Mục tiêu: Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các kiểu đột biến gen trẻ mắc hội chứng Alagille. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang tiến hành trên tất cả bệnh nhi mắc hội chứng Alagille được điều trị tại Khoa Tiêu hóa, bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 09/2014 đến tháng 09/2017.
Trang 1ĐẶC ĐIỂM CỦA TRẺ MẮC HỘI CHỨNG ALAGILLE
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1
Nguyễn Việt Trường, Tạ Văn Trầm, Nguyễn Anh Tuấn
TÓM TẮT
Mục tiêu: Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các kiểu đột biến gen trẻ mắc hội chứng Alagille Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang tiến hành trên tất cả bệnh nhi mắc hội chứng
Alagille được điều trị tại Khoa Tiêu hóa, bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 09/2014 đến tháng 09/2017
Kết quả: Qua nghiên cứu 30 trẻ HCA tại khoa Tiêu hóa Bệnh viện Nhi Đồng 1 cho thấy đa số trẻ đến các
tỉnh thành khác ngoài thành phố Hồ Chí Minh, nhập viện chủ yếu là vàng da và không có sự khác biệt đáng kể về nhóm tuổi, giới tính Các bất thường thường gặp nhất là gan (96,67%), cột sống (80%) và khuôn mặt (86,67%) Bất thường tim ít gặp hơn (76,67%), chủ yếu liên quan hẹp nhánh động mach phổi (95,65%) và tỷ lệ bất thường mắt rất thấp (56,67%) Về đặc điểm cận lâm sàng, chỉ số Bilirubin TT, GGT tăng rất cao, lần lượt gấp 23,21 lần
và 21,4 lần so với ngưỡng bình thường Đột biến gen JAG1 (73,33%) được phát hiện ở hầu hết các trường hợp HCA và chủ yếu là đột biến vô nghĩa (36%) Đột biến xuất hiện hầu hết trên các Exon, nhiều nhất là Exon 4 (7 trường hợp)
Kết luận: Bất thường gan, cột sống và khuôn mặt là thường gặp nhất ở trẻ HCA Chỉ số Bilirubin TT, GGT
tăng cao trong tất cả các trường hợp Đột biến gen JAG1 là nguyên nhân chủ yếu gây HCA Tuy nhiên, nghiên cứu này còn mới, cần có nhiều nghiên cứu hơn về HCA được thực hiện tại Việt Nam
Từ khóa: Hội chứng Alagille
ABSTRACT
CHARACTERISTICS OF CHILDREN WITH ALAGILLE SYNDROME AT CHILDREN’S HOSPITAL 1
Nguyen Viet Truong, Ta Van Tram, Nguyen Anh Tuan
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 22 - No 4- 2018: 103 – 108
Objectives: To determine ALGS children’s clinical, subclinical and genetic mutations characteristics Method: A cross-sectional study was carried on all ALGS children who are being treated at
Gastroenterology department in Chirdren’s Hospital 1 from September 2014 to September 2017
Result: Researching 30 ALGS’s cases, most patients came from other provinces, admitted to hospital mainly
due to jaundice, no significant difference of age group and sex The results of clinical features showed 96.67% liver abnormalities, 80% skeletal abnormalities and 86.67% characteristic facial features About subclinical features, direct bilirubin, GGT increase significantly 73.33% cases are JAG1 mutations, included missence (32%), nonsense (36%), and frameshift (23%) and splice site (9%) The most of mutation position is in Exon 4 (23.33%), the remainder is located almost in whole gene JAG1
