Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén metformin hydroclorid 750 mg phóng thích kéo dài với hệ tá dược tạo khung matrix thân dầu

xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén metformin hydroclorid 750 mg phóng thích kéo dài với hệ tá dược tạo khung matrix thân dầu

XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN METFORMIN HYDROCLORID 750 MG PHÓNG THÍCH KÉO

DÀI VỚI HỆ TÁ DƯỢC TẠO KHUNG MATRIX THÂN DẦU

Nguyễn Hữu Vĩnh Trung * , Nguyễn Thiện Hải * , Phạm Đình Duy *

TÓM TẮT

Mở đầu: Do bệnh đái tháo đường tăng nhanh nên nhu cầu dùng metformin hydroclorid (MH) cũng tăng

lên Việc nghiên cứu dạng phóng thích kéo dài (PTKD) thực sự cần thiết

Mục tiêu: Xây dựng công thức, quy trình bào chế viên nén MH 750 mg PTKD với hệ tá dược tạo khung xốp

thân dầu (TDTKXTD) có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) tương đương với viên đối chiếu (VĐC) theo tiêu chuẩn USP 40

Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Đối tượng: VĐC glucophage XR 750 (Merck Sante), viên nghiên

cứu PTKD (VNC) Phương pháp: VNC được bào chế bằng phương pháp đun chảy hoặc xát hạt ướt với sự thay đổi thành phần và tỉ lệ TDTKXTD khác nhau Sau đó, tiến hành so sánh các tính chất lý hóa và độ GPHC giữa VNC và VĐC dựa trên giá trị f 2 chọn công thức tối ưu (CTTƯ) Các thông số quy trình trọng yếu được khảo sát,

từ đó xây dựng quy trình bào chế ở cỡ lô 1000 viên cho CTTƯ

Kết quả: CTTƯ chứa 30% Compritol 888 cho kết quả GPHC đạt USP 40 – Test 1 Xát hạt ướt cho kết quả

kém hơn kết hợp hai phương pháp Độ hòa tan của VNC cũng đạt các Test 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10 và 11 của USP 40 Thông số quy trình bào chế cỡ lô 1000 viên được xác lập, quy trình có tính lặp lại

Kết luận: VNC với TDTKXTD đã được bào chế thành công ở quy mô 1000 viên VNC đạt yêu cầu đặt ra,

tương đương với VĐC, nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn

Từ khóa: metformin hydroclorid, phóng thích kéo dài, tá dược tạo khung xốp thân dầu

ABSTRACT

FORMULATION OF METFORMIN HYDROCLORIDE 750 MG EXTENDED RELEASE TABLETS

PREPARED BY HYDROPHOBIC MATRIX RETARDANTS

Nguyen Huu Vinh Trung, Nguyen Thien Hai, Pham Dinh Duy

* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 599 – 606

Background - Objective: Since diabetes increase rapidly, the need for metformin hydrochloride also increase The study of extended release form is necessary Formulation of metformin hydrochloride (MH) 750 mg

extended release tablets using hydrophobic retardants with the dissolution profile was equivalent to the reference

product, Glucophage XR 750 according to specification of USP 40

Method: MH 750 mg extended release tablets were formulated by hot melt or wet or combination of hot melt

and wet granulation method with different hydrophobic retardants Then, the physicochemical properties and the dissolution profile of the test tablets were compared with the reference product, and finally choosing the optimal formulation base on f 2 factor In addition, the important parameters of the process were investigated and scaled up the optimal formulation to 1.000 tablets

Results: The MH 750 mg extended release tablets containing Compritol 888 retardant in optimal ratio 30%

* Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

using combination of hot melt and wet granulation method showed the dissolution profile met the specification of USP 40 – Test 1 This combination method was better than wet granulation method and the optimal formula is

also met some of the specifications of USP 40 Test 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10 and 11 The parameters of preparation of the MH 750 mg extended release tablets were determined and showed a repeat

Conclusion: MH 750 mg extended release tablets using hydrophobic matrix retardant were prepared

successfully with scale of 1000 tablets Their dissolution profile met the defined requirements and equaled with the

reference product Theresults showed that it can be used in the future

Key words: metformin hydrocloride, extended release and hydrophobic matrix retardant

