xảy

ra va chạm có hiệu quả để hình thành sản phẩm Năng lượng tương đối của trạng thái trung gian thấp hơn năng lượng các chất phản ứng khoảng 24,0 kcal/mol Kết quả này cho thấy trạng thái trung gian tạo thành bền hơn so với các phản ứng ban đầu

Từ kết quả giản đồ năng lượng

phản ứng giữa ion âm dimethyl

bromomalonate với fullerene, chúng

tôi có thể kết luận rằng phản ứng chức

năng hóa fullerene ưu tiên xảy ra ở vị

trí liên kết (6,6) và con đường phản

ứng đi qua trạng thái chuyển tiếp

TS(6,6)-1 là thuận lợi về mặt nhiệt

động

3.6.3 Phản ứng đóng vòng giữa fullerene và dẫn xuất flavonoid

malonate có nguồn gốc từ chalcone, flavone và flavanone

Quan sát ở Hình 3.17 cho thấy rằng khuynh hướng phản ứng của các flavonoid malonate với fullerene là khá giống nhau Đầu tiên, tạo

thành các trạng thái trung gian chalcone, flavone và

Int-flavanone có năng lượng thấp hơn so với các chất phản ứng tương ứng

là −16,0; −12,3 và −13,7 kcal/mol Điều này chứng tỏ rằng trạng thái

Hình 3.13 Phản ứng Bingel -

Hirsch giữa các dẫn xuất của

malonate và fullerene

Hình 3.14 Giản đồ năng lượng

của phản ứng giữa ion âm dimethyl bromomalonate và fullerene

trung gian tạo thành bền hơn so với chất tham gian phản ứng Hàng rào năng lượng tương ứng với các trạng

thái chuyển tiếp chalcone,

TS-flavone và TS-flavanone có giá trị

lần lượt là 16,8; 11,4 và 16,3 kcal/mol Năng lượng tương đối của

các phức chất sản phẩm

chalcone, flavone và flavanone so với chất phản ứng có

PC-giá trị lần lượt là: −18,3; −15,8 và

−14,3 kcal/mol Các sản phẩm

P-chalcone, P-flavone và P-flavanone

hình thành sau khi ion âm brom thoát

ra mà không qua trạng thái chuyển tiếp nào, có giá trị năng lượng tương đối cao hơn so với chất phản ứng tương ứng là: 8,4; 5,3 và 7,0 kcal/mol

Từ các kết quả nghiên cứu ở trên, chúng tôi có thể kết luận rằng nghiên cứu lý thuyết về quá trình hình thành sản phẩm fullerene-flavonoid ở vị trí liên kết (6,6) là phù hợp với kết quả thực nghiệm

3.6.4 Nhận xét

Cơ chế của phản ứng Bingel - Hirsch giữa ion âm dimethyl bromomalonate và fullerene được nghiên cứu chi tiết bằng phương pháp bán thực nghiệm PM6 kết hợp với phương pháp DFT Kết quả cho thấy

rằng con đường phản ứng đi qua trạng thái chuyển tiếp TS (6,6)-1 để hình thành sản phẩm (6,6)-C60C(COOCH3)2 là chiếm ưu thế nhất theo quan điểm của nhiệt động học Ngoài ra, giản đồ năng lượng của phản ứng đóng vòng xảy ra ở liên kết (6,6) giữa các dẫn xuất malonate có nguồn gốc từ chalcone, flavone và flavanone với fullerene cũng được thiết lập Kết quả nghiên cứu lý thuyết về quá trình hình thành sản phẩm fullerene-flavonoid ở liên kết (6,6) là phù hợp với kết quả thực nghiệm

Hình 3.17 Giản đồ năng lượng

của phản ứng flavonoid

malonate với fullerene

22

3.7 KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC DẪN CHẤT LAI HÓA FULLERENE VÀ CHALCONE, FLAVONE, FLAVANONE

3.7.1 Giới thiệu

3.7.2 Khả năng chống oxy hóa của các dẫn chất lai hóa fullerene

và chalcone, flavone, flavanone

Bảng 3.18 Giá trị BDE(O−H) và IE của dẫn xuất C 60 -chalcone, C 60

Kết quả Bảng 3.18 cho thấy rằng fullerene có ảnh hưởng rất lớn đến BDE(O−H) của các hợp chất flavonoid Điều này có thể giải thích là do tương tác của phân tử fullerene

lên liên kết O−H Giá trị BDE(O−H) của dẫn xuất C60-chalcone, C60flavone và C60-flavanone lần lượt là: 66,5; 70,3 và 68,5 kcal/mol So sánh với dữ liệu BDE của chalcone, flavone và flavanone, ta thấy BDE của dẫn xuất fullerene giảm rất đáng kể với mức giảm trung bình khoảng 14,5 kcal/mol

-Giá trị IE (Bảng 3.18) của các dẫn xuất fullerene -flavonoid cao hơn các flavonoid (chalcone, flavone và flavanone) khoảng 0,87 eV

