Trong huyết tương, calci chỉ tồn tại dưới hình thức vô cơ: khoảng 40% gắn với albumin; 15% kết hợp với citrate, sulfate, hoặc phosphate; và 45% còn lại ở dạng ion Ca++ tự do. Các phương pháp đo lường trong phòng thí nghiệm có thể phân biệt được 2 dạng calci tự do và kết hợp. Ở hầu hết các trường hợp, nồng độ calci toàn bộ luôn thay đổi song hành với nồng độ ion calci tự do.
Trang 1Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Tổng Quan
HOẠT ĐỘNG CÂN BẰNG CALCI TRONG CƠ THỂ
VÀ CÁC Ý NGHĨA TRÊN LÂM SÀNG
Lê Quốc Tuấn*, Đặng Huỳnh Anh Thư*, Nguyễn Thị Lệ**
MỞ ĐẦU
Trong huyết tương, calci chỉ tồn tại dưới
hình thức vô cơ: khoảng 40% gắn với albumin;
15% kết hợp với citrate, sulfate, hoặc phosphate;
và 45% còn lại ở dạng ion Ca++ tự do Các
phương pháp đo lường trong phòng thí nghiệm
có thể phân biệt được 2 dạng calci tự do và kết
hợp Ở hầu hết các trường hợp, nồng độ calci
toàn bộ luôn thay đổi song hành với nồng độ ion
calci tự do Tuy nhiên, điều này sẽ không còn
đúng trên những bệnh nhân có tình trạng giảm
albumin máu, rối loạn thăng bằng kiềm toan,
hoặc bệnh thận mạn tính Trên toàn bộ cơ thể,
tuy chỉ có một lượng nhỏ ion calci tồn tại trong
huyết tương, nhưng nồng độ của nó lại được
điều hòa chặt chẽ bởi các hormon, đặc biệt là
PTH (parathyroid hormone), calcitonin, và
calcitriol (1,25-dihydroxycholecalciferol) Các
hormon này liên quan mật thiết đến hoạt động
HOẠT ĐỘNG CÂN BẰNG CALCI
TRONG CƠ THỂ
Hoạt động cân bằng calci tại đường tiêu
hóa
Calci trong thức ăn được hấp thu tại ruột non
theo 2 cơ chế: cơ chế chủ động xuyên qua màng
tế bào biểu mô nhờ các kênh TRPV6 (transient
receptor potential vanilloid) tại tá tràng và đoạn
đầu hỗng tràng; cơ chế thụ động nhờ các phân tử
claudin-2 nằm tại khoảng kẽ giữa 2 tế bào liền kề
trên suốt chiều dài ruột non(1) Theo cơ chế chủ
các protein calbindin-D9k đưa về phía màng đáy
bên, và hấp thu lại vào máu tuần hoàn nhờ hoạt
Các chất điện giải Na+, K+, và Cl- trong thức ăn được hấp thu hoàn toàn tại đường tiêu hóa Trong khi đó, sự hấp thu calci và phosphate chỉ được thực hiện một phần do phụ thuộc vào hoạt động của hormon calcitriol (vitamin D3) Ngoài
ra, calci còn có thể kết hợp với một số anion trong lòng ruột non (như phosphate, oxalate) tạo thành các muối không tan, nên không được hấp thu Một người lớn bình thường có thể tiêu thụ
1000 mg calci mỗi ngày từ thức ăn, nhưng chỉ khoảng 400-500 mg được hấp thu, trong đó có
300 mg bị mất trở lại qua quá trình bài tiết dịch tiêu hóa Như vậy, trong 1000 mg calci đưa vào,
cơ thể chỉ thật sự hấp thu được một lượng ít, khoảng 100-200 mg Tuy nhiên, ở trạng thái ổn định, lượng calci này sẽ được bài tiết hoàn toàn
ra nước tiểu
Hoạt động cân bằng calci tại xương: chu chuyển xương
Hầu hết lượng calci cũng như phosphate trong cơ thể đều được dự trữ tại xương dưới 2 dạng: tinh thể hydroxyapatite (dạng chủ yếu) với công thức (Ca10[PO4]6[OH]2), và một lượng ít các thể vô định hình nằm trong vùng đang tạo xương Do đó, xương có vai trò là một cơ quan đệm, làm ổn định nồng độ calci và phosphate trong huyết tương Quá trình đệm này phụ thuộc vào hoạt động của các tạo cốt bào và các hủy cốt bào, dưới tác dụng điều hòa từ các
các tinh thể vô cơ hydroxyapatite, xương còn được cấu tạo bởi thành phần thứ hai rất quan trọng, chính là các phân tử collagen típ 1 trong chất nền gian bào, một “sản phẩm” sinh ra từ các tạo cốt bào
Quá trình huy động calci và phosphat từ xương, hay sự hủy xương, là quá trình mà các
* Bộ môn Sinh lý học, Đại Học Y Dược TP.HCM