ĐẶT VẤN ĐỀ

Metformin là thuốc được dùng phổ biến để

điều trị bệnh đái tháo đường với ưu điểm không

làm hạ đường huyết lúc đói, không làm tăng

cân Để kiểm soát đường huyết, đa phần bệnh

nhân phải sử dụng thuốc nhiều lần trong ngày

và suốt đời, nên việc nghiên cứu dạng PTKD là

cần thiết(7) Do metformin được dùng dưới dạng

MH dễ tan trong nước, liều dùng lớn nên việc

nghiên cứu các dạng PTKD gặp nhiều khó khăn,

các nghiên cứu trước đây tập trung vào liều 500

mg nhưng liều cao hơn rất ít được chú trọng và

tập trung nghiên cứu theo 3 cơ chế: khuếch tán,

hòa tan và thẩm thấu, trong đó cơ chế khuếch

tán qua khung xốp thân nước được chú trọng

hơn cả Một số hệ tá dược tạo khung thân nước

cho kết quả phóng thích hoạt chất tốt khi thử

nghiệm với giỏ quay nhưng không giữ được cấu

trúc khi thử nghiệm với cánh khuấy dẫn tới

không kiểm soát được sự phóng thích hoạt chất

như mong muốn Hệ tá dược tạo khung xốp

thân dầu có ưu điểm đảm bảo giữ vững được

cấu trúc và không bị ảnh hưởng bởi thiết bị

khuấy nhưng chưa được nghiên cứu nhiều ở tất

cả các hàm lượng(1-6) Xuất phát từ các lý do trên, nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén MH PTKD 750 mg với hệ TDTKXTD có độ GPHC tương đương với VĐC Glucophage XR

750, hãng Merck Sante (Pháp) sản xuất theo tiêu chuẩn USP 40

NGUYÊN LIỆU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu

MH (Na Uy – USP 37) Compritol 888 (Pháp – USP 38), Sterotex K (Mỹ – USP 38), PVP K30 (Trung Quốc - USP 32) Magie stearat (Singapore

- DĐVN IV), cồn tuyệt đối và nước cất (Việt Nam - DĐVN IV)

Phương pháp

Bào chế viên nén MH 750 mg PTKD với hệ tá dược tạo khung matrix thân dầu

Các công thức khảo sát với sự thay đổi tá dược tạo khung cùng các tỉ lệ và phương pháp bào chế tương ứng được trình bày trong Bảng 1

Bảng 1: Thành phần các công thức của viên nghiên cứu

TT Thành phần (%) khối lượng trong các công thức sử dụng hệ tá dược tạo khung thân dầu

(*) x: xát hạt ướt;

(d): Phối hợp đun chảy – xát hạt ướt: Trộn với TD tạo khung, đun chảy, xát hạt ướt

Quy trình bào chế 100 viên nén như sau:

Xát hạt ướt (x): Cân đong nguyên liệu theo

công thức Rây hoạt chất và tá dược tạo khung

matrix qua rây 0,2 mm sau đó trộn đều được hỗn

hợp bột (1) Pha tá dược dính, rồi cho tá dược

dính vào hỗn hợp bột (1), trộn đều, xát hạt qua

rây 2 mm; Sấy tủ sấy đối lưu ở nhiệt độ 40 oC

đến độ ẩm < 3%; Sửa hạt qua rây 1 mm; Thêm tá

dược trơn bóng, trộn hoàn tất Dập viên bằng

máy dập viên tâm sai sử dụng chày caplet kích

thước 2,10 cm x 1,00 cm, độ cứng viên khoảng

140 – 200 N

Phương pháp đun chảy – xát hạt ướt (d):

Trộn đều hoạt chất với tá dược tạo khung thân

dầu khảo sát, thu được hỗn hợp (1) sau đó đun

chảy hỗn hợp (1) ở 68 oC, để nguội rồi xát hạt lần

1 qua rây 1,5 mm; Pha tá dược dính; Cho tá dược

dính vào hỗn hợp sau xát hạt lần 1, xát hạt lần 2

qua rây 2 mm; Sấy trong tủ sấy ở t0 40 oC có gió

đến độ ẩm < 3%; Thêm tá dược trơn bóng, trộn

hoàn tất Dập viên bằng máy dập viên tâm sai sử

dụng chày caplet kích thước 2,10 cm x 1,00 cm,

độ cứng viên khoảng 140 – 200 N

Phương pháp đánh giá tính chất lí hóa của

bột và hạt trước khi dập viên

- Góc nghỉ: Đổ khoảng 50 g hỗn hợp cốm

chảy liên tục qua phễu có đường kính chuôi 1

cm cho đến khi tạo thành khối chóp có chiều cao

h Góc nghỉ α được xác định bằng công thức: tan

α = h/r (r là bán kính đáy của khối bột)

