HER2 là một trong các thụ thể tăng trưởng biểu mô, có biểu hiện và ý nghĩa trong nhiều loại ung thư, trong đó có carcinôm tuyến dạ dày. Sự biểu hiện HER2 trong carcinôm tuyến dạ dày không đồng nhất với tỉ lệ khá cao và có thể ảnh hưởng đến kết quả biểu hiện tình trạng HER2 trong mô u.
Trang 1ĐÁNH GIÁ BIỂU HIỆN KHÔNG ĐỒNG NHẤT CỦA HER2
TRONG UNG THƯ DẠ DÀY
Phan Đặng Anh Thư*, Ngô Quốc Đạt*, Thái Anh Tú**, Nguyễn Vũ Thiện, Hứa Thị Ngọc Hà*,
Lý Thanh Thiện*, Đặng Hoàng Minh*, Đoàn Thị Phương Thảo*, Nguyễn Sào Trung*
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: HER2 là một trong các thụ thể tăng trưởng biểu mô, có biểu hiện và ý nghĩa trong nhiều loại
ung thư, trong đó có carcinôm tuyến dạ dày Sự biểu hiện HER2 trong carcinôm tuyến dạ dày không đồng nhất với tỉ lệ khá cao và có thể ảnh hưởng đến kết quả biểu hiện tình trạng HER2 trong mô u
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Mô tả, cắt ngang Đánh giá tình trạng HER2 và biểu hiện
không đồng nhất của HER2 bằng hóa mô miễn dịch (HMMD) và lai tại chỗ trên 208 trường hợp bệnh phẩm mổ carcinôm tuyến dạ dày tại Bộ môn Giải phẫu bệnh, Đại học Y Dược TP.HCM
Kết quả và Kết luận: Tỉ lệ khuếch đại gen HER2 là 15,9% (33/208), tỉ lệ biểu hiện quá mức protein
HER2 là 24,5% (51/208) Mối tương quan giữa kết quả hóa mô miễn dịch và lai tại chỗ là 91,3% (hệ số kappa = 0,74, p = 0,001) Biểu hiện không đồng nhất thụ thể HER2 là 68,6% và của gen HER2 là 57,6 % Sự không đồng nhất HER2 biểu hiện ở nhóm mô học dạng lan tỏa và ở nhóm HMMD HER2 2+ khá cao Không có mối liên quan nào giữa biểu hiện không đồng nhất HER2 và các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tuyến dạ dày
Từ khóa: Protein HER2, khuếch đại gen HER2, ung thư dạ dày, hóa mô miễn dịch, lai tại chỗ gắn huỳnh
quang, lại tại chỗ gắn bạc hai màu, biểu hiện không đồng nhất HER2
ABSTRACT
A STUDY OF HER2 HETEROGENEITY IN GASTRIC CANCER
Phan Dang Anh Thu, Ngo Quoc Dat, Thai Anh Tu, Nguyen Vu Thien, Hua Thi Ngoc Ha,
Ly Thanh Thien, Dang Hoang Minh, Doan Thi Phuong Thao, Nguyen Sao Trung
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 20 - No 2 - 2016: 124 - 130
Introduction: Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) related to the pathogenesis and poor
outcome of numerous types of carcinomas, including gastric carcinoma Gastric cancer patients with HER2 positivity have become potential candidates for targeted therapy with trastuzumab Intratumoral heterogeneity
of HER2 expression may potentially contribute to inaccurate assessment of HER2 status
Material and Methods: 208 gastric cancer specimens were investigated the HER2 status and its
heterogeneity by immunohistochemistry (IHC), FISH and Dual ISH We also investigated the concordance between IHC and ISH
Results and Conclusions: 15.9% (33/208) and 24.5% (51/208) of gastric cancers showed HER2 gene