Do đó, các dẫn xuất fullerene rất khó cho electron, hiện tượng này xảy

ra là vì phân tử fullerene có ái lực electron rất cao

3.7.3 Nhận xét

Trong phần nghiên cứu này, các giá trị BDE(O−H) của các dẫn xuất fullerene - flavonoid được tính bằng phương pháp ONIOM 1A dao động trong khoảng 66,5 − 70,3 kcal/mol Điều này cho thấy rằng đây là những hợp chất này có khả năng chống oxy hóa mạnh theo cơ chế HAT Ngược lại với xu hướng của BDE, các giá trị IE của dẫn xuất fullerene - flavonoid cao hơn so với các flavonoid Vì vậy, trong

cơ chế chuyển electron (SET) các hợp chất fullerene - flavonoid không được ưu tiên, khó cho electron hơn so với các hợp chất flavonoid Nguyên nhân của hiện tượng này có thể được giải thích là do sự ái lực electron rất cao của phân tử fullerene

ONIOM((RO)B3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6); Dữ liệu trong dấu ngoặc đơn là giá trị

BDE của chalcone, flavone và flavanone (đơn vị kcal/mol)

c Tính bằng phương pháp PM6

d Dữ liệu trong dấu ngoặc vuông là giá trị IE của chalcone,

flavone và flavanone

3.8 THIẾT KẾ CÁC HỢP CHẤT CHỐNG OXY HÓA CÓ NGUỒN GỐC TỪ CÂY SA KÊ VÀ MĂNG CỤT TRÊN NỀN FULLERENE

đã thiết kế chất chống oxy hóa mới có nguồn gốc từ cây sa kê và măng cụt trên nền fullerene (C60)bằng phương pháp hóa tính toán

Sơ đồ của quá trình tổng hợp được minh họa ở Hình 3.20

3.8.2 Chức năng hóa fullerene với hợp chất altilisin J và mangostin có nguồn gốc từ cây sa

kê và vỏ măng cụt

Tiếp nối các kết quả nghiên cứu của phần trước, chúng tôi chỉ tập trung nghiên cứu phản ứng đóng vòng xảy ra ở liên kết (6,6) giữa các dẫn xuất malonate có nguồn gốc từ altilisin J và mangostin với fullerene Giản đồ năng lượng của phản ứng giữa dẫn xuất malonate với fullerene được minh họa ở Hình 3.21 Quan sát Hình 3.21 cho

thấy khuynh hướng phản ứng

của các dẫn xuất malonate với

fullerene là khá giống nhau

Đầu tiên, các phản ứng tạo

thành các trạng thái trung

gian Int-1a, Int-2a và Int-3a

có năng lượng thấp hơn so

+C 60 (CBr 4 , DBU, rt)

O H3CO O

O OHOH 1 4 1 3 4

6

A

B3

O O

O OHOH 1 4 1 3 4

6

A

B3

O OH O O H3CO OH

O OH O O H3CO OH

1 3

Hình 3.20 Phản ứng Bingel -

Hirsch giữa các dẫn xuất của

malonate và fullerene

Hình 3.21 Giản đồ năng lượng của phản ứng

giữa ion âm dimethyl bromomalonate có nguồn gốc từ cây sa kê và măng cụt với fullerene

24

hơn so với chất tham gian phản ứng Hàng rào năng lượng tương ứng

với các trạng thái chuyển tiếp TS-1, TS-2 và TS-3 có giá trị lần lượt là

15,1; 11,2 và 15,4 kcal/mol Năng lượng tương đối của các phức chất

sản phẩm Int-1b, Int-2b và Int-3b so với chất phản ứng ban đầu có giá trị lần lượt là: −13,2; −8,7 và −19,0 kcal/mol Các sản phẩm P-1, P-2 và

P-3 được hình thành sau khi ion âm brom thoát ra mà không qua trạng

thái chuyển tiếp nào, có giá trị năng lượng tương đối cao hơn so với chất phản ứng tương ứng là: 9,5; 8,3 và 7,3 kcal/mol

3.8.3 Khả năng chống oxy hóa của các dẫn xuất fullerene-altilisin

J và fullerene-mangostin

Dữ liệu trong Bảng 3.20 cho thấy fullerene có ảnh hưởng rất lớn đến BDE(OH) của mangostin và altilisin J với độ giảm trung bình 13,5 kcal/mol Điều này có thể giải thích do tương tác của phân tử

-mangostin-1, C60-mangostin-2 và C60-altilisin J lần lượt là: 69,3; 67,7

và 65,3 kcal/mol

Từ kết quả Bảng 3.20 cho thấy giá trị IE và EA của các dẫn xuất fullerene lớn hơn đáng kể so với mangostin và altilisin J Do đó, các dẫn xuất fullerene rất khó cho electron nhưng ngược lại sự nhận electron thì dễ dàng hơn so với hợp chất ban đầu Hiện tượng này xảy

ra là vì phân tử fullerene có ái lực electron rất cao

Kết quả nghiên cứu trên cho thấy các dẫn xuất fullerene đã kết hợp được cả tính chất của fullerene và hợp chất phenolic nên vừa có khả năng chống oxy hóa theo cơ chế ngắt mạch oxy hóa vừa là “chiếc lồng thu nhặt gốc tự do”