- Xác định độ ẩm của hạt: mất khối lượng do

làm khô khoảng 1 g cốm khi sử dụng cân đo độ

ẩm bằng hồng ngoại MB 45 - OHAUS

Phương pháp đánh giá tính chất lí hóa của

viên nén

- Độ cứng: xác định lực gây vỡ viên trên máy

đo độ cứng Erweka, lấy giá trị trung bình 10

viên

- Độ mài mòn: thổi bụi và cân 10 viên cho

vào máy thử mài mòn Erweka với tốc độ 25

vòng/ phút trong 4 phút, thổi bụi và cân lại khối

lượng 10 viên, tính phần trăm hao hụt khối

lượng do mài mòn

- Độ đồng đều khối lượng: cân và so sánh khối lượng từng viên trong 20 viên với giá trị trung bình Chênh lệch khối lượng không được quá 5% so với khối lượng trung bình mTB

- Định lượng: Cân 10 viên, nghiền thành bột mịn Phân tán một lượng bột mc tương ứng với 1/10 viên trong 70 ml đệm phosphat 6,8, siêu âm trong 10 phút Bổ sung dung dịch đệm vừa đủ

100 ml sau đó để trong ngăn mát tủ lạnh 24 h rồi lọc, loại bỏ 20 ml dịch lọc đầu Lấy chính xác 1

ml dịch lọc ở nhiệt độ phòng, bổ sung dung dịch đệm vừa đủ 100 ml (dung dịch thử) Độ hấp thu

At của dung dịch được đo ở bước sóng 232 nm Tiến hành song song pha 75 mg MH chuẩn; Độ hấp thu Ac của dung dịch được đo ở bước sóng

232 nm Tính toán hàm lượng chế phẩm theo công thức:

- Thử độ hòa tan theo USP 40 - Test 1: sử dụng 1000 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8; giỏ quay 100 vòng/phút, rút 10 ml mẫu tại các thời điểm 1, 3, 10 giờ, pha loãng bằng dung dịch đệm và Tđịnh lượng bằng phương pháp UV tại bước sóng 232 nm với tiêu chuẩn tương ứng là 22-42%, 49-69%, ≥85%

- Đánh giá tương đương hòa tan VNC và VĐC dựa trên hệ số tương đồng f2, thời điểm lấy mẫu là 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 giờ, định lượng và tính (%) tích lũy GPHC

Khi giá trịT f2 ≥ 50, hai thuốc tương tự về độ hòa

tan hay tương đương in vitro

Với n là số điểm lấy mẫu Rt và Tt lần lượt là

TB (%) hoạt chất hòa tan từ thuốc đối chiếu và thuốc nghiên cứu tại thời điểm t

Xây dựng quy trình bào chế lô 1.000 viên

Từ kết quả nghiên cứu sàng lọc công thức đạt các yêu cầu đề ra, việc bào chế VNC ở cỡ lô 1.000 viên được khảo sát các thông số ảnh hưởng đến quy trình và kiểm tra các chỉ tiêu trong quá trình bào chế

Giai đoạn trộn khô: Trộn MH và tá dược

tạo khung trong máy trộn siêu tốc với tốc độ

1.400 vòng/ phút Lấy 1–2 g mẫu ở 6 vị trí

đại diện định lượng % MH: 2 vị trí lớp trên,

2 vị trí lớp giữa, 2 vị trí lớp đáy của khối

bột, tại các thời điểm khác nhau Yêu cầu:

Hàm lượng MH trong khối bột 95 - 105 %;

đánh giá độ phân tán hàm lượng CV%, chọn

thời gian trộn phù hợp

Giai đoạn trộn hoàn tất: Cho cốm vào

máy trộn lập phương, rây magie stearat qua

rây 0,2 mm vào khối cốm, tốc độ 30 vòng/

phút Lấy 1-2 g mẫu ở 6 vị trí đại diện định

lượng MH: 3 vị trí lớp trên, 2 vị trí lớp

giữa, 1 vị trí lớp đáy của khối bột tại các

thời điểm khác nhau Yêu cầu: Hàm lượng %

MH trong khối bột 95-105 %; đánh giá độ phân tán hàm lượng CV%, chọn thời gian trộn phù hợp

Khảo sát tính lặp lại các thông số trọng yếu phản ánh tính chất hạt, viên trên 3 lô liên tiếp, dùng phép phân tích phương sai đánh giá

KẾT QUẢ Bào chế viên nén MH 750 mg PTKD với hệ tá dược tạo khung matrix thân dầu

Kết quả khảo sát tính chất lí hóa và khả năng GPHC của các CT điều chế viên MH 750 mg

PTKD được trình bày trong Bảng 2 và Hình 1

Bảng 2: Kết quả sàng lọc CT viên MH 750 mg PTKD với hệ tá dược tạo khung thân dầu

KLTB (mg) (n = 20) 1217,35 1222,09 1205,9 1203,8 1739,56 1415,13 1293,99 1230,99 1151,11

Hình 1: Đồ thị GPHC của CT1 – CT9 với điều kiện pH 6,8 – GQ (A), so sánh GPHC của CT2 với điều kiện pH

6,8 – GQ/CK, các lô lặp lại (B) theo thời gian

CT2 được tiến hành khảo sát độ lặp lại với 2

lô ứng là CT2-1 và CT2-2 Kết quả được trình bày

trong hình 1 B cho thấy có sự lặp lại của công

thức và quy trình

Kết quả xây dựng quy trình bào chế lô trung gian (TG - 1.000 viên)

Kết quả xây dựng quy trình bào chế lô TG (1000 viên) với các thông số khảo sát được trình bày trong bảng 3 và hình 2

Bảng 3: Công thức bào chế lô 1.000 viên và kết quả các thông số khảo sát

Khối lượng cho Tính chất

Cốm/ viên

Lô

Magnesium stearat 17,61 17,61 Góc nghỉ (0) (n = 3) 25,41 25,47 25,83 Dung

môi

Cồn tuyệt đối

Sự ảnh hưởng của thời gian trộn lên độ phân

tán hàm lượng trong giai đoạn trộn (với tốc độ

cánh khuấy được chọn là 1.400 vòng/ phút) và

giai đoạn trộn hoàn tất (với tốc độ quay được

chọn là 30 vòng/ phút) được thể hiện trong hình

2 cho thấy chọn thời gian trộn khô là 5 phút và

trộn hoàn tất là 15 phút đạt yêu cầu

Hình 2: Đồ thị độ phân tán hàm lượng hoạt chất

theo thời gian trộn

CV% rất thấp cho thấy trong mỗi lô hoạt chất

đã được trộn đều Kết quả phân tích phương sai

một yếu tố lần lượt: Fα = 0,0013 < F0,05 = 3,68, Fα =

0,005 < F0,05 = 3,68, phân tích phương sai hai yếu

tố có lặp: Fα = 0,7416 < F0,05 = 3,89 suy ra độ phân tán hoạt chất trong trộn khô, trộn hoàn tất, độ

ẩm và góc nghỉ giữa các lô TG 01, TG 02, TG 03 khác nhau không có ý nghĩa thống kê Vậy thông

số được chọn phù hợp, quy trình lặp lại

Kết quả phân tích phương sai hai yếu tố không lặp cho thấy: Fα = 2,49 < F0,05 = 6,94 suy ra các tính chất khối lượng, độ cứng và hàm lượng của các lô TG 01, TG 02, TG 03 khác nhau không

có ý nghĩa thống kê

Kết quả độ GPHC các lô TG 01, TG 02, TG 03 trong môi trường pH 6,8 khi dùng thiết bị là giỏ quay, cánh khuấy cho giá trị f2 lần lượt là 78,28; 83,65; 76,10; 82,65; 78,01; 84,25 đều đạt yêu cầu Kết quả này được thể hiện ở đồ thị so sánh được trình bày trong hình 3

Kết quả phân tích phương sai hai yếu tố không lặp cho thấy: với phép thử dùng giỏ quay trong môi trường pH 6,8: Fα = 2,92 < F0,05 = 3,74

và phép thử dùng cánh khuấy trong môi trường

pH 6,8: Fα = 3,68 < F0,05 = 3,74 nên suy ra sự

GPHC giữa các lô TG 01, TG 02, TG 03 khác nhau

không có ý nghĩa thống kê

Độ hòa tan của VNC được thử theo một số Test trong USP 40 được trình bày trong bảng 4

Hình 3: Đồ thị GPHC lô TG môi trường pH 6,8 – GQ (A), CK (B) Bảng 4: Độ hòa tan của viên nghiên cứu được thử theo một số Test trong USP 40

Test Môi trường Thiết bị Thời điểm

(h)

% GPHC viên nghiên cứu (n = 6, ± RSD)

% GPHC viên Glucophage XR

750 (n = 6, ± RSD)

Tiêu chuẩn USP (%)

1 và 3

1000 ml dd đệm

phosphat pH 6,8

Giỏ quay 100 v/ph

1

3

10

33,16 ± 0,64 57,09 ± 0,78 90,74 ± 0,88

28,73 ± 0,58 55,37 ± 0,81 94,74 ± 1,81

22 – 42

49 – 69

≥ 85

7

1

3

10

33,16 ± 0,64 57,09 ± 0,78 90,74 ± 0,88

28,73 ± 0,58 55,37 ± 0,81 94,74 ± 1,81

20 – 40

40 – 60

≥ 80

8

1

2

6

10

33,44 ± 0,52 47,00 ± 0,60 76,42 ± 0,69 90,99 ± 1,75

28,15 ± 0,36 43,27 ± 0,63 79,70 ± 1,46 93,57 ± 1,83

20 – 40

35 – 55

75 – 95

≥ 85

9

1000 ml dd đệm

phosphat 0,05 M

pH 6,8

1

4

10

24

33,62 ± 0,61 64,78 ± 0,48 90,69 ± 0,52 100,96 ± 0,18

29,82 ± 0,53 64,62 ± 0,66 93,70 ± 1,43 100.07 ± 0.94

20 – 45

45 – 70

70 – 95

≥ 85

10

1

3

10

31,09 ± 0,20 55,46 ± 0,48 89,44 ± 0,78

29,82 ± 0,60 55,33 ± 1,10 92,77 ± 0,93

25 – 45

50 – 70

≥ 85

11

1000 ml dd đệm

phosphat pH 6,8

1

3

10

31,31 ± 0,40 55,11 ± 1,04 89,77 ± 0,49

27,61 ± 0,24 52,07 ± 0,78 90,82 ± 0,92

25 – 45

50 – 70

≥ 80

2

Cánh khuấy

100 v/ph

1

2

6

10

30,24 ± 0,44 45,14 ± 0,83 77,85 ± 0,51 93,05 ± 1,23

29,64 ± 0,31 44,85 ± 0,54 81,69 ± 0,55 94,42 ± 1,48

20 – 40

35 – 55

65 – 85

≥ 85

4

1

3

6

10

28,69 ± 0,45 52,65 ± 0,82 73,84 ± 0,97 90,50 ± 0,93

28,81 ± 0,43 56,91 ± 0,95 79,98 ± 1,67 94,09 ± 1,36

20 – 40

45 – 65

65 – 85

≥ 85

6

1

3

10

30,18 ± 0,52 57,17 ± 0,65 95,07 ± 0,68

28,82 ± 0,44 56,92 ± 0,94 94,08 ± 1,35

20 – 40

45 – 65

≥ 85

BÀN LUẬN

Bào chế viên nén MH 750 mg PTKD với hệ tá

dược tạo khung matrix thân dầu

Kết quả cho thấy CT1 – CT4 đều cho khả

năng xát hạt dễ dàng, cốm đều đẹp, có tính chịu

nén tốt, tính trơn chảy tốt, độ ẩm thấp, sấy

nhanh, dập viên bóng đẹp đều, độ mài mòn rất

thấp Cả 4 CT đều đạt tiêu chuẩn về thử độ

GPHC theo USP 40 – Test 1 Với Compritol 888

(CT1 và CT2) khả năng kiểm soát GPHC tốt hơn

Sterotex K (CT3 và CT4) CT2 (f2 = 73,98) kiểm

soát khả năng GPHC tốt hơn CT1 (f2 = 68,99) là

do CT2 sử dụng phương pháp đun chảy

Compritol trong quy trình bào chế viên Khi bị

đun chảy, compritol chuyển sang dạng lỏng có

thể bao phủ lấy hoạt chất tốt hơn, sự gắn kết tốt

hơn làm hạn chế được phần nào sự phóng thích

nhanh trong khi lượng hoạt chất giải phóng tích

lũy trong 12 giờ không giảm Đây là công thức

rất tiềm năng, tiếp tục thử độ GPHC bằng thiết

bị cánh khuấy, kết quả cho thấy hệ số f2 = 83,46

Việc thử độ hòa tan sử dụng các thiết bị khác

nhau ảnh hưởng đến khả năng GPHC Thông

thường các nghiên cứu cho thấy với cánh khuấy,

khả năng GPHC cao hơn so với giỏ quay Tuy

nhiên ở đây lại có sự khác biệt Khi sử dụng cánh

khuấy, lúc đầu viên chìm, nằm dưới đáy cốc thử,

di chuyển không đáng kể, có thể các yếu tố này

làm giảm lượng hoạt chất giải phóng trong giai

đoạn đầu so với phương pháp dùng giỏ quay –

ngay từ đầu viên thuốc nằm chính giữa khối

chất lỏng môi trường thử, tốc độ di chuyển có

thể gần bằng với tốc độ khuấy, lượng môi

trường mới tiếp xúc bề mặt viên trong đơn vị

thời gian lớn hơn Lượng hoạt chất tích lũy 12

giờ cao hơn so với khi thử với giỏ quay có thể do

sự va đập của cánh khuấy làm gia tăng tốc độ di

chuyển của viên, thay đổi cấu trúc bề mặt có thể

xảy ra như quá trình bào mòn bề mặt do va

đập,… từ các yếu tố trên đã làm độ GPHC gần

giống với VĐC hơn nên giá cao trị f2 cao Tuy

vậy về hình dạng đồ thị có sự khác biệt, giai

đoạn đầu hoạt chất phóng thích nhiều nhưng

giai đoạn sau lại thấp Sự khác biệt này nằm ngay trong sự khác biệt về bản chất thành phần của hệ tá dược nên không thể thay đổi được Để

có những giá trị tham khảo và tìm kiếm sự tương tự trong công thức với hi vọng có được hệ

tá dược có tính chất giống với hệ tá dược của VĐC nên tiếp tục khảo sát hệ tá dược tương tự tiềm năng cho công thức sử dụng dầu thực vật hydrogen hóa tạo khung kiểm soát sự phóng thích trong CT3 và CT4 nhưng giá trị f2 thu được chưa cao đồng thời kết quả cũng cho thấy việc đun chảy giúp kiểm soát GPHC tốt hơn cho giá trị f2 cao hơn

CT5 – CT9 khảo sát sự ảnh hưởng của tỷ lệ compritol 888 ATO lên khả năng GPHC của viên nén MH 750mg PTKD Kết quả cho thấy lượng compritol tỷ lệ nghịch với khả năng GPHC của viên nghiên cứu CT5, CT6 và CT7

sử dụng tỷ lệ compritol lần lượt là 50, 40 và 35% cao hơn so với CT2 (30%) cho độ GPHC không đạt tiêu chuẩn USP 40 – test 1 CT8 và CT9 sử dụng tỷ lệ compritol lần lượt là 32,5 và 27,5% cho độ GPHC dao động quanh giá trị GPHC của CT2 Do đó CT2 được lựa chọn làm

CT tiềm năng

MH có độ tan cao, liều sử dụng lớn cần hệ tá dược kiểm soát sự phóng thích tốt Mặc dù một

số hệ tá dược thân nước kiểm soát tốt trong điều kiện thử với thiết bị khuấy là giỏ quay tuy nhiên

bị vỡ cấu trúc khi dùng cánh khuấy Bên cạnh đó

độ GPHC của thuốc đối chiếu gần như không phụ thuộc vào môi trường và thiết bị khuấy Do vậy, rất nhiều hệ tá dược đã không vượt qua khi

sử dụng các môi trường khắc nghiệt, điều kiện khó khăn khi thay đổi phương pháp thử độ hòa tan Từ đây cho thấy rằng khi khảo sát một công thức cần đánh giá hòa tan với những điều kiện khác nhau và đối với mỗi công thức thì có một vài điều kiện được xem là khắc nghiệt riêng biệt,

do bản chất các thành phần trong công thức Việc thử trong một vài điều kiện có thể bỏ sót những giá trị thực nghiệm dẫn đến sai lầm trong đánh giá tương đương hòa tan và chọn nhầm công thức Với những ưu thế sẵn có của hệ tá

dược thân dầu đảm bảo giữ vững được cấu trúc

và không bị ảnh hưởng bởi thiết bị khuấy nhiều

như viên đối chiếu Trong nghiên cứu này,

Sterotex K và Compritol 888 là những

TDTKXTD được sử dụng để khảo sát trên các

điều kiện khác nhau, kết quả cho thấy tỉ lệ sử

dụng ở 30% Compritol cho giá trị f2 cao nhất Bên

cạnh đó, có sự khác biệt giữa các phương pháp

bào chế, quá trình đun chảy làm gắn kết giữa

hoạt chất và tá dược tốt hơn, làm hẹp các lỗ xốp,

láng bề mặt, bao phủ tốt hoạt chất nên cho sự

kiểm soát tốt sự GPHC và đó là phương pháp

được chọn

Xây dựng quy trình bào chế lô TG (1.000

viên)

Từ các số liệu được thu thập từ các công

đoạn, xử lí, phân tích thống kê và các đồ thị cho

thấy các thông số phù hợp và quy trình có tính

lặp lại

Quy trình và các thông số được chọn đã

được chứng minh phù hợp và cho ra sản phẩm

có tính lặp lại Các giai đoạn quan trọng như

trộn khô, đun chảy, sấy, trộn hoàn tất và dập

viên được khảo sát kĩ lưỡng và kiểm soát chặt

Độ hòa tan của VNC được thử theo một số

Test trong USP 40 được trình bày trong bảng 4

cho thấy VNC đạt tất cả các Test đúng như dự

đoán và mong muốn tìm được hệ tá dược sao

cho: mặc dù các điều kiện thử nghiệm khác nhau

nhưng VNC đều đạt cho thấy độ GPHC của

VNC ít bị ảnh hưởng bởi điều kiện thử

KẾT LUẬN

Đã khảo sát và tìm được một số viên nén

MH 750 mg PTKD với hệ TDTKXTD có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40, tương đương với VĐC Glucophage XR Đã tối ưu hóa được công thức, hệ tá dược sử dụng 30% Compritol tạo khung cho giá trị f2 cao nhất,

sử dụng phương pháp đun chảy Quy trình bào chế ở cỡ lô 1.000 viên được xây dựng có tính lặp lại trên 3 lô cho VNC đạt tất cả các Test của USP 40 được khảo sát

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Cao Thị Thanh Ngọc (2007) Nghiên cứu kĩ thuật và quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin 500 mg Luận văn cao học, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

2 Chandan Garg and Vikrant Saluja (2013) Once-daily sustained-release matrix tablets of metformin hydrochloride

based on an enteric polymer and chitosan J Pharm Educ Res

vol 4: pp.92-97

3 Lila K, Nath N, Pani R (2014) Development of controlled release tablet by optimizing HPMC: Consideration of theoretical release and RSM Elsevier, 104: pp.238-245

4 Nguyễn Xuân Đình (2012) Nghiên cứu bào chế viên

metformin hydroclorid giải phóng kéo dài Dược Học, 52(8):

pp.10-13

5 Palmer F et al (2005) Investigation of a directly compressible metformin HCl 500mg extended release formulation based on

hypromellose Poster reprint, Controlled release society annual

meeting: pp.1-3

6 Saptarshi D, et al (2010) Formulation and evaluation of metformin hydrochloride sustained release matrix tablets Journal of Pharmacy Research 3(4): pp.781-784

7 Serge J and Barry Z (2011) Advantages of extended release

metformin in patients with type 2 diabetes mellitus

Postgraduate medicine, 123(1): pp.15-23