Khảo sát các thể lâm sàng nhiễm nấm Cryptococcus neoformans phát hiện với CrAg LFA máu trên bệnh nhân AIDS có TCD4+ < 100 tế bào/mm3

Xác định tỉ lệ CrAg LFA máu dương tính trên bệnh nhân AIDS có TCD4+ < 100 tế bào/mm3 điều trị nội trú tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới và mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng các trường hợp nào có CrAg LFA máu dương tính.

KHẢO SÁT CÁC THỂ LÂM SÀNG NHIỄM NẤM

CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS PHÁT HIỆN VỚI CrAg LFA MÁU

Nguyễn Thị Hồng Quế*, Võ Triều Lý*, Đông Thị Hoài Tâm*

TÓM TẮT

Đặt vấn đề: Để giảm tỉ lệ tử vong và biến chứng do viêm màng não nấm Cryptococcus neoformans ở

bệnh nhân AIDS, việc tầm soát sớm nhiễm C.neoformans đã được đề xuất Từ năm 2011, test nhanh CrAg LFA (tìm Cryptococcus Antigen bằng kỹ thuật Lateral Flow Assay) giúp tìm ra chẩn đoán nhiễm nấm Cryptococcus với thời gian ngắn hơn so với cấy bệnh phẩm vô trùng và cho phép tầm soát nhiễm nấm Cryptoccoccus không triệu chứng Tại Việt Nam, chưa có báo cáo về tỉ lệ bệnh nhân mang CrAg khi điều trị nội viện Cũng như có các thể lâm sàng nào ở bệnh nhân được phát hiện mang CrAg? Đề tài đã được thực hiện để khảo sát những thắc mắc này

Mục tiêu: Xác định tỉ lệ CrAg LFA máu dương tính trên bệnh nhân AIDS có TCD4+ < 100 tế bào/mm3

điều trị nội trú tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới và mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng các trường hợp nào có CrAg LFA máu dương tính

Phương pháp: Nghiên cứu cắt ngang kết hợp mô tả hàng loạt ca Đối tượng là những bệnh nhân người lớn

nhiễm HIV có CD4+ < 100 tế bào/mm3, điều trị nội trú tại khoa nhiễm E, Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới, trong thời gian từ tháng 8/2017 đến tháng 3/2018

Kết quả: Trên 400 trường hợp được khảo sát, có 55 trường hợp mang CrAg (13,8%) Đa số là nam giới

(74,5%), thuộc nhóm tuổi từ 25-49 Có 65,5% bệnh nhân mới phát hiện nhiễm HIV, 78,2% chưa điều trị ARV, cao hơn bệnh nhân không điều trị ARV trong nhóm CrAg âm (52,8%), với p < 0,001 Lí do nhập viện chủ yếu là nhức đầu (69,1%,) và khó thở (7,3%) Các biểu hiện gợi ý viêm màng não là nhức đầu (88,2%), sốt (78,4%) nhưng dấu màng não chỉ có 43,1%, nhìn mờ là 37,3% Công thức máu và dịch não tủy phản ứng viêm không nổi bật Các bệnh lý đi kèm: nấm miệng (39,2%), viêm phổi nghi do P jirovecii (21,6%), lao phổi (13,7%) Dựa vào kết quả cấy bệnh phẩm vô trùng, thể lâm sàng được xác định là: viêm màng não đơn thuần (21 trường hợp;38,2%), viêm màng não kèm nhiễm nấm huyết (30 trường hợp; 54,5%) Không có trường hợp nào viêm phổi, nhiễm trùng tiểu, nhiễm trùng da do Cryptococcus spp Có 4 trường hợp CrAg LFA máu dương nhưng cấy máu, dịch não tủy, nước tiểu âm tính (7,3%) Đây là những bệnh nhân trên 40 tuổi, mới phát hiện nhiễm HIV, suy giảm miễn dịch nặng kèm nhiễm trùng cơ hội khác Với điều trị Amphotericine B, tỷ lệ sống các bệnh nhân là 80%