Bảng 3.20 Giá trị BDE(O−H), EA và IE của mangostin, altilisin J,

3.8.4 Nhận xét

Các tính toán lý thuyết

đã được tiến hành để dự đoán sự hình thành sản phẩm chống oxy hóa tiềm năng giữa fullerene và các dẫn xuất malonate có nguồn gốc từ cây sa kê và măng cụt thông qua phản ứng Bingel - Hirsch Giản

đồ năng lượng của phản ứng đóng vòng giữa fullerene và dẫn xuất malonate ở vị trí liên kết (6,6) cũng được thiết lập Năng lượng phản

ứng tương đối giữa fullerene với các dẫn xuất malonat mangostin-1, mangostin-2 và altilisin J lần lượt là: 9,5; 8,5 và 7,3 kcal/mol Các dẫn xuất fullerene mới được đánh giá là có khả năng chống oxy hóa cao thông qua các thông số đặc trưng như: BDE, IE và EA Cấu trúc phân

tử fullerene ảnh hưởng rất lớn đến khả năng chống oxy hóa củ a các hợp chất fullerene-altilisin J và fullerene-mangostin: làm giảm giá trị BDE nhưng lại tăng IE và EA

NHỮNG KẾT LUẬN CHÍNH CỦA LUẬN ÁN

Trong luận án này, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu một cách hệ thống khả năng chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê, măng cụt và dẫn xuất fullerene - flavonoid bằng phương pháp hóa tính toán Thông qua đó, chúng tôi đã thiết kế các hợp chất chống oxy hóa có nguồn gốc từ thiên nhiên trên nền fullerene Qua quá trình nghiên cứu, chúng tôi rút ra một số kết luận sau:

1 Đã chứng minh được tính chính xác và độ tin cậy của phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) thông qua 7 mô hình khác nhau Trong đó, phương pháp ONIOM 1A là sự lựa chọn tốt nhất dùng để tính BDE(O−H) của các hợp chất phenolic

2 Từ sự phân tích và so sánh giữa giá trị tính toán và giá trị thực nghiệm, chúng tôi có thể kết luận rằng phương pháp PM6 được xem

là phương pháp thích hợp để tính năng lượng ion hóa của các hợp chất

là dẫn xuất phenol

3 Đã nghiên cứu khả năng chống oxy hóa các hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê và măng cụt thông qua 3 cơ chế

HAT, SET-PT và SPLET Dựa vào giá trị BDE(O−H), hợp chất S12,

M10 và M11 được xem như là một chất chống oxy hóa tiềm năng với

giá trị BDE tính trong pha khí lần lượt là 77,3; 82,3 và 82,8 kcal/mol

4 Đã nghiên cứu khả năng dập tắt gốc tự do CH3OO• của một số hợp chất polyphenol bằng phương pháp hóa tính toán Hàng rào năng lượng của phản ứng giữa gốc tự do CH3OO• và altilisin J, -

mangostin, flavanone, chalcone, flavone và quecertin có giá trị lần

lượt là 15,3; 20,4; 18,4; 18,6; 19,7 và 16,1 kcal/mol

5 Đã làm sáng tỏ cơ chế của phản ứng Bingel - Hirsch giữa ion

6 Đã tính được giá trị BDE(O−H) của dẫn xuất C60-chalcone,

C60-flavone và C60-flavanone lần lượt là 66,5; 70,3 và 68,5 kcal/mol, thấp hơn rất nhiều so với giá trị BDE(O−H) của các hợp chất flavonoid với độ giảm trung bình 14,5 kcal/mol Tuy nhiên, giá trị IE của các dẫn xuất fullerene này thì cao hơn so với các flavonoid (chalcone, flavone

và flavanone) khoảng 0,87 eV Vì vậy, các dẫn xuất fullerene - flavonoid dễ cho nguyên tử hydro nhưng khó cho electron

7 Đã thiết kế được các hợp chất chống oxy hóa mới từ fullerene

và hợp chất phenolic có nguồn gốc thiên nhiên bằng phản ứng

thông qua các thông số đặc trưng là BDE, IE và EA Kết quả nghiên cứu trên cho thấy các dẫn xuất fullerene mới có khả năng chống oxy hóa rất cao vì đã kết hợp được cả tính chất của fullerene và hợp chất phenolic

NHỮNG ĐỊNH HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO

Những kết quả đạt được trong luận án đã mở ra những định hướng nghiên cứu triển vọng có thể tiếp cận trong thời gian đến để đề tài này hoàn chỉnh Cụ thể:

1 Tiếp tục nghiên cứu về mặt động hóa học khả năng chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol và dẫn xuất fullerene

2 Tiến hành tổng hợp các dẫn xuất fullerene - polyphenol và thử

hoạt tính sinh học trong in vivo và in vitro

3 Kết hợp phương pháp lý thuyết với thực nghiệm để đánh giá và làm rõ hoạt tính và cơ chế chống oxy hóa của các hợp chất có nguồn gốc thiên nhiên Trên cơ sở đó có thể thiết kế và tổng hợp các hợp chất mới có khả năng chống oxy hóa cao