Tác giả liên lạc: TS Lê Quốc Tuấn ĐT: 01696929792 Email: tuan_lqc@yahoo.com
Trang 2Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 1 * 2018
hủy cốt bào phá vỡ mô xương và chuyển các
khoáng chất vào máu Huỷ cốt bào là những tế
bào đa nhân chứa nhiều ty thể và lysosome, hiện
diện trên lớp ngoài của xương, ngay bên dưới
cốt mạc Các hủy cốt bào tiết ra nhiều loại
enzyme khác nhau, trong đó quan trọng nhất là
trình hủy xương cũ bởi các hủy cốt bào luôn diễn
ra đan xen với quá trình tạo xương mới bởi các
tạo cốt bào, giúp duy trì sức bền của xương, cũng
như thăng bằng calci và phosphate huyết
ưu thế hơn sự hủy xương; nhưng ở người lớn
tuổi, cân bằng sẽ diễn ra theo chiều ngược lại
Hoạt động cân bằng calci tại thận
Tại các đơn vị nephron, chỉ có dạng ion
Ca++ tự do (không gắn với protein) mới được
lọc qua cầu thận Khi đi xuống hệ thống ống
thận, 97-99% ion Ca++ sẽ được tái hấp thu trở
lại, trong đó khoảng 70% được vận chuyển kết
hợp với ion Na+ tại ống lượn gần Đoạn cành
dày của quai Henle sẽ tiếp tục tái hấp thu 20%
claudin-16 nằm tại khoảng kẽ giữa 2 tế bào
dịch lọc (10-15%) sẽ được tái hấp thu tại ống
lượn xa và ống góp qua sự vận chuyển chủ
động bởi các kênh TRPV5 (transient receptor
potential vanilloid 5) nằm trên màng đỉnh của
tế bào biểu mô(2) Đây là cơ chế đóng vai trò
trung tâm trong điều hòa cân bằng calci cho
toàn cơ thể Tương tự như tại ruột non, khi
vào bên trong tế bào, ion Ca++ sẽ gắn lên các
protein calbindin-D9k và calbindin-D28k Các
protein này có vai trò đưa ion Ca++ về màng
đáy bên, và hấp thu lại vào máu nhờ 2 bơm:
ĐIỀU HÒA NỒNG ĐỘ CALCI TRONG HUYẾT TƯƠNG
Nồng độ calci huyết tương được điều hòa bởi nhiều hormon, bao gồm: PTH (parathyroid hormone), vitamin D, FGF-23 (fibroblast growth factor 23), calcitonin, và estrogen
Vai trò của hormon PTH (parathyroid hormone)
PTH là một polypeptide được tiết ra bởi các tuyến cận giáp, đáp ứng với tình trạng
tuyến cận giáp trong cơ thể, nằm ngay sau tuyến giáp: hai tuyến ở cực trên và hai tuyến ở cực dưới tuyến giáp Mỗi tuyến dài 6 mm, rộng 3 mm, dày 2 mm Đầu tiên, PTH được tổng hợp tại các ribosome ở dạng preprohormon, là một protein có 110 acid amin Sau đó, preprohormon được cắt ra thành prohormon có 90 acid amin, rồi được bộ máy Golgi chuyển hóa tiếp thành hormon chính thức có 84 acid amin với trọng lượng phân tử 9500 dalton(7)
Hormon PTH có vai trò làm tăng nồng độ calci huyết tương bằng 3 hoạt động chính Thứ nhất là huy động calci tại xương từ nguồn dự trữ calci có sẵn trong xương, hoặc làm tăng số lượng
và hoạt động của các hủy cốt bào Thứ hai là hoạt hóa các kênh vận chuyển calci TRPV5 tại thận Hormon PTH kích hoạt enzyme adenylyl cyclase, làm tăng tạo cAMP, kéo theo phản ứng phosphoryl hóa PKA (protein kinase A), dẫn đến hoạt hóa các kênh vận chuyển calci TRPV5, trực tiếp làm tăng quá trình tái hấp thu calci tại ống thận, chủ yếu là ở ống lượn xa và ống góp Thứ
ba là kích thích sự hình thành calcitriol tại thận,
do đó gián tiếp làm tăng biểu hiện các protein tham gia vận chuyển calci tại tế bào biểu mô của ruột non và ống thận Như vậy, hoạt động của PTH và calcitriol hổ trợ cho nhau trong quá trình tái hấp thu calci tại thận(7)
Tại xương, PTH tạo ra 2 hiệu ứng khác nhau tùy vào mô hình bài tiết của tuyến cận giáp Khi được phóng thích ngắt quãng thành từng nhịp,
Trang 3Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Tổng Quan
PTH sẽ có tác dụng đồng hóa trên khối lượng
xương, nghĩa là thúc đẩy quá trình tạo xương,