Kết luận: Nên sử dụng CrAg LFA tầm soát khả năng có thể bị nhiễm nấm C.neoformans ở bệnh nhân HIV

có TCD4+ < 100 tế bào/mm3 dù có kèm với tác nhân nhiễm trùng cơ hội khác Đặc biệt lưu ý tìm C.neoformans ở bệnh nhân có biểu hiện viêm phổi, nghi ngờ nhiễm P.jirovecii hoặc lao

Từ khóa: HIV/AIDS, tế bào TCD4+, Cryptococcus neoformans, CrAg LFA

ABSTRACT

CLINICAL FEATURES OF CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS INFECTION DETECTED BY CrAg LFA

Nguyen Thi Hong Que, Vo Trieu Ly, Dong Thi Hoai Tam

* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 1- 2019: 175-180



Bộ môn Nhiễm – Khoa Y – Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh

Background: To reduce the mortality or complications due to Cryptococcal meningitis in AIDS patients,

various strategies including early diagnosis and screening C neoformans have been proposed From 2011, the rapid test CrAg LFA (for detecting Cryptococcus Antigen with Lateral Flow Assay) was used to diagnose Cryptococcus infection with a shorter time than the standard culture from sterile specimens There was no report about the frequency of patients having CrAg positive among HIV inpatients in Vietnam And what are the clinical features of patients with CrAg LFA positive? The study was done to answer these questions

Aims: To determine the frequency of inpatient AIDS patients with TCD4 count < 100 cells/mm3 having

CrAg LFA positive at the Hospital for Tropical Diseases and to describe the clinical features of these patients

Methods: A prospective cross-sectional descriptive study Participants were adult HIV patients with CD4+

< 100 cells/mm3, hospitalized at ward E, Hospital for Tropical Diseases from August 2017 to March 2018

Results: Among 400 patients screened, 55 had CrAg test positive (13.8%) Most of them were male

(74.5%), ranging from 25-49 years old 65.5% were newly detected HIV, 78.2% were ARV nạve This proportion was higher than patients without ARV in the CrAg negative group (52.8%) p < 0.001 Their main cause of hospitalization was headache (69.1%) and hard of breathing (7.3%) Symptoms suggesting meningitis were headache (88.2%), fever (78.4%) but meningeal signs were only 43.1%, blurred eyes 37.3% There was no obvious inflammatory reaction in the CBC and CSF Other concomitant infections were: oral thrush (39.2%), suspected P jiroveci pneumonia (21.6%), lung TB (13.7%) According to the culture of sterile specimens, the clinical presentations were: meningitis alone (21 cases; 38.2%), meningitis with septicemiae (30 cases; 54.5%) There were no cases of cryptococcal pneumonia, urinary infection or skin infection There were 4 cases of CrAg positive without blood culture, nor CSF culture nor urine culture positive (7.3%) These are patients more than

40 years old, newly HIV detected, highly immunosuppressive, and having other opportunistic infections Treated with Amphotericin B, 80% of them survive

Conclusion: Clinician should use the CrAg LFA test to screen for Cryptococcus neoformans infection in

HIV patients with CD4 count <100 cells/mm3, even if they present other opportunistic infections, especially in those who have pneumonia due to P jiroveci or tuberculosis

Keywords: HIV/AIDS, TCD4+ count, Cryptococcus neoformans, CrAg LFA

ĐẶT VẤN ĐỀ

Cryptococcus spp là nấm hạt men cĩ vỏ nang

dày Nang là một lớp polysaccharide, mang độc

lực gây bệnh, cấu tạo chủ yếu từ

glucuronoxylomannan (GXM) – đây là một

kháng nguyên vỏ, được tế bào nấm thải vào máu

và dịch não tủy Nấm Cryptococcus cĩ trong phân

chim bồ câu, gỗ mục Đường lây nhiễm đầu tiên

là do người hít phải bào tử nấm vào phế nang

Tuy vào tình trạng miễn dịch ký chủ mà cĩ các

dạng: tự khỏi, tiềm ẩn, bệnh lý hơ hấp và lan tỏa

đến vị trí khác C.neoformans thường cĩ xu

hướng xâm nhập vào phổi và hệ thần kinh trung

ương nên thể bệnh thường gặp nhất là viêm

màng não và viêm phổi(14) Trong nhiều thập kỉ

qua, tiêu chuẩn vàng để chẩn đốn nhiễm nấm

Cryptococcus là cấy mọc nấm Cryptococcus ở vị trí

vơ trùng Từ năm 2011, test nhanh CrAg Lateral Flow Assay mở ra cuộc cách mạng trong việc

chẩn đốn nhiễm Cryptococcus với thời gian ngắn

hơn so với cấy và cho phép tầm sốt bệnh nhân mang CrAg khơng triệu chứng, và cĩ thể tìm kháng nguyên phát hiện CrAg trong máu với thời gian khoảng 22 ngày trước khi cĩ triệu chứng viêm màng não CrAg LFA là phương pháp sắc ký miễn dịch cĩ độ nhạy 99,6-100% và

độ chuyên 92-100%(1,9,10,12) Nghiên cứu tác giả Smith năm 2013 tại Việt Nam cho thấy tỉ lệ mang CrAg trên bệnh nhân AIDS cĩ TCD4+ < 100 tế bào/mm3 điều trị ngoại trú là 4%(17)

Mục tiêu

Xác định tỉ lệ CrAg LFA máu dương tính trên bệnh nhân AIDS cĩ TCD4+ < 100 tế bào/mm3 điều trị nội trú tại Bệnh viện Bệnh

Nhiệt Đới và mô tả đặc điểm lâm sàng và cận

lâm sàng các trường hợp nào có CrAg LFA máu

dương tính

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu cắt ngang kết hợp mô tả hàng

loạt ca

Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân AIDS có TCD4+ < 100 tế bào/mm3

điều trị tại khoa Nhiễm E, bệnh viện Bệnh Nhiệt

đới từ tháng 8/2017 đến tháng 3/2018

Cỡ mẫu

Được tính: n = (Z/e)2 *p*(1 – p)

Với p=0,19 (16) nên số ca tối thiểu là n = 370 trường hợp

Tiêu chuẩn chọn mẫu

Bệnh nhân ≥ 18 tuổi, được chẩn đoán khẳng

định nhiễm HIV, có TCD4+ <100 tế bào/ mm3

trong 3 tháng gần đây

Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân có tiền căn bệnh nấm

Cryptococcus trong 1 năm gần đây, đang điều trị

fluconazole dự phòng nhiễm nấm Cryptococcus,

không đồng ý chọc dò tủy sống

Qui trình thực hiện

Bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chọn, nếu tham gia nghiên cứu sẽ được làm xét nghiệm test nhanh CrAg LFA với 1 giọt máu đầu ngón tay Nếu CrAg LFA máu dương tính, bệnh nhân sẽ được thu thập thông tin về tiền căn, bệnh sử, và thăm khám lâm sàng theo mẫu thu thập số liệu Bệnh nhân cũng được chọc dò tủy sống để tìm biểu hiện viêm màng não, cấy máu và cấy nước tiểu Nếu có triệu chứng lâm sàng gợi ý (ho, sang thương da, hạch to) bệnh nhân sẽ được lấy bệnh

phẩm tại vị trí đó nhằm soi, cấy tìm Cryptococcus

Bệnh nhân sẽ được điều trị bệnh cảnh nhiễm

Cryptococcus theo phác đồ của Bộ Y Tế năm 2017

KẾT QUẢ

Trong thời gian nghiên cứu, chúng tôi thu thập được 400 bệnh nhân HIV có TCD4+ < 100 tế bào/mm3 điều trị nội trú tại khoa Nhiễm E bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới và tầm soát CrAg LFA Có

55 trường hợp LFA máu dương tính, tỉ lệ mang CrAg là 13,8%

Đặc điểm dân số chọn vào nghiên cứu (n=400)

Bệnh nhân nam chiếm ưu thế: 311 bệnh nhân

(77,8%), gấp 3 lần số bệnh nhân nữ Tuổi trung

vị 36 [IQR 31-41] Nhóm tuổi 25 – 49 chiếm 335

trường hợp (83,8%) Trung vị số lượng TCD4+ là

17 tế bào [IQR 6-36], nhóm TCD4+ < 50 tế bào/mm3 chiếm ưu thế (83,8%) Và 78,2% không điều trị ARV

Lý do nhập viện

Rất đa dạng, hàng đầu là sốt (27,5%), kế tiếp

là triệu chứng hô hấp và đau đầu

So sánh giữa 2 nhóm LFA dương và âm

Không có sự khác biệt về giới tính, nhóm

tuổi, và trung vị số lượng TCD4+

Độ tuổi bệnh nhân có LFA dương trẻ hơn

nhóm LFA máu âm (33 so 36), p = 0,03

Tỉ lệ bệnh nhân không điều trị ARV nhóm

LFA dương cao hơn nhóm LFA âm (78,2% so

52,8%), p < 0,001

Đặc điểm dân số có Cr LFA máu dương tính

Bảng 1: Đặc điểm dân số có Cr LFA máu dương

(n=55)

Đặc điểm Tần suất (%)

Tuổi Trung vị

Nhóm từ 25 – 49 tuổi

33 [IQR 27 – 40]

44 (80) Đường lây

truyền

Quan hệ tình dục không an

toàn

39 (70,9) Tình trạng

nhiễm HIV

Mới phát hiện

Số lượng TCD4+ trung vị

TCD4+ < 50 tế bào/mm3

Có điều trị ARV Bệnh lý nhiễm trùng cơ hội

36 (65,5)

16 [IQR 8-29]

50 (90)

12 (21,8)

17 (30,9)

Lý do nhập

viện

Đau đầu Sốt Khó thở

38 (69,1)

6 (10,9)

4 (7,3) Với 55 bệnh nhân này, lý do nhập viện rất đa

dạng, trong đó nhiều nhất là nhức đầu (69,1%)

tiếp đến là sốt (10,9%) và khó thở (7,3%)

Bảng 2: Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng LFA

dương bị viêm màng não (n=51)

Đặc điểm Tần suất (%)

Biểu hiện lâm

sàng

Nhức đầu 45 (88,2) Sốt 40 (78,4) Dấu màng não 22 (43,1) Nhìn mờ 19 (37,3) Rối loạn tri giác 5 (9,8)

Ho 18 (32,7) Sang thương da 11 (20) Cận lâm sàng

Công thức

máu

BC < 4000/mm3 13 (25,5) Lymphocyte < 1200/mm3 40 (78,4)

Thiếu máu trung bình –

nhẹ

45 (81,8) Ion đồ máu Natri < 135 mmol/L 42 (82,4)

Kali < 3,5 mmol/L 35 (68,6)

Đặc điểm Tần suất (%)

Dịch não tủy Bạch cầu: trung vị

(BC/mm3)

25 [7 – 56]

Tỉ lệ đường DNT/máu 0,41 [0,28 – 0,54] Đạm (g/L): trung vị 0,41 [0,37 – 0,54] Lactate (mmpl/L): trung vị 2,78 [2,23 – 4,26] Cấy máu (+) C.neoformans

Salmonella spp

MRSA

30 (58,8)

1 (1,9) 1(1,9) Bệnh lý đi

kèm

Herpes môi

Viêm phổi nghi do P.jirovecii

Lao phổi

5 (9,8)

11 (21,6) 7(13,7)

Bảng 3 Đặc điểm các bệnh nhân CrAg LFA máu (+)

cấy bệnh phẩm (-) (n = 4)

Đặc điểm BN 34 BN 35 BN 50 BN 53

Giới Nam Nam Nam Nữ Nhiễm

HIV

Biết nhiễm HIV trước

đó (1 tháng)

Biết nhiễm HIV trước đó (2 tháng)

Mới phát hiện

Biết nhiễm HIV trước

đó (3 tuần) Điều trị

ARV

Có (3 tuần) Có (2 tháng) Không Có (3 tuần) Bệnh lý

NTCH

Tiêu chảy nhiễm trùng

Nhiễm nấm huyết do

T.marneffei

Viêm phổi nghi do

P.jirovecii

Viêm phổi nghi do

P.jirovecii

Kết cục: tỉ lệ sống 80% (44 ca) với điều trị Amphotercine B Trong 11 trường hợp tử vong,

có 3 trường hợp tử vong do nguyên nhân nghi

ngờ do Cryptococcus spp

BÀN LUẬN

Tỉ lệ mang CrAg trong dân số nghiên cứu

Trên thế giới, hơn 10 năm nay, ở nhiều quốc gia các tác giả đã đề nghị tầm soát tìm nấm

Cryptococcus spp trên bệnh nhân nhiễm HIV Tỉ

lệ phát hiện số người mang CrAg thay đổi tùy theo nghiên cứu: thấp hơn với chúng tôi: ở Ethiopia (9,1%)(11), ở Tanzania (5,1%)(21), vì họ chọn những bệnh nhân mới biết nhiễm HIV, tương tự như ở phòng khám ngoại trú tại VN 6% theo tác giả Smith(17); cao hơn chúng tôi: ở Campuchia 18%(13), Uganda 19%(16) hoặc ngang bằng chúng tôi: Nam Phi (13%)(8), Thái Lan (13,1%)(7) Sự khác biệt này có thể do tình trạng điều trị ARV: Beyene T và cộng sự cho thấy ở những bệnh nhân chưa điều trị ARV, tỉ lệ mang CrAg là 14,2% và chỉ có 4,1% ở người đang điều trị ARV(1) hoặc còn tùy thuộc vào tỉ lệ nhiễm

Cryptococcus trong cộng đồng Người ta đã

chứng minh môi trường sinh thái của nấm

Cryptococcus neoformans có liên quan đến sự phân

bố của cây (bạch đằng, gỗ mục) và môi trường bị

ô nhiễm bởi phân chim(5)

Gần đây nhất, qua bài tổng quan phân tích

gộp từ 60 nghiên cứu của tác giả Ford N, tỉ lệ

mang CrAg ở quần thể bệnh nhân HIV là 18,6%

ở những người có TCD4 ≤ 200 tế bào/mm3 Và tỉ

lệ này luôn luôn cao hơn ở bệnh nhân nội trú

9,8% so với bệnh nhân ngoại trú 6,3%(6) Những

con số này dẫn đến khuyến cáo về sự cần thiết

sàng lọc tình trạng mang kháng nguyên

Cryptococcus spp ở những bệnh nhân HIV giai

đoạn tiến triển

Đặc điểm dân số LFA máu dương tính

Trong 55 trường hợp Cr Ag (+), 51 ca đã

được xác định thể viêm màng não (cấy DNT và

cấy máu dương tính với Cryptococcus neoformans

(Bảng 2) Các biểu hiện gợi ý viêm màng não đều

giống với các nghiên cứu trước đây (B.T.B Hanh,

N.Q.Trung)(2,15): dấu màng não chỉ có 43%, phản

ứng viêm DNT không cao (BC DNT thấp, Lactat

DNT không cao), biểu hiện liệt thần kinh sọ não

hay rối loạn tri giác trong nghiên cứu chúng tôi ở

tỷ lệ thấp hơn, khả năng do được phát hiện viêm

màng não giai đoạn còn sớm Đáng lưu ý là biểu

hiện đường hô hấp với triệu chứng ho: 18

trường hợp (18/55, tỉ lệ 32,7%) và các bệnh lý

nhiễm trùng cơ hội đồng mắc như lao phổi

(13,7%), viêm phổi do P.jirovecii (21,6%), làm

chúng tôi nghi ngờ nhiễm Cryptococcus đường

hô hấp Tuy nhiên, chúng tôi chưa phát hiện

được trường hợp nào có Cryptococcus trong đàm

hoặc cấy BAL Tác giả Harris tại Thái Lan đi

phát hiện 13,1% CrAg (+) ở các bệnh nhân nhập

viện vì nhiễm trung hô hấp cấp, với 42,9% trong

số họ hoàn toàn không có viêm màng não do

Cryptococcus(7) Tác giả Driver J kết luận rằng

trước khi có biểu hiện của dấu hiệu viêm màng

não, đa số bệnh nhân VMN nấm thường có biểu

hiện không đặc hiệu của triệu chứng suy hô

hấp(3) Tỉ lệ viêm phổi do C.neoformans chưa được

xác định ở nhiều quốc gia kể cả Việt Nam Các

tác giả lưu ý rằng bệnh nhân HIV/AIDS có triệu

chứng hô hấp và mang CrAg có thể bị viêm phổi

do C.neoformans do đó cần tầm soát CrAg trên

bệnh nhân HIV có triệu chứng hô hấp(7,19)

Các trường hợp LFA máu dương tính nhưng cấy bệnh phẩm (máu, dịch não tủy, nước tiểu)

không tìm thấy C.neoformans

Có 4 trường hợp kết quả CrAg LFA máu dương tính nhưng kết quả vi sinh âm tính (máu, DNT, nước tiểu) và CrAg LFA thực hiện trong DNT cũng âm tính Tỉ lệ các tình huống này là

7,3% (Bảng 3) Đây là những tình huống khá đặc

biệt, được tác giả Vidal J E gọi là mang CrAg không triệu chứng trong nghiên cứu tại Brazil(18) Tác giả Dubbels gọi là dương tính giả, và cần kiểm tra bằng hiệu giá kháng nguyên(4) Các bệnh nhân này tuổi từ 40 đến 48, chủ yếu là nam giới, TCD4+ rất thấp (thay đổi từ 10 - 35 tế bào/mm3) 3 bệnh nhân này được dùng Fluconazole khi CrAg LFA máu (+) với bệnh

cảnh viêm phổi nghi do P.jiroveci, và một bệnh

nhân điều trị Itraconazole do nhiễm nấm huyết

T.marneffei phối hợp Tất cả 4 trường hợp này

không được theo dõi tiếp sau khi khi xuất viện hoặc chuyển viện, để đánh giá tiếp khả năng đáp ứng hoặc tái phát nếu họ thật sự bị nhiễm

Cryptococcus Đây là một trong những hạn chế

của đề tài

KẾT LUẬN

Nghiên cứu cho phép nhận định có 13,8% bệnh nhân HIV/AIDS với TCD4+ < 100 nội viện mang CrAg (+), và thể lâm sàng gặp nhiều nhất

là viêm màng não kèm nhiễm trùng huyết Các bệnh nhân này thường có kèm với các nhiễm trùng cơ hội khác, đặc biệt là các biểu hiện viêm

phổi do lao hoặc do P.jiroveci Nên tầm soát

CrAg và soi/cấy đàm hoặc BAL ở các bệnh nhân

này để tìm Cryptococcus spp

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Brouwer AE, Rajanuwong A, Chierakul W et al (2004)

“Combination antifungal therapies for HIV-associated

cryptococcal meningitis: a randomised trial” Lancet, 363 (9423),

pp 1764-1767

2 Bùi Thị Bích Hạnh (2