Conclusion: Liver abnormalities, skeletal abnormalities and characteristic facial features are the most
common in ALGS children Direct bilirubin, GGT index highly increase in all cases JAG1 mutation is main cause in ALGS ALGS is novel in Vietnam, so more research should be done
Keywords: Alagille syndrome
Trang 2ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng Alagille (HCA) là một rối loạn
tính trội nhiễm sắc thể thường, ảnh hưởng chủ
yếu đến gan, tim, mắt, cột sống và khuôn
mặt(7) Bệnh xảy ra do đột biến một trong hai
gen Jagged1 (JAG1) hay NOTCH2 thuộc con
đường tín hiệu Notch Chẩn đoán HCA dựa
vào sự hiện diện của gen đột biến cộng với
một triệu chứng lâm sàng chính Điều trị chủ
yếu là nâng đỡ, chế độ dinh dưỡng hợp lý
Tiên lượng chủ yếu dựa vào bệnh lý của gan
và tim
Trên thế giới, có rất nhiều nghiên cứu
khảo sát về đặc điểm lâm sàng của HCA được
thực hiện Ngoài ra, kết quả từ các nghiên cứu
di truyền cũng giúp phát hiện được hơn 90%
kiểu đột biến gen khác nhau từ các trường hợp
chẩn đoán lâm sàng HCA(2,4,7) Tuy nhiên, nếu
chỉ dựa vào các biểu hiện lâm sàng, HCA
thường dễ chẩn đoán nhầm với các nguyên
nhân khác, nhất là teo đường mật trong giai
đoạn nhũ nhi Điều đó, dẫn đến hậu quả trẻ
phải chịu các can thiệp không phù hợp làm
ảnh hưởng đến tiên lượng của bệnh Hiện tại,
ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về HCA
được thực hiện Chúng tôi tiến hành nghiên
cứu này với mục đích mô tả các đặc điểm lâm
sàng, cận lâm sàng và các kiểu đột biến gen
của trẻ mắc HCA nhằm góp phần chẩn đoán
sớm, chẩn đoán xác định, cũng như phát hiện
các kiểu đột biến di truyền đặc trưng của trẻ
mắc HCA tại Việt Nam
Mục tiêu nghiên cứu
Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các
kiểu đột biến gen của trẻ mắc hội chứng Alagille
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Tất cả bệnh nhi được chuẩn đoán lâm sàng
hội chứng Alagille được điều trị tại Khoa Tiêu
hóa, bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 09/2014
đến tháng 09/2017
Tiêu chí đưa vào
Trẻ nhỏ hơn hoặc bằng 15 tuổi, có từ ba triệu chứng lâm sàng trở lên (bất thường gan, bất thường tim, bất thường mắt, bất thường cột sống và khuôn mặt đặc trưng)
Tiêu chí loại ra
Trẻ có biểu hiện < 3 triệu chứng lâm sàng,
đã được chẩn đoán do nguyên nhân khác như teo đường mật ngoài gan, người nhà không đồng ý tham gia nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang Số liệu được nhập liệu bằng phần mềm Epidata 3.1và phân tích số liệu bằng Stata 13
Các bước tiến hành
Đầu tiên sẽ chọn những trẻ nhập khoa Tiêu hóa có các biểu hiện nghi ngờ Sau đó, khám chuyên khoa và cho thực hiện các xét nghiệm Trẻ đủ 3 triệu chứng lâm sàng trở lên
sẽ được tiếp tục nghiên cứu Cuối cùng là xét nghiệm di truyền học tìm đột biến gen JAG1
và NOTCH2
KẾT QUẢ Đặc tính mẫu nghiên cứu
Bảng 1: Đặc tính mẫu nghiên cứu (N=30)
Tần số(%)
Lýdo nhập viện
Tần suất xuất hiện
4 triệu chứng 17 (56,67)
*Mô tả bằng trung vị, tứ phân vị
Trang 3Nhận xét: Trung vị tuổi của trẻ là 8 tháng
tuổi Không có sự khác biệt đáng kể về nhóm
tuổi trên dưới 1 tuổi và giới Đa số trẻ đến từ các
tỉnh ngoài TPHCM (76,67%) Lý do nhập viện
chủ yếu là vàng da (63,33) và đa phần trẻ thường
có 4 triệu chứng lâm sàng (56,67%)
Đặc điểm lâm sàng của trẻHCA
Bảng 2: Đặc điểm lâm sàng (N=30)
Tần số (%)
Nhận xét: Đa phần trẻ có biểu hiện bất
thường gan, bất thường cột sống, khuôn mặt đặc
trưng (≥ 80%) Bất thường tim chiếm 76,67% và
thấp nhất là bất thường mắt (43,44%) Chỉ có 1
trường hợp bất thường thận
Bảng 3 Bất thường gan (N=30)
Tần số (%)
Siêu âm bụng
Gan to/ lách to 10 (33,33)
Sinh thiết gan
(n=9)
Thiểu sản ống mật
Nhận xét: Đa số trẻ biểu hiện ứ mật mãn
tính (96,67%), 30% trẻ có gan to Siêu âm bụng
bất thường chủ yếu là gan to/lách to, có 1
trường hợp loạn sản thận hai bên và một
trường hợp hemangioma gan Sinh thiết gan 9
trường hợp đều biểu hiện thiểu sản ống mật trong gan
Bảng 4 Bất thường tim (N=30)
Tần số(%)
Siêu âm tim
Nhận xét: có 66,67% trẻ có âm thổi tim Bất
thường trên siêu âm tim chủ yếu là bất thường động mạch phổi, có một trường hợp tứ chứng Fallot
Bảng 5 Bất thường mắt và cột sống (N=30)
Tần số(%)
Vòng đục sau giác mạc 17 (56,67) Bất thường cột
sống
Đốt sống hình cánh bướm 24 (80)
Nhận xét: Có 17 trường hợp trẻ có vòng đục
sau giác mạc và 24 trường hợp trẻ có đốt sống hình cánh bướm
Đặc điểm cận lâm sàng của trẻ mắc HCA
Bảng 6: Xét nghiệm cận lâm sàng (N=30)
TV (TPV)* Cao hơn bình
thường
Bilirubin TP (µmol/L) 146,97(59,3:206,2) 7,16 Bilirubin TT (µmol/L) 79,4(32,6:108,5) 23,21
Cholesterol (mmol/L) 6,2(5,31:10,9) 1,18 Triglycerid (mmol/L) 2,5(2,1:3,9) 1,45
*Mô tả bằng trung vị, tứ phân vị Nhận xét: Các chỉ số cận lâm sàng đều tăng
hơn so với bình thường Trung vị chỉ số GGT và Bilirubin trực tiếp tăng cao nhất lần lượt gấp 21,4 lần và 23,21 lần so với ngưỡng bình thường
Trang 4Đặc điểm di truyền trẻ mắc HCA
Bảng 7: Tỷ lệ đột biến(N=30)
Tần số (%)
Nhận xét: 73,33% trẻ mắc HCA có đột biến
JAG1
32%
36%
23%
9%
Sai nghĩa Vô nghĩa Lệch khung Cắt nối
Hình 1: Các kiểu đột biến (N=22)
Nhận xét: Kiểu đột biến chủ yếu là đột biến
vô nghĩa (36%), đột biến sai nghĩa (32%) Đột
biến cắt nối chiếm tỷ lệ ít nhât (9%)
2
7
0
1
2
3
4
5
6
7
8
E
x
2
E
x
4
E x 6 E x 8 E x 9 E x 1 E x 1 E x 1 E x 1 E x 2 E x 2 E x 2 E x 2
Hình 2: Các vị trí đột biến (N=22)
Nhận xét: Đột biến phân bố hầu hết trên các
Exon gen JAG1, trong đó Exon 4 là thường gặp
nhất (7 trường hợp)
BÀN LUẬN
Về đặc điểm của đối tượng nghiên cứu cho
thấy trung vị tuổi của trẻ là 8 tháng tuổi và
không có sự khác biệt đáng kể về giới và nhóm
tuổi ≤ 1 tuổi và > 1 tuổi Đa số các trẻ đến từ các tỉnh
ngoài TPHCM Trẻ nhập viện chủ yếu vì vàng da
và đa phần trẻ có biểu hiện 4 triệu chứng lâm sàng
chính của hội chứng HCA
nghiên cứu cho thấy bất thường gan (96,67%), bất thường khuôn mặt (86,67%) thường gặp nhất Kết quả này tương tự với nghiên cứu của tác giả Cho JM (2014) được thực tại Hàn Quốc với bất thường gan là 89% và bất thường khuôn mặt là 100%, tác giả Emerick KM (1999) với tỷ lệ lần lượt là 85% và 96%, tác giả Alagille Daniel (1987) là 91% và 95% Ngoài ra, nghiên cứu chúng tôi cho thấy bất thường cột sống (80%) tương đồng với tác giả Alagille Daniel (1987) là 87%, nhưng cao hơn nghiên cứu của tác giả Cho JM (2014) và Emerick KM (1999) với tỷ lệ lần lượt là 47% và 51% Kết quả bất thường tim (76,67%) thấp hơn so với 3 tác giả trên, tương ứng Cho JM (95%), Emerick
KM (97%) và Alagille Daniel (87%) Còn lại về bất thường mắt thì kết quả (56,67%) tương tự với tác giả Cho JM (2014), nhưng thấp hơn nhiều so với 2 tác giả còn lại, với Emerick KM (78%)và Alagille Daniel (88%)(1,2,7) Về bất thường khác, chúng tôi ghi nhận có 1 trường hợp bất thường thận thấp hơn nhiều so với tác Emerick KM là 40% Qua đó, chúng tôi thấy rằng sự khác biệt tất cả các bất thường trên có thể là do khác nhau về cỡ mẫu, đối tượng nghiên cứu và vị trí địa lý
Gần như tất các trẻ bất thường gan đều có biểu hiện ứ mật mãn tính Có khoảng 1/3 trẻ
có biểu hiện gan to khi khám thực thể và trên siêu âm bụng Ngoài ra, kết quả siêu âm bụng còn cho thấy rằng trẻ có túi mật co nhỏ (tương
tự biểu hiện teo đường mật), biểu hiện xơ gan Đặc biệt có 2 trường hợp: loạn sản thận 2 bên
và hemangioma Khi tiến hành sinh thiết 9 trường hợp HCA cho thấy có thiểu sản ống mật trong gan
Khi thăm khám lâm sàng, chúng tôi ghi nhận 20 trường hợp có âm thổi tim Tất cả 30 trường hợp đều được thực hiện siêu âm tim, trong đó có 23 trường hợp là có bất thường Bất thường chủ yếu là bất thường động mạch phổi (có thể là bất thường hẹp đơn độc nhánh
T, nhánh P, cả 2 nhánh, hẹp van ĐMP hay hẹp
Trang 5liên thất, thông liên nhĩ, hẹp động mạch chủ,
còn ống động mạch, hẹp hở van 2 lá, 3 lá)
Ngoài ra, có một trường hợp là tứ chứng
Fallot Kết quả chúng tôi cho thấy chủ yếu là
bất thường động mạch phổi kết hợp bất
thường khác (60.87%), khác với tác giả
Siberbach (1994) và tác giả Emerick (1999) với
bất thường thường gặp là hẹp động mạch phổi
ngoại biên đơn độc (lần lượt là 71% và 67%)
Chỉ có 1 trường hợp tứ chứng Fallot, thấp hơn
nhiều so với hai tác giả trên (Siberbach 8% và
Emerick 11%) Sự khác biệt này có thể do sự
khác biệt về cỡ mẫu Tương tự các nghiên cứu
trước đây, nghiên cứu của chúng tôi cho thấy
bất thường mắt thường gặp là vòng đục sau
giác mạc và bất thường cột sống là hình ảnh
đốt sống hình cánh bướm trên X-quang cột
sống thẳng
Kết quả nghiên cứu về các chỉ số cận lâm
sàng cho thấy giá trị Bilirubin TP, Bilirubin TT,
SGOT, SGPT, ALP, GGT, Cholesterol,
Triglycerid đều tăng so với ngưỡng bình
thường Trong đó, Bilirubin TT, GGT tăng rất
cao Điều này phù hợp với tình trạng ứ mật
mãn tính của trẻ HCA
Về đặc điểm di truyền chúng tôi phát hiện
được 73,33% trẻ HCA có đột biến gen JAG1
Tỷ lệ này tương đương với các tác giả Li L
(2015), Jurkiewicz D (2014), Cho JM (2014),
Crosnier C (1999) và Krantz ID (1998)(2,3,5,7)
Về đặc điểm kiểu đột biến gen JAG1, các
dạng đột biến trong gen như đột biến sai nghĩa,
vô nghĩa, lêch khung, cắt nối xuất hiện tương tự
như các nghiên cứu của các tác giả đã thực hiện
trước đây
Bảng 8 Theo các tác giả
Đột biến Sai nghĩa Vô nghĩa Cắt nối Lệch
khung
(22,9%) 8 (11,4%) 35 (50%) JurkiewiczD(2014) 4 (15,4%) 5 (19,2%) 2 (7,7%) 7 (26,9%)
Cho JM(2014) 3 (21,4%) 3 (21,4%) 0 8 57,2%
Crosnier C(1999) 13(18,8%) 14
(20,3%) 11 (16%)
31 (44,9%)
Tuy nhiên, theo các tác giả trên thì đột biến thường gặp nhất là đột biên lệch khung Còn nghiên cứu của chúng tôi đột biến thường gặp nhất là vô nghĩa (36%).Ngoài ra, chúng tôi không phát hiện trường hợp nào đột biến mất đoạn Trong khi đó, đột biến mất đoạn trong nghiên cứu của Li L (2015) chiếm 7,1% và Jurkiewicz D (2014) chiếm 30,7(5,7) Sự khác biệt này có thể là do cỡ mẫu nghiên cứu, kỹ thuật phân tích đột biến Tương tự với các tác giả trên, các kiểu đột biến phân bố hầu hết trên các Exon gen JAG1 Trong đó, nhiều nhất là tập trung ở Exon 4
KẾT LUẬN Kết quả nghiên cứu trên 30 trẻ HCA tại bệnh viện Nhi đồng 1 từ tháng 9/2014 đến tháng 9/2017 cho thấy
Về đặc điểm mẫu nghiên cứu, không có sự khác biệt đáng kể về nhóm tuổi, giới tính Đa số
ở các tỉnh thành khác ngoài thành phố Hồ Chí Minh và nhập viện chủ yếu là vàng da
Các bất thường thường gặp nhất là gan, cột sống và khuôn mặt Bất thường tim ít gặp hơn, chủ yếu liên quan hẹp nhánh động mach phổi và
tỷ lệ bất thường mắt rất thấp
Về đặc điểm cận lâm sàng thì chỉ số Bilirubin
TT, GGT tăng rất cao
Đột biến gen JAG1 được phát hiện ở hầu hết các trường hợp HCA và chủ yếu là đột biến vô nghĩa Đột biến xuất hiện hầu hết trên các Exon, nhiều nhất là Exon 4
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Alagille D, Estrada A, Hadchouel M, Gautier M (1987)
"Syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndrome or arteriohepatic dysplasia): review of 80 cases"
The Journal of pediatrics, 110 (2), pp.195-200
2 Cho JM, Oh SH, Kim HJ (2015) "Clinical features, outcomes, and genetic analysis in Korean children with Alagille
syndrome" Pediatrics international, 57 (4), pp.552-7
3 Crosnier C, Driancourt C, Raynaud N (1999) "Mutations in JAGGED1 gene are predominantly sporadic in Alagille
syndrome" Gastroenterology, 115 (5), pp.1141-8
4 Emerick KM, Rand EB, Goldmuntz E (1999) "Features of Alagille syndrome in 92 patients: frequency and relation to
Trang 65 Jurkiewicz D, Gliwicz D, Ciara E (2014) "Spectrum of JAG1
gene mutations in Polish patients with Alagille syndrome"
Journal of applied genetics, 55 (3), pp.329-336
6 Krantz ID, Colliton RP, Genin A (1998) "Spectrum and
frequency of jagged1 (JAG1) mutations in Alagille
syndrome patients and their families" American journal of
human genetics, 62 (6), pp.1361-9
7 Li L, Dong J, Wang X (2015) "JAG1 Mutation Spectrum and
Origin in Chinese Children with Clinical Features of
Alagille Syndrome" PLoS ONE 10 (6), e0130355
Ngày nhận bài báo: 09/03/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 11/05/2018 Ngày bài báo được đăng: 30/06/2018