amplification and protein overexpression, respectively A high level of concordance between ISH and IHC analyses (91.3%, κ =0.76) was found Heterogeneous HER2 protein expression was demonstrated in 68.6% of IHC-positive cases, while gene expression heterogeneity was found in 57.6% of FISH- positive cases Intratumoral heterogeneity showed high frequency in diffuse histologic type and in IHC-2+ positive cases No relation was found between HER2 heterogeneity and clinicopathologic parameters
* Bộ môn Giải phẫu bệnh, Đại học Y dược TP HCM
** Khoa Giải Phẫu Bệnh - Bệnh viện Ung bướu TP Hồ Chí Minh
Trang 2Keywords: Protein HER2, gastric cancer, immunohistochemistry, gene amplification, fluorescence in situ
hybridisation (FISH), silver in situ hybridisation (Dual ISH), Intratumoral heterogeneity
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư dạ dày (UTDD) (trong đó 95% là
carcinôm tuyến dạ dày) là ung thư thường gặp
thứ năm trên toàn thế giới chỉ sau ung thư phổi,
vú, đại trực tràng và tuyến tiền liệt, ước tính có
952.000 ca mới mắc (chiếm 6,8% tổng số ung
thư)(6) Ở Việt Nam, theo thống kê của Bệnh viện
Ung bướu TP.HCM năm 2004, carcinôm tuyến
dạ dày đứng hàng thứ ba trong các loại ung thư
ở nam giới, đứng thứ năm trong các loại ung
thư ở nữ giới(15) Hiện nay liệu pháp trúng đích
phân tử có thể áp dụng trên UTDD giai đoạn
tiến xa, và ngày càng trở thành mối quan tâm và
chọn lựa cho nhiều bác sĩ ngoại khoa và bác sĩ
ung thư trong quá trình điều trị ung thư dạ dày
HER2 hay CerbB-2 là một thành viên của
gia đình thụ thể tăng trường biểu mô gồm 4
thành viên EGFR, erbB-2, erbB-3 và erbB-4, một
gen tiền ung thư nằm trên nhánh dài nhiễm sắc
thể 17, băng 21 (17q21), mã hóa một protein thụ
thể xuyên màng thuộc nhóm thụ thể men
tyrosine- kinase Theo các nghiên cứu trên thế
giới, tỉ lệ khuếch đại gen HER2 trong UTDD
dao động từ 7–34%(7,18,19) Tại Việt Nam, nghiên
cứu biểu hiện HER2 trên UTDD của B C Viết
và CS(4), N V Thành và CS(12) ghi nhận tỉ lệ
khuếch đại gen HER2 là 12,9 và 12% Hiện nay
hóa trị liệu kết hợp với thuốc kháng HER2,
trastuzumab có hiệu quả trong việc cải thiện
tiên lượng sống của bệnh nhân khá tốt và đã
được FDA chấp nhận điều trị cho UTDD (2010)
Biểu hiện HER2 trong carcinôm tuyến dạ
dày thường không đồng nhất và biểu hiện với tỉ
lệ khác nhau trong các dạng mô học khác nhau
Điều này ảnh hưởng rất nhiều đến quá trình
đánh giá biểu hiện HER2 giúp cho kết quả
chính xác Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh
giá tình trạng HER2 và biểu hiện không đồng
nhất của HER2 trong UTDD bằng phương pháp
hóa mô miễn dịch và lai tại chỗ đồng thời xác
định tương quan giữa kết quả hóa mô miễn dịch và lai tại chỗ
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu trên 208 trường hợp mẫu carcinôm tuyến dạ dày được phẫu thuật tại Bệnh viện Đại học Y Dược TP HCM và các bệnh viện khác gửi mẫu đến bộ môn Giải Phẫu Bệnh, đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh từ năm