bằng cách kích thích sự tăng sinh của các tạo cốt
bào Chính vì vậy, liệu pháp tiêm PTH ngắt
quãng đã được xem như một chiến lược hiệu
quả trong điều trị loãng xương Ngược lại, khi
được phóng thích theo kiểu liên tục, PTH sẽ gây
tác dụng dị hóa trên khối lượng xương, nghĩa là
làm tăng hoạt động hủy xương, thông qua sự
tương tác giữa tạo cốt bào và hủy cốt bào Sau
khi gắn lên thụ thể trên các tạo cốt bào, PTH sẽ
làm tăng biểu hiện protein RANKL
(RANK-Ligand), đồng thời ức chế protein OPG
(osteoprotegerin) Protein RANKL có vai trò kích
hoạt sự biệt hóa và trưởng thành của các hủy cốt
bào bằng cách tác động lên các thụ thể RANK
(Receptor Activator of Nuclear factor Kappa B)
Trong khi đó, protein OPG lại hoạt động như
một “thụ thể bẫy” cho RANKL, làm cản trở sự
vậy, khi OPG bị ức chế bởi sự bài tiết liên tục
PTH, sự tương tác RANKL-RANK sẽ diễn ra
thuận lợi, và thúc đẩy sự tăng sinh của các hủy
cốt bào
Vai trò của hormon calcitriol (Vitamin D3)
Vitamin D3 (cholecalciferol) là một hormon
steroid tan trong lipid, có thể được tổng hợp tại
da từ 7-dehydrocholesterol dưới tác động của tia
cực tím trong ánh sáng mặt trời Tuy nhiên, ở
con người, vitamin D được cung cấp chủ yếu
qua thức ăn ở dạng D2 (ergocalciferol) Tại gan,
vitamin D tiếp tục trải qua phản ứng hydroxyl
hóa với sự xúc tác của enzyme 25-hydroxylase
(CYP27A1 hoặc CYP2R1), dẫn đến sự tạo thành
25-hydroxyvitamin D, hay còn gọi là calcidiol
Calcidiol được đưa vào máu tuần hoàn, gắn với
các protein vận chuyển DBP (vitamin D-binding
protein), rồi được lọc qua cầu thận, và tái hấp
thu lại nhờ các thụ thể megalin tại ống lượn gần
(4) Trong tế bào biểu mô, calcidiol được chuyển
thành: dạng hoạt động 1,25-dihydroxyvitamin D
(còn gọi là calcitriol) với sự xúc tác của enzyme
1-alpha-hydroxylase (CYP27B1); hoặc dạng bất
hoạt 24,25-dihydroxyvitamin D dưới tác động
của 24-alpha-hydroxylase (CYP24A1) Calcitriol cũng có thể được tổng hợp tại đại thực bào và lympho T qua tác động trung gian của các phân
tử interferon gamma Nguồn calcitriol ngoài thận này quan trọng trong các bệnh u hạt (như sarcoidosis và lao phổi hoạt động) cũng như trong lymphoma, có thể dẫn đến tăng calci huyết
và calci niệu do làm tăng sự hấp thu tại ruột non Calcitriol có vai trò làm tăng nồng độ calci huyết tương thông qua cơ chế tác động trên thụ thể nhân đặc hiệu tại các tế bào biểu mô của ruột non và ống thận (chủ yếu là ống lượn xa, ống góp) Phức hợp calcitriol-thụ thể giúp hấp thu calci vào máu bằng cách làm tăng sự biểu hiện
qua tế bào như: TRPV5, TRPV6, calbindin-D,
calcitriol trong việc huy động calci từ xương là không rõ ràng
Trong trường hợp suy tuyến cận giáp, nồng
độ huyết tương của cả PTH và calcitriol đều giảm Khi đó, sự tái hấp thu calci tại ống lượn xa
và ống góp giảm theo, dẫn đến hạ calci máu và tăng calci niệu kéo dài Đồng thời, sự tương tác
hổ trợ giữa 2 hormon này trên hoạt động cân bằng calci tại thận cũng mất đi(5) Như vậy, khi thiếu hụt PTH, nếu calcitriol ngoại sinh được bổ sung thì khả năng tái hấp thu calci tại ống thận vẫn bị khiếm khuyết Kết quả là nồng độ calci huyết tương có thể về mức bình thường, nhưng calci niệu vẫn tiếp tục tăng rõ rệt, góp phần đáng
kể trong sự hình thành sỏi calci
Vai trò của hormon calcitonin
Calcitonin do các tế bào C cận nang của tuyến giáp tiết ra Các tế bào này chỉ chiếm 0,1% thể tích tuyến giáp, nằm trong mô kẽ, giữa các nang tuyến Cấu tạo hóa học của calcitonin là một polypeptide 32 acid amin, với trọng lượng phân tử khoảng 3400 dalton Chức năng chính của calcitonin là ức chế các hủy cốt bào và quá trình huy động calci từ xương Ngược lại với
