Xác định tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 trên bệnh nhân gout đang điều trị với allopurinol, và mối liên hệ của alen với tình trạng dị ứng da nặng và dị ứng da nhẹ do thuốc này
Trang 1TỈ LỆ MANG ALEN HLA-B*58:01 TRÊN BỆNH NHÂN GOUT DỊ ỨNG DA
DO ĐIỀU TRỊ ALLOPURINOL
Đỗ Duy Anh*, Lê Gia Hoàng Linh**, Đỗ Đức Minh**, Mai Phương Thảo***
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Allopurinol đang được sử dụng rộng rãi trong điều trị gout, đồng thời là thuốc hàng đầu gây
dị ứng da nặng với tiên lượng xấu Biến thể gen HLA-B*58:01 được báo cáo có khả năng dự đoán tình trạng này Tuy nhiên độ mạnh của mối liên hệ rất thay đổi, phụ thuộc vào kiểu hình dị ứng và chủng tộc
Mục tiêu: Xác định tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 trên bệnh nhân gout đang điều trị với allopurinol, và mối
liên hệ của alen với tình trạng dị ứng da nặng và dị ứng da nhẹ do thuốc này
Đối tượng - Phương pháp: Nghiên cứu cắt ngang mô tả sử dụng kỹ thuật PCR phân tích alen
HLA-B*58:01 trong mẫu máu ngoại vi của 158 đối tượng, bao gồm 128 người dung nạp, 7 người dị ứng nhẹ và 7 người dị ứng nặng với allopurinol
Kết quả: 100% (7/7) trường hợp dị ứng nặng đều mang alen, trong khi tỷ lệ này ở nhóm dung nạp là
7,0% (9/128), OR 188,68 (95% CI 9,99-3562,05; p < 0,001) Không tìm thấy mối liên hệ của alen này với dị ứng da nhẹ
Kết luận: Nghiên cứu khẳng định mối liên hệ rõ rệt giữa HLA-B*58:01 và dị ứng da nặng do allopurinol
trên người Việt Nam, gợi ý việc tầm soát alen trước khi dùng allopurinol trên bệnh nhân gout sẽ giúp giảm thiểu biến cố dị ứng nặng do thuốc này gây ra
Từ khóa: HLA-B*58:01, allopurinol, gout, dị ứng thuốc, dược di truyền học
ABSTRACT
THE PREVALENCE OF ALLELE HLA-B* 58:01 IN VIETNAMESE GOUT PATIENTS WITH
ALLOPURINOL-INDUCED SKIN REACTIONS
Đo Duy Anh, Le Gia Hoang Linh, Đo Đuc Minh, Mai Phuong Thao
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 23 - No 1- 2019: 80-84
Background: Allopurinol is widely used as an effective treatment in gout and the leading cause of severe
cutaneous adverse drug reactions (SCAR) Recent studies have suggested the potential genetic marker of HLA-B*58:01 for this life-threatening condition However, this association is variable depending on clinical phenotypes and ethnics
Objectives: This study investigated: (1) the prevalence of HLA-B*58:01 carrier in a Vietnamese gout
patients treated with allopurinol, and (2) the relationship between this allele and allopurinol-induced cutaneous adverse drug reactions, both mild and severe phenotypes
Materials and methods: Blood samples of158 gout patients included allopurinol-induced SCAR (n=7),
allopurinol-induced mild cutaneous reactions (n=23) and allopurinol-tolerant patients (n=128) were analyzed using PCR-SSP technique to detect the allele HLA-B*58:01
Results: All SCAR patients (100%) carried the HLA-B∗58:01 allele, compared to only 7.0% in the tolerant
group, yielding the odds ratio 188.68 (95% CI = 9.99-3562.05; p < 0.001) No association between mild cutaneous
*Bộ môn Sinh Lý-Sinh Lý Bệnh-Miễn Dịch Học, trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch,
** Trung tâm Y Sinh Học Phân Tử, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh;
Trang 2reactions and HLA-B*58:01 was established
Conclusion: A strong association between HLA-B*58:01 and allopurinol-induced SCAR was observed in
Vietnamese population, indicating that screening for this allele in gout patients who will be treated with allopurinol would be practically helpful in minimizing the risk of SCAR
Keywords: HLA-B*58:01, allopurinol, gout, drug hypersensitivity, pharmacogenomics
ĐẶT VẤN ĐỀ
Gout là dạng viêm khớp phổ biến nhất và
đang có xu hướng gia tăng tại nhiều quốc gia
trên thế giới(12) Allopurinol là thuốc hạ acid uric
máu được sử dụng phổ biến nhất trong điều trị
gout(10), đồng thời cũng là tác nhân hàng đầu gây
dị ứng da nặng, với tỷ lệ tử vong từ 25 đến
30%(3,6,15) Tác giả Hung (2005) đã tìm ra mối liên
hệ chặt chẽ giữa dị ứng da nặng do allopurinol
và alen HLA-B*58:01 trên người Đài Loan(7) Cụ
thể, 100% bệnh nhân dị ứng nặng có mang alen
HLA-B*58:01, trong khi tỷ lệ này ở nhóm dung
nạp chỉ là 15% (OR 580,3)(7) Các khảo sát trên
người Trung Quốc, Hồng Kông, Hàn Quốc và
Thái Lan đều cho kết quả tương tự(1,3,9,18), trong
khi nghiên cứu tại Nhật Bản và châu Âu lại cho
tỷ lệ mang alen thấp hơn và mối liên hệ yếu
hơn(5,13,19) Hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR) năm 2012
khuyến cáo thực hiện tầm soát HLA-B*58:01 trên
một số chủng tộc nguy cơ cao gồm người Hán,
Hàn Quốc và Thái Lan(10)
Tại Việt Nam, tác giả Đỗ Thị Quỳnh Nga
(2015) khảo sát 22 trường hợp dị ứng da nặng do
allopurinol và 75 người khỏe mạnh, cho tỷ lệ
mang alen lần lượt là 95,5% và 18,7%(4) Kết quả
này bước đầu gợi ý Việt Nam cũng thuộc nhóm
chủng tộc châu Á nguy cơ cao, và việc tầm soát
gen nhằm dự phòng dị ứng da nặng sẽ có hiệu
quả Tuy nhiên, hiện chưa có nghiên cứu nào tập
trung vào bệnh nhân gout vốn là đối tượng
thường xuyên được kê toa allopurinol, cũng như
chưa có nghiên cứu khảo sát mối liên hệ giữa
HLA*B58:01 và dị ứng da nhẹ trên người Việt
Nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu
xác định tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 trên bệnh
nhân gout đang điều trị với allopurinol, và phân
tích mối liên hệ của alen với tình trạng dị ứng da nặng và dị ứng da nhẹ do thuốc này
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu cắt ngang
mô tả có phân tích trên đối tượng mắc bệnh gout được điều trị với allopurinol tại Phòng khám Viện Gút Thành phố Hồ Chí Minh và khoa Bệnh Nhiệt Đới bệnh viện Chợ Rẫy từ 01/10/2017 đến 31/5/2018
Đối tượng
Nghiên cứu chọn vào đối tượng có chẩn đoán gout, có thời gian sử dụng allopurinol với liều hiện tại từ 90 ngày trở lên và không ghi nhận phản ứng da, hoặccó thời gian sử dụng allopurinol với liều hiện tại dưới 90 ngày và có phản ứng da trong khoảng thời gian này Đối tượng bị loại ra khi có ít nhất một trong các tiêu chí sau đây: (1) sử dụng các loại thuốc khác có khả năng cao gây dị ứng, (2) từng có khoảng thời gian sử dụng allopurinol ngắt quãng trước đây, (3) không đồng ý tham gia nghiên cứu Nghiên cứu áp dụng chọn mẫu thuận tiện với cỡ mẫu tối thiểu 150 Các chẩn đoán bệnh lý và thông tin lâm sàng được thu thập dựa trên hồ sơ bệnh án
và sổ khám bệnh của đối tượng
Để phân tích mối liên quan, mẫu nghiên cứu được chia thành 3 nhóm: nhóm“Dung nạp” gồm các đối tượng không có phản ứng dị ứng, nhóm“Dị ứng nhẹ” gồm đối tượng bị dị ứng không kèm triệu chứng toàn thân, nhóm “Dị ứng nặng” gồm các đối tượng được chẩn đoán hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hoại tử thượng
bì độc tính (TEN) hoặc hội chứng phát ban da do thuốc kèm tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân (DRESS)
Trang 3Xác định gen HLA-B*58:01
Máu tĩnh mạch ngoại biên của đối tượng
được giữa trong ống chống đông EDTA và đem
đến Trung tâm Y Sinh Học Phân Tử, Đại học Y
Dược Tp Hồ Chí Minh trong vòng 12 giờ để
phân tích kiểu gen Nghiên cứu áp dụng kỹ
thuật PCR-SSP sử dụng bộ kit PG5801 của nhà
sản xuất Pharmigene Inc (Đài Bắc, Đài Loan)
nhằm xác định sự có mặt của biến thể 58:01 tại
locus HLA-B nằm trên nhiễm sắc thể số 6 Kết
quả gồm “dương tính” (có ít nhất một trong hai
alen là HLA-B*58:01) hoặc “âm tính” (không có
alen nào là HLA-B*58:01)
Xử lý và phân tích số liệu
Số liệu được xử lý bằng phần mềm Stata®
phiên bản 14.0 (StataCorp Inc., Texas, Hoa Kỳ)
Mối liên hệ được đánh giá bằng cách so sánh tỷ
lệ mang alen của nhóm dị ứng so với nhóm
dung nạp thông qua tỷ số odds (OR) và khoảng
tin cậy 95% (95% CI) OR được hiệu chỉnh
Haldane khi cần thiết nhằm khắc phục trường hợp b hoặc c trong bảng 2×2 có giá trị bằng 0 Sự khác biệt được xem là có ý nghĩa thống kê khi giá trị p hai đuôi < 0,05 Các giá trị tiên đoán âm
và dương được tính toán với tần suất dị ứng nặng do allopurinol trong nhóm tiếp xúc ước tính là 0,02%(2,17)
KẾT QUẢ Đặc điểm của mẫu nghiên cứu
Có 158 đối tượng tham gia nghiên cứu, gồm
128 bệnh nhân thuộc nhóm dung nạp, 23 bệnh nhân thuộc nhóm dị ứng nhẹ và 7 bệnh nhân
thuộc nhóm dị ứng nặng (Hình 1) Toàn bộ đối
tượng đều là người Việt Nam với nam giới chiếm đa số (98,7%) Các đặc điểm về dịch tễ gồm tuổi, giới tính, dân tộc, liều dùng và thời gian tiếp xúc với allopurinol, cũng như một số tình trạng bệnh lý đi kèm được trình bày trong
Bảng 1
Hình 1 Sơ đồ tóm tắt phân nhóm đối tượng trong mẫu nghiên cứu
a 23 đối tượng thuộc nhóm dị ứng nhẹ gồm 16 trường hợp phát ban dạng dát sẩn, 7 trường hợp ngứa da do thuốc;
b 7 đối tượng thuộc nhóm dị ứng nặng gồm 6 trường hợp hội chứng Johnson, 1 trường hợp hội chứng Stevens-Johnson chồng lắp với hoại tử thượng bì độc tính
Bảng 1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu
Đặc điểm Dung nạp (N = 128) Dị ứng nhẹ (N = 23)
Dị ứng nặng (N = 7)
Tuổi (năm), trung bình
(min-max)
46,3 (22 - 74)
43,5 (26 - 64)
49,0 (19 - 76)
Giới tính, nam / nữ 128 / 0 23 / 0 5 / 2
Dân tộc, n (%)
Kinh 128 (100) 22 (95,7) 7 (100)
Dân tộc kháca 0 (0) 1 (4,3) 0 (0)
Liều dùng allopurinol
(mg/ngày), trung vị
(min-max)
300 (150 - 900)
300 (150 - 600)
300 (150 - 600) Thời gian tiếp xúc với
b 260,5 15 18
(N = 128)
Dị ứng nhẹ (N = 23)
Dị ứng nặng (N = 7)
trung vị (min-max)
Bệnh lý đi kèm, n (%)
Tăng huyết áp 21 (16,4) 4 (17,4) 3 (42,9) Rối loạn lipid máu 35 (27,3) 12 (52,2) 5 (71,4) Đái tháo đường 5 (3,9) 1 (4,3) 0 (0) Bệnh mạch vành 2 (1,6) 0 (0) 2 (28,6)
a Có 01 đối tượng dân tộc Khmer thuộc nhóm dị ứng nhẹ; b Theo tiêu chuẩn chọn mẫu của nghiên cứu, đối tượng thuộc nhóm dung nạp sẽ có thời gian tiếp xúc với allopurinol tối thiểu là 90 ngày, đối tượng thuộc hai nhóm dị ứng sẽ có thời gian tiếp xúc với allopurinol
MẪU NGHIÊN CỨU
(N = 158)
DUNG NẠP
(128)
DỊ ỨNG DA
(30)
DỊ ỨNG NHẸ a
(23)
DỊ ỨNG NẶNG b
(7)
Trang 4không quá 90 ngày
Tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01
Trong tổng số 128 đối tượng dung nạp, có 09
đối tượng dương tính với HLA-B*58:01, cho tỷ lệ
mang alen trong nhóm này là 7,0% Trong khi
đó, toàn bộ 07 đối tượng dị ứng nặng đều dương
tính và cho tỷ lệ mang alen là 100% Khi so sánh
với nhóm dung nạp, có mối liên hệ rõ rệt giữa
HLA-B*58:01 và dị ứng da nặng do allopurinol
với OR = 188,68 (95% CI 9,99-3562,05; p < 0,001),
độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 100% và
92,97%, giá trị tiên đoán âm và giá trị tiên đoán
dương lần lượt là 100% và 2,77%
Bảng 2 Mối liên hệ giữa kiểu gen HLA-B*58:01 và
các dạng dị ứng da
HLA-B*58:01
p
Nhóm
dung nạp 128 9 7,0 - - -
Dị ứng nhẹ 23 2 8,7 1,26 0,12 - 6,72 0,7773
Dị ứng
nặng 7 7 100 188,68 9,99-3562,05 <0,001
Trong nhóm dị ứng nhẹ, có 02 trường hợp
dương tính trên tổng số 23 đối tượng, cho tỷ lệ
mang alen là 8,7% Khi so sánh với nhóm dung
nạp, không có mối liên hệ giữa HLA-B*58:01 và
dị ứng da nhẹ (OR = 1,26; 95% CI 0,12-6,72; p =
0,7773) (Bảng 2)
BÀN LUẬN
Tại Việt Nam, nghiên cứu của tác giả Đỗ Thị Quỳnh Nga (2015) tại phía Bắc đã chứng minh mối liên hệ rõ rệt giữa HLA-B*58:01 và dị ứng da nặng do allopurinol (OR = 91,5)(4) Nghiên cứu của chúng tôi được thực hiện tại phía Nam và khẳng định được mối liên hệ này trên người Việt (OR = 188,7) Mối liên hệ tương tự đã được báo cáo trên người Hán, Thái Lan và Hàn Quốc
(Bảng 3), vốn được Hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR)
xem là ba nhóm chủng tộc nguy cơ cao(10), và việc tầm soát alen trước khi kê toa được chứng minh có hiệu quả phòng bệnh lẫn hiệu quả chi phí trên lâm sàng(8,11,14,16)
Trên thế giới, các báo cáo về dị ứng da nhẹ
do allopurinol còn rất ít Nghiên cứu của chúng tôi là khảo sát đầu tiên thực hiện tại Việt Nam và cho thấy không có mối liên hệ giữa HLA-B*58:01
và dị ứng da nhẹ do allopurinol Kết quả này tương đồng với báo cáo tại Hàn Quốc, Úc và Bồ Đào Nha, không tương đồng với báo cáo tại Trung Quốc và Thái Lan Sự khác biệt này có thể
do chủng tộc hoặc thể bệnh dị ứng Do đó khác với dị ứng da nặng, HLA-B*58:01 có thể không
đủ đặc hiệu với các dạng dị ứng da nhẹ do
allopurinol (Bảng 2)
Bảng 3 Tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 và mối liên hệ với dị ứng da nặng trong các nghiên cứu tương tự trên
thế giới
Nhóm dị ứng nặng Nhóm dung nạp
Hung (2005)(7) Đài Loan SJS-TEN DRESS 100 14,8 580,3 Tassaneeyakul (2009)(18) Thái Lan SJS-TEN 100 13,0 348,3 Kang (2011)(9) Hàn Quốc SJS-TEN DRESS 92,3 10,5 97,8 Chiu (2012)(3) Hồng Kông SJS-TEN DRESS 100 13,0 229,7
Đỗ Thị Quỳnh Nga (2015)(4) Việt Nam SJS-TEN DRESS 95,4 18,6b 91,5 Chúng tôi (2018) Việt Nam SJS-TEN 100 7,0 188,7
a Các giá trị p < 0,05 b Tỷ lệ mang alen trên người khỏe mạnh
Xét về giá trị chẩn đoán, HLA-B*58:01
trong nghiên cứu của chúng tôi có độ nhạy và
giá trị tiên đoán âm đạt 100%, tức mọi đối
tượng xét nghiệm âm tính đều không xảy ra dị
ứng nặng Tuy nhiên giá trị tiên đoán dương
chỉ đạt 2,77%, tức phần lớn các trường hợp
dương tính cũng không xảy ra dị ứng nặng Một tỷ lệ dương tính trên người không mang bệnh (tức mang alen HLA-B*58:01 nhưng dung nạp với allopuriol) càng thấp sẽ càng gia tăng giá trị của xét nghiệm tầm soát trên nhóm đối tượng đó Điểm đáng lưu ý trong nghiên
Trang 5cứu của chúng tôi là tỷ lệ mang alen trong
nhóm dung nạp (7,0%) thấp hơn rất nhiều so
với nghiên cứu của tác giả Đỗ Thị Quỳnh Nga
(18,6%) cũng như các chủng tộc Châu Á nguy
cơ cao khác (Bảng 3) Bên cạnh những yếu tố
khách quan về cỡ mẫu và thời điểm lấy mẫu,
thì nguyên nhân có thể do sự khác biệt trong
chính đối tượng nghiên cứu: chúng tôi tập
trung thực hiện trên bệnh nhân gout với nam
giới chiếm đa số Như vậy trên nhóm đối
tượng này, tỷ lệ người không mang alen, tức
xét nghiệm âm tính, lên đến 93% với giá trị
tiên đoán âm gần như tuyệt đối
KẾT LUẬN
Nghiên cứu đã khẳng định mối liên hệ rõ rệt
giữa HLA-B*58:01 và tình trạng dị ứng da nặng
do allopurinol Với những hiểu biết hiện tại,
người Việt Nam rất có khả năng thuộc nhóm
chủng tộc nguy cơ cao Trước khi kê toa
allopurinol, nhà lâm sàng có thể tư vấn cho bệnh
nhân, đặc biệt là nam giới mắc bệnh gout, về xét
nghiệm HLA-B*58:01 và khả năng giảm thiểu
biến cố dị ứng nặng do thuốc này gây ra Nghiên
cứu của chúng tôi có nhược điểm là cỡ mẫu nhỏ
và nam giới chiếm ưu thế Cần có những khảo
sát về HLA-B*58:01 trên quy mô lớn và toàn diện
hơn, cũng như cần đánh giá hiệu quả phòng
bệnh và hiệu quả chi phí của việc tầm soát trước
khi kê toa allopurinol tại Việt Nam
LỜI CẢM ƠN: Chúng tôi xin chân thành cảm ơn GS
Thomas Bardin, Trung tâm Nghiên Cứu Bệnh Gút và Các
Bệnh Mãn Tính, Tp Hồ Chí Minh và tổ chức Viggo ART,
Cộng Hòa Pháp đã hỗ trợ nghiên cứu Chúng tôi cũng xin gửi
lời tri ân sâu sắc đến tất cả bệnh nhân đã tham gia nghiên cứu này
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Cao ZH et al (2012) "HLA-B*58:01 allele is associated with
augmented risk for both mild and severe cutaneous adverse
reactions induced by allopurinol in Han Chinese"
Pharmacogenomics, 13(10):pp.1193-1201
2 Cheng L et al (2015) "HLA-B*58:01 is strongly associated with
allopurinol-induced severe cutaneous adverse reactions in Han
Chinese patients: a multicentre retrospective case-control
clinical study" Br J Dermatol, 173(2):pp.555-558
3 Chiu ML et al (2012) "Association between HLA-B*58:01 allele
and severe cutaneous adverse reactions with allopurinol in Han
Chinese in Hong Kong" Br J Dermatol, 167 (1):pp.44-49
4 Đỗ Thị Quỳnh Nga et al (2015) "Khảo sát liên quan giữa HLA-B*58:01 và nguy cơ mắc các phản ứng dị ứng nặng do điều trị
allopurinol tại bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội" Tạp chí Y học dự
phòng, 25 (8 (168)):pp.396-400
5 Goncalo M et al (2013) "HLA-B*58:01 is a risk factor for allopurinol-induced DRESS and Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in a Portuguese
population" Br J Dermatol, 169(3):pp.660-665
6 Halevy S et al (2008) "Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in
Europe and Israel" J Am Acad Dermatol, 58(1):pp.25-32
7 Hung SI et al (2005) "HLA-B*5801 allele as a genetic marker for
severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol" Proc
Natl Acad Sci U S A 102(11):pp.4134-4139
8 Jutkowitz E et al (2017) "The cost-effectiveness of HLA-B*5801 screening to guide initial urate-lowering therapy for gout in the
United States".Semin Arthritis Rheum, 46(5):pp.594-600
9 Kang HR et al (2011) "Positive and negative associations of HLA class I alleles with allopurinol-induced SCARs in
Koreans" Pharmacogenet Genomics, 21(5):pp.303-307
10 Khanna D et al (2012) "2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic
approaches to hyperuricemia" Arthritis Care Res (Hoboken)
64(10):pp.1431-1446
11 Ko TM et al (2015) "Use of HLA-B*58:01 genotyping to prevent allopurinol induced severe cutaneous adverse reactions in
Taiwan: national prospective cohort study" BMJ, 351:pp.h4848
12 Kuo CF et al (2015) "Global epidemiology of gout: prevalence,
incidence and risk factors" Nat Rev Rheumatol 11(11):pp.649-662
13 Lonjou C et al (2008) "A European study of HLA-B in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five
high-risk drugs".Pharmacogenet Genomics 18(2):pp.99-107
14 Park DJ et al (2015) "Cost-effectiveness analysis of HLA-B5801 genotyping in the treatment of gout patients with chronic renal
insufficiency in Korea" Arthritis Care Res (Hoboken),
67(2):pp.280-287
15 Ramasamy SN et al (2013) "Allopurinol hypersensitivity: a
systematic review of all published cases, 1950-2012" Drug Saf,
36(10):pp.953-980
16 Saokaew S et al (2014) "Cost-effectiveness analysis of HLA-B*5801 testing in preventing allopurinol-induced SJS/TEN in
Thai population" PLoS One, 9 (4):pp.e94294
17 Sukasem C et al (2016) "HLA-B (*) 58:01 for Allopurinol-Induced Cutaneous Adverse Drug Reactions: Implication for
Clinical Interpretation in Thailand" Front Pharmacol, 7:pp.186
18 Tassaneeyakul W et al (2009) "Strong association between HLA-B*5801 and allopurinol-induced Stevens-Johnson syndrome and
toxic epidermal necrolysis in a Thai population" Pharmacogenet
Genomics, 19(9):pp.704-709
19 Tohkin M et al (2013) "A whole-genome association study of major determinants for allopurinol-related Stevens-Johnson
syndrome and toxic epidermal necrolysis in Japanese patients"
Pharmacogenomics J, 13(1):pp.60-69
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 10/12/2018 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2019