2012 đến 2015 Các mẫu nghiên cứu là bệnh phẩm dạ dày có ung thư được cố định tức thì trong dung dịch Formol đệm trung tính 10%, tối
đa 30 phút sau khi lấy u ra khỏi cơ thể bệnh nhân, và cố định trong khoảng 8-48 giờ
Mô u được khảo sát đại thể, và cắt lọc từ 2-3 mẫu ở các vị trí khác nhau, và ghi nhận số hạch bóc tách được từ các nhóm hạch ở bờ cong lớn,
bờ cong nhỏ, mạc nối Mẫu mô u sẽ được xử lý, đúc khối paraffin, cắt mỏng 5µm, sau đó khảo sát mô bệnh học trên tiêu bản nhuộm H&E, biểu hiện quá mức protein HER2 trên tiêu bản nhuộm hóa mô miễn dịch, tình trạng gen HER2 bằng phép lai tại chỗ gắn huỳnh quang (FISH)
và gắn bạc hai màu (Dual – ISH) Ghi nhận đầy
đủ thông tin lâm sàng, tuổi, giới, đại thể, kích thước u, mô bệnh học (theo phân loại Lauren),
độ biệt hóa, mức độ xâm nhập của ung thư, tình trạng di căn hạch, tình trạng xâm nhập mạch máu- mạch lymphô (MM-ML) biểu hiện protein HER2, và khuếch đại gen HER2
Quá trình nhuộm hóa mô miễn dịch: được
thực hiện trên máy nhuộm tự động của hãng Ventana, Benchmark XT (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA) với kháng thể HER2 Ventana CONFIRM, 4B5 Tiêu bản chứng âm không nhỏ kháng thể, sử dụng tiêu bản chứng dương là tiêu bản ung thư dạ dày dương tính với HER2
Biểu hiện HER2 được đánh giá như sau: 3+ (bắt màu trên màng bào tương > 10% tế bào u, bắt màu đậm, hoàn toàn), 2+ (bắt màu màng bào tương >10% tế bào u, hoàn toàn, cường độ nhẹ-
Trang 3trung bình); 1+ (bắt màu màng bào tương >10%
tế bào u, không hoàn toàn, nhạt); 0 (không bắt
màu) Trong xét nghiệm HER2 bằng hóa mô
miễn dịch, 0 và 1+ được xem là âm tính; 2+ và 3+
được xem là dương tính (Theo Hoffman(7))
Đánh giá biểu hiện không đồng nhất thụ thể
HER2: < 50% tế bào u có HMMD dương tính(20)
Quá trình lai tại chỗ: Tìm và chọn vùng
nhiều tế bào u dựa trên tiêu bản H&E và tiêu
bản nhuộm Hóa mô miễn dịch (ít nhất hai vị trí
khác nhau) Đối với các trường hợp có biểu hiện
HMMD (1+, 2+ và 3+): Đánh dấu vùng tế bào u
có bắt màu, so sánh với khối nến ban đầu, và
tinh chọn khối nến tương ứng với vùng đã đánh
dấu để thực hiện phép lai tại chỗ (lấy ít nhất hai
vị trí) Đối với các trường hợp không biểu hiện
HMMD (0): Chọn hai vùng bất kỳ có nhiều tế
bào u để thực hiện phép lai tại chỗ
-Lai tại chỗ gắn huỳnh quang: sử dụng đoạn
dò PathVysion HER-2 DNA probe kit (Vysis
Abbott, Abbott Park, IL, USA) theo hướng dẫn
của nhà sản xuất) Cắt mỏng mẫu mô 3-5µm,
đặt vào lam sạch có điện tích, khử paraffin, phủ
dung dịch tiền xử lý 10 phút, rửa nước 3 phút
Ngâm tiêu bản trong dung dịch protease 37℃
10-60 phút, rửa nước 3 phút, đun trong EtOH ở
nhiệt độ 70℃, 85℃, và 100℃ 10 µL đoạn dò
DNA được đun nóng đến 70℃, trong 5 và thực
hiện lai ở 37℃ trong 18 giờ Rửa bằng dung dịch
SSC/0.3% Np-40, PH 7-7,5 ở nhiệt độ phòng và ở
72℃, làm khô tiêu bản trong phòng tối, phủ 10
µL 4’,6-diamidino- 2-phenylindole (DAPI), dán
lamen và trữ ở nhiệt độ -20℃ Kết quả lai cho tín
hiệu HER2 màu hồng/ màu đỏ và tín hiệu CEP
17 màu xanh lục Quan sát tín hiệu bằng kính
hiển vi huỳnh quang BX51, chụp và lưu hình
bằng phần mềm Spectral Imaging
-Lai tại chỗ gắn bạc hai màu (Dual-ISH): thực
hiện trên máy nhuộm tự động Benchmark XT
của hãng Ventana (Ventana Medical Systems,
Tucson, AZ, USA), sử dụng đoạn dò INFORM
HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail (Ventana
Medical Systems) kết hợp Ventana ultraView
SISH dinitrophenyl/ DNP Detection Kit (gắn
vào gen HER2) và Ventana ultraView Red ISH digoxigenin/ DIG Detection Kit (gắn vào tâm động của nhiễm sắc thể 17 - CEP17) Đoạn dò gắn DNP và DIG sẽ lai cùng với chuỗi DNA đích trong tế bào u Nhờ bộ kit phát hiện tín hiệu đoạn dò gắn DNP của HER2 là ultraView SISH DNP Detection Kit, và bộ kit phát hiện tín hiệu đoạn dò gắn DIG của tâm động nhiễm sắc thể 17 (CEP17) là ultraView Red ISH DIG Detection Kit Nhuộm tương phản với Hematoxylin II (Ventana Medical Systems) Kết quả lai cho tín hiệu HER2 màu đen và tín hiệu CEP 17 màu đỏ Tín hiệu sẽ được quan sát bằng kính hiển vi quang học BX51
Thực hiện việc đánh giá tình trạng gen HER2 trên vùng ung thư xâm lấn và đếm ít nhất
20 tế bào u Đánh giá tình trạng gen HER2 bằng cách tính tỉ lệ tín hiệu gen HER2 và tín hiệu tâm động của nhiễm sắc thể 17 (CEP 17) (Bảng 1) Bình thường trong tế bào sẽ có 1 tín hiệu CEP 17
và một tín hiệu HER2 Nếu tỉ lệ nằm trong khoảng 1,8-2,2 thì cần đánh giá thêm 20 tế bào
nữa Đánh giá biểu hiện không đồng nhất gen
HER2: < 50% tế bào u có tỉ lệ HER2/CEP17 ≥ 2(20)
Bảng 1: Tiêu chuẩn đánh giá tình trạng gen HER2
bằng lai tại chỗ (21)
Đánh giá kết quả lai
Khuếch đại
- Tỉ lệ HER2/CEP17 ≥ 2
- Số bản sao gen HER2 ≥ 6 tín
hiệu/tế bào
Không khuếch đại - Tỉ lệ HER2/CEP17 < 2
Nghi ngờ
- Tỉ lệ HER2/CEP17 1,8 - 2,2
- Số bản sao gen HER2 ≥ 4 tín
hiệu/tế bào và < 6 tín hiệu/tế bào
Xử lý số liệu: Số liệu được nhập và xử lý
bằng phần mềm Excel 2007 và SPSS 15 Đánh giá sự tương quan giữa biểu hiện HER2 và các đặc điểm tuổi, giới, giải phẫu bệnh bằng phép kiểm χ2
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Tình trạng HER2 trong carcinôm tuyến dạ dày
Trong 208 trường hợp carcinôm tuyến dạ
Trang 4dày, tỉ lệ biểu hiện protein HER2 như sau:
dương tính 24,5% (51/208) (trong đó tỉ lệ 3+ là
13,4% (28/208), tỉ lệ 2+ là 11,1% (23/208)) , tỉ lệ 0
và 1+ là 75,5% (157/208))
Tỉ lệ khuếch đại gen HER2 cũng được ghi
nhận như sau: 33 trường hợp có khuếch đại gen
(15,9%) (4 trường hợp thực hiện bằng Dual- ISH;
29 trường hợp thực hiện bằng FISH) Trong đó
dạng ruột chiếm 69,7% (23 trường hợp), 12,1% dạng hỗn hợp (4 trường hợp), 18,2% dạng lan tỏa (6 trường hợp, trong đó 1 trường hợp dạng
tế bào nhẫn, 1 trường hợp dạng nhầy) Không
có trường hợp nào đa bội nhiễm sắc thể 17 Tương quan giữa kết quả HMMD và lai tại chỗ
là 91,3% (hệ số kappa = 0,74, p = 0,001) (Hình 1)
Hình 1: Biểu hiện protein HER2 trên carcinôm tuyến dạ dày bằng hóa mô miễn dịch và lai tại chỗ:
A HMMD âm tính; B Không khuếch đại gen (FISH); C Không khuếch đại gen (Dual ISH); D HMMD dương tính 3+; E Khuếch đại gen (FISH); F Khuếch đại gen (Dual ISH)
Biểu hiện không đồng nhất (KĐN) của
HER2 trong carcinôm tuyến dạ dày
Bảng 2: Tỉ lệ biểu hiện không đồng nhất của thụ thể
HER2 và gen HER2
HMMD Biểu hiện ĐN thụ
thể HER2TH (%)
Biểu hiện KĐN thụ thể HER2 TH (%)
Tổng
số
16 (31,4) 35 (68,6) (100) 51
Lai tại
chỗ
Biểu hiện ĐN gen
HER2 TH (%)
Biểu hiện KĐN gen
HER2 TH (%)
14 (42,4) 19 (57,6) 33
(100)
Biểu hiện thụ thể HER2 trong carcinôm tuyến dạ dày không đồng nhất (KĐN), tỉ lệ % tế bào u biểu hiện HER2 thay đổi từ 10% đến 80%
Trong đó đa số các trường hợp có < 50% tế bào u
biểu hiện thụ thể HER2 chiếm 35 trường hợp
(68,6%) Biểu hiện khuếch đại gen HER2 trong
carcinôm tuyến dạ dày cũng không đồng nhất,
đa số các trường hợp có tỉ lệ tế bào u có khuếch
đại tín hiệu gen HER2 thấp < 50% tế bào (19
trường hợp, 57,6 %) và các trường hợp này có tỉ
lệ HER2/CEP17 từ 2,3 - 3,3 (Bảng 2, Hình 2)
Trang 5Hình 2: Biểu hiện không đồng nhất của HER2 trong carcinôm tuyến dạ dày: (A) Biểu hiện không đồng nhất
trong HMMD (MSGPB: B14-20883 X400); (B) Biểu hiện không đồng nhất trong FISH (MSGPB: B14-13498 X1000)
Sự biểu hiện không đồng nhất thụ thể HER2
hiện diện trong tất cả các loại mô học, tuy nhiên
dạng lan tỏa có biểu hiện KĐN thụ thể HER2
cao hơn dạng ruột (75% so với 67,6%) và biểu
hiện KĐN gen HER2 cao hơn dạng ruột (66,7%
so với 52,2%) (Bảng 4)
Ngoài ra, những trường hợp HMMD 2+
có biểu hiện KĐN HER2 cao hơn nhóm
HMMD 3+ (100% so với 42,9%) Và đồng thời các trường hợp HMMD 2+ cũng có tỉ lệ KĐN gen HER2 cao hơn nhóm HMMD 3+ (100% so với 48,1%) Đồng thời, tính không đồng nhất của thụ thể HER2 và gen HER2 không liên quan đến các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tuyến dạ dày
Bảng 4: Tính không đồng nhất của HER2 trong các dạng mô học
HMMD Biểu hiện ĐN thụ thể HER2 TH (%) Biểu hiện KĐN thụ thể HER2 TH (%) Tổng số
Biểu hiện ĐN gen HER2 TH (%) Biểu hiện KĐN gen HER2 TH (%)
BÀN LUẬN
Các nghiên cứu trên thế giới ghi nhận tỉ lệ
biểu hiện quá mức protein HER2 trên UTDD
dao động trong khoảng 8,2-34%(1,2,18) và tỉ lệ
khuếch đại gen HER2 trong carcinôm tuyến
dạ dày dao động từ 7–34%(7,12,18,19) Nghiên cứu
của chúng tôi ghi nhận tỉ lệ HMMD HER2
dương tính là 24,5% và tỉ lệ khuếch đại gen là
15,9% Tỉ lệ này phù hợp với một số nghiên
cứu trong nước như N V Thành(12), B.C
Viết(4) và của các nghiên cứu nước ngoài như
Hoffman(7), Zhang(24)
Các nghiên cứu cũng ghi nhận tỉ lệ tương hợp giữa lai tại chỗ gắn huỳnh quang và hóa
mô miễn dịch khá cao dao động từ 87% - 98%(4,12,22), cho thấy sự tương hợp khá cao giữa biểu hiện protein HER2 và tình trạng khuếch đại gen HER2 Nghiên cứu của chúng tôi có sự tương hợp giữa HMMD và kết quả lai tại chỗ là 91,3% Tỉ lệ tương hợp cao giữa HMMD và lai tại chỗ trong những năm gần đây có thể là do sự tiến bộ của kỹ thuật và hóa chất cũng như kinh nghiệm thực hiện các xét nghiệm HMMD và lai tại chỗ đặc biệt là lai tại chỗ gắn huỳnh quang
HMMD 3+
HMMD 0
Khuếch đại gen HER2
Không khuếch
đại gen HER2
Trang 6Năm 2009, hội Giải phẫu bệnh Mỹ (CAP) đã
ghi nhận biểu hiện không đồng nhất của HER2
trên ung thư vú và định nghĩa ít nhất 5 % - <
50% nhân tế bào u có tỉ lệ HER2/CEP17 > 2(20) và
khuyến cáo áp dụng HMMD để khu trú vùng tế
bào u giúp đánh giá khuếch đại bằng phép lai
tại chỗ chính xác hơn Nghiên cứu của Yang J(23)
và Nishida(13) ghi nhận tỉ lệ không đồng nhất
trong biểu hiện thụ thể HER2 cao hơn trong
biểu hiện gen Nghiên cứu của chúng tôi cũng
cho thấy tỉ lệ biểu hiện không đồng nhất của thụ
thể HER2 cao hơn trong biểu hiện gen HER2
(68,6% so với 57,6%) Đồng thời, Nghiên cứu
của chúng tôi ghi nhận nhóm HMMD 2+ có
biểu hiện không đồng nhất HER2 cao hơn
nhóm HMMD 3+ (100% so với 42,9%) Kết quả
này cũng tương tự các nghiên cứu của Kim(8) và
Nishida(13) Do đó, các trường hợp HMMD 2+
cần phải làm xét nghiệm lai tại chỗ để xác định
lại tình trạng gen HER2 vì biểu hiện không
đồng nhất của HER2 khá cao
Nghiên cứu của Lee(10) ghi nhận loại mô học
dạng lan tỏa và dạng hỗn hợp (phân loại
Lauren) có khuynh hướng biểu hiện HER2
không đồng nhất hơn Nghiên cứu của
Nishida(13) lại cho thấy nhóm carcinôm biệt hóa
kém có tỉ lệ biểu hiện không đồng nhất cao hơn
Nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy nhóm
mô học dạng lan tỏa có biểu hiện HER2 không
đồng nhất nhiều hơn so nhóm mô học dạng
ruột (75% so với 67,6%) Các ghi nhận này rất
hữu ích cho việc đánh giá kết quả trong xét
nghiệm HER2, giúp bác sĩ giải phẫu bệnh có thể
dự đoán được tình trạng biểu hiện không đồng
nhất HER2 dựa trên hình thái mô học đơn
thuần
Cũng do biểu hiện không đồng nhất của
HER2 trong carcinôm tuyến dạ dày khá cao, các
chuyên gia khuyến cáo thực hiện xét nghiệm
HER2 trên mẫu bệnh phẩm mổ giúp lấy được
nhiều mô u hơn và khuyến cáo thực hiện lai tại
chỗ trực tiếp trên vùng tế bào u có biểu hiện thụ
thể HER2/ HMMD để giảm thiểu tỉ lệ âm tính
giả, tuy nhiên chưa có khuyến cáo nào cho thấy
cần phải xét nghiệm HER2 trong carcinôm tuyến dạ dày trên bao nhiêu khối nến có u là đủ [9] Đối với bệnh phẩm sinh thiết dạ dày, khuyến cáo cần phải lấy ít nhất 6-8 mẫu sinh thiết dạ dày để thực hiện xét nghiệm HER2(16) Tính không đồng nhất của biểu hiện HER2
cả trên HMMD và lai tại chỗ hiện vẫn là một ẩn
số về mặt sinh học Hiện vẫn chưa giải thích được vì sao có vùng không biểu hiện quá mức
HER2 dù có khuếch đại gen HER2 tương đối
đồng nhất hay có những cụm tế bào u biểu hiện HER2 trên những vùng u hầu như hoàn toàn không biểu hiện yếu tố này Quan trọng hơn, mối liên quan giữa biểu hiện không đồng nhất của HER2 và đáp ứng điều trị thuốc trúng đích như thế nào vẫn còn là một ẩn số
KẾT LUẬN
Trong nghiên cứu này, tỉ lệ khuếch đại gen HER2 là 15,9%, tỉ lệ biểu hiện quá mức protein HER2 là 24,5% (trong đó dương tính 3+ là 13,4%) Mối tương quan giữa kết quả hóa mô miễn dịch và lai tại chỗ là 91,3% (hệ số kappa = 0,74, p = 0,001) Biểu hiện không đồng nhất thụ
thể HER2 là 68,6% và của gen HER2 là 57,6 %
Sự không đồng nhất HER2 biểu hiện ở nhóm
mô học dạng lan tỏa và ở nhóm HMMD HER2 2+ khá cao Không có mối liên quan nào giữa biểu hiện không đồng nhất HER2 và các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tuyến dạ dày
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Allgayer H, Babic R, Gruetzner KU, et al (2000) c-erbB-2 is of independent prognostic relevence in gastric cancer amd is associated with the expression of tumor- associated protease systems J Clin Oncol; 18: 2201-2209
2 Aoyagi K, Kohfuji K, Yano S, et al (2001) Evaluation of epidermal growth factor receptor (EGFR) and e-erbB-2 in superspreading – type and penetration- type gastric carcinoma Kurume Med J; 48:197-200
3 Asioli S, Maletta F, di Cantogno LV, Satolli MA, Schena M, et
al (2012) Approaching heterogeneity of human epidermal frowth factor receptor 2 in surgical specimen of gastric cancer Human pathology (2012), 43, 2070-2079
4 Bùi Chí Viết, Đoàn Trọng Nghĩa, Nguyễn Văn Thành (2014)
“Góp phần nghiên cứu về mối liên hệ giữa sự biểu lộ quá mức Her2 với đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học trong ung thư dạ dày” Y dược lâm sàng 108, tập 9, số đặc biệt, tháng 8,
2014, p 143-149
Trang 75 Falck VG, Gullick WJ (1989) C-erbB-2 oncogene product
staining in gastric adenocarcinoma An
immunohistochemical study Journal of pathology, vol 159:
107-111
6 Ferlay J, Soerjomataram I I, Ervik M, Dikshit R, Eser S,
Mathers C, Rebelo M M, Parkin DM, Forman D, Bray F
Globocan 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and
Prevalence Worldwide in 2012 GLOBOCAN 2012 v1.0,
Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC
CancerBase No 11
7 Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al (2008) Assessment of a
HER2 scoring system for gastric cancer: results from a
validation study Histopathology; 52:797-805
8 Kim KC, Koh YW, Chang HM et al (2011) “Evaluation of
HER2 protein expression in gastric carcinomas: comparative
analysis of 1,414 cases of whole tissue sections and 595 cases
of tissue microarrays” Ann Surg Oncol, 18:2833-2840
9 Koltz BR, Hicks DG, Whitney-Miller CL (2012) “HER2
testing in gastric and gastroesophageal junction cancer: new
diagnostic challenges arising from new therapeutic options”
Biotechnic Histochemistry; 87(1):40-5
10 Lee S, de Boer WB, Fermoyle S, Platten M, Kumarasinghe MP
(2011) “Human epidermal growth factor receptor 2 testing in
gastric carcinoma: issues related to heterogeneity in biopsies
and resections” Histopathology 59, 832-840
11 Marx AH, Tharun L, Muth J, et al (2009) HER-2
amplification is highly homogenous in gastric cancer Hum
Pathol 2009; 40(6):769–777
12 Nguyễn Văn Thành, Thái Anh Tú, Âu Nguyệt Diệu, Phạm
Xuân Dũng (2014) “Khảo sát tình trạng HER2 trong ung thư
vú – ung thư dạ dày bằng phương pháp hóa mô miễn dịch
và lai tại chỗ huỳnh quang” Y dược lâm sàng 108, tập 9, số
đặc biệt, tháng 8, 2014, p 266-274
13 Nishida Y, Kuwata T, Nitta H., Denis E., et al (2015) “A
novel gene–protein assay for evaluating HER2 status in
gastric cancer: simultaneous analyses of HER2 protein
overexpression and gene amplification reveal intratumoral
heterogeneity” Gastric Cancer; 18:458–466
14 Park DI, Yun JW, Park JH, Oh SJ, Kim HJ, Cho YK, et al
(2006) HER- 2/neu amplification is an independent
prognostic factor in gastric cancer Dig Dis Sci 2006;51:1371–
9
15 Phan Tuấn Thuận, Vũ Văn Vũ và Trần Nguyên Hà (2009)
"Điều trị carcinôm dạ dày giai đoạn tiến xa." Y học TP Hồ Chí
Minh 13(1): p 152-59
16 Powell WC, Zielinski D, Ranger-Moore J, Nagelmeier I, Stoss
O, Ruschoff J, et al (2010) “Determining the HER2 status in
gastric cancer: A method comparison study of two patient
cohorts” American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal
Cancers Symposium (Orlando, FL, USA, 22–24 January):
Abstract 17
17 Ruschoff J, Dietel M, Baretton G, et al (2010) HER2 diagnostics in gastric camcer guideline validation and development of standardized immunohistochemical testing Virchow Arch; 457:229-307
18 Takehana T, Kunitomo K, Kono K, Kitahara F, Iizuka H, Matsumoto Y, Fujino MA, Ooi A (2002) Status of c-erbB-2 in gastric adenocarcinoma: a comparative study of immunohistochem- istry, fluorescence in situ hybridization and enzyme-linked immuno-sorbent assay Int J Cancer 2002; 98: 833-837
19 Tanner M, Hollmén M, Junttila TT, Kapanen AI, Tommola S, Soini Y, Helin H, Salo J, Joensuu H, Sihvo E, Elenius K, Isola J (2005) Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase IIalpha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab Ann Oncol 2005; 16: 273-278
20 Vance GH, Barry TS, Bloom KJ, Fitzgibbons PL, Hicks DG, Jenkins RB, et al (2009) “Genetic heterogeneity in HER2 testing in breast cancer: panel summary and guidelines”
Arch Pathol Lab Med.; 133 (4):611–2
21 Wolff AC, Hammond ME, et al (2013) Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update J Clin Oncol 31:3997–4013, 2013
22 Yan SY, Hu Y, Fan JG et al (2011) Clinicopathologic significance of HER2/neu protein expression and gene amplification in gastric carcinoma World J Gastroenterol; 17(11):1501-1605
23 Yang J, Luo H, Li Y, Li J, Cai Z, Su X, et al (2012)
“Intratumoral heterogeneity determines discordant results of diagnostic tests for human epidermal growth factor receptor
(HER) 2 in gastric cancer specimens” Cell Biochem Biophys.;
62(1):221–8
24 Zhang, Xiu Li, Yun Sheng Yang, Dong Ping Xu and et al (2009), "Comparative Study on Overexpression of Her2/Neu
and Her3 in Gastric Cancer." World J Surg 3: p 2112-18
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 10/03/2016 Ngày bài báo được đăng: 25/03/2016