tuyến giáp bài tiết calcitonin, trong khi giảm
Trang 4Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 1 * 2018
các tế bào cận nang cũng do các thụ thể CaSR
đảm nhiệm(8)
Vai trò của calci huyết tương
ảnh hưởng trực tiếp lên hoạt động cân bằng
calci tại thận thông qua các thụ thể CaSR
(calcium-sensing receptor) nằm trên các tế bào
Henle, thụ thể CaSR làm tăng tạo 20-HETE
(20-hydroxyeicosatetraenoic acid), gây ức chế
potassium channel) trên phần màng đỉnh của
tế bào biểu mô Điều này làm giảm điện tích
dương nằm trong dịch ống, là động lực chính
claudin-16 ở vùng kẽ giữa 2 tế bào liền kề
Ngoài ra, thụ thể CaSR còn trực tiếp ức chế
phản ứng phosphoryl hóa các kênh
claudin-16 Tại ống lượng xa và ống góp, kích hoạt thụ
thể CaSR sẽ gây ức chế các kênh TRPV5 tại
màng đỉnh và các bơm PMCA tại màng đáy,
Vai trò của estrogen và bisphosphonate
Estrogen có vai trò ức chế hoạt động hủy
xương do làm giảm sản sinh các interleukin
tham gia hoạt hóa và thúc đẩy sự tồn tại của hủy
cốt bào Do đó, giảm estrogen có thể đưa đến
tình trạng loãng xương, như trong suy buồng
trứng, phẫu thuật cắt buồng trứng, hay trong
thời kỳ mãn kinh ở người phụ nữ Tuy nhiên,
vấn đề bổ sung estrogen sau mãn kinh không
được khuyến cáo thường quy, đặc biệt là trên các
bệnh nhân có tiền sử cá nhân và gia đình liên
quan đến ung thư vú, ung thư buồng trứng,
hoặc ung thư nội mạc tử cung
Bisphosphonates là một chất có cấu tạo
tương tự như pyrophosphate trong cơ thể Khi
được dùng ở liều cao, các chất này ức chế sự sản
xuất acid và các enzyme hủy xương từ hủy cốt
trong điều trị tình trạng tăng calci máu, bệnh Paget, ngăn ngừa hiện tượng gãy xương do loãng xương …
KẾT LUẬN
Trên toàn bộ cơ thể, tuy chỉ có một lượng nhỏ ion calci tồn tại trong huyết tương, nhưng nồng độ của nó lại được điều hòa chặt chẽ bởi các hormon, đặc biệt là PTH, calcitonin, và calcitriol Các hormon này liên quan mật thiết đến hoạt động của 3 cơ quan: đường tiêu hóa, xương, và thận Hầu hết lượng calci cũng như phosphate trong cơ thể đều được dự trữ tại xương dưới 2 dạng: tinh thể hydroxyapatite và một lượng ít các thể vô định hình Do đó, xương
có vai trò là một cơ quan đệm, làm ổn định nồng
độ calci huyết tương
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Blaine J, Chonchol M, Levi M (2015) Renal control of
calcium, phosphate, and magnesium homeostasis Clin J Am Soc Nephrol; 10: 1257-62
2 Gkika D, Hsu YJ, Vander AW, et al (2006) Critical role of the epithelial Ca2+ channel TRPV5 in active Ca2+ reabsorption as
revealed by TRPV5/calbindin-D28K knockout mice J Am Soc Nephrol; 17: 3020-24
3 Lambers TT, Bindels RJ, Hoenderop JG (2006) Coordinated
control of renal Ca2+ handling Kidney Int; 69: 650-656
4 Lieben L, Carmeliet G (2013) Vitamin D signaling in
osteocytes: effects on bone and mineral homeostasis Bone; 54:
237-242
5 Moor MB, Bonny O (2016) Ways of calcium reabsorption in
the kidney Am J Physiol Renal Physiol; 310: F1337-42
6 Riccardi D, Brown EM (2010) Physiology and pathophysiology of the calcium-sensing receptor in the
kidney Am J Physiol Renal Physiol; 298: F485-491
7 Sascha K, John PG (2013) Gastric acid, calcium absorption,
and their impact on bone health Physiological Reviews; 93 (1):
189-268
8 Vezzoli et al (2011) Calcium-sensing receptor and calcium
kidney stones, Journal of Translational Medicine; 9: 201-5
Ngày nhận bài báo:
Ngày bài báo được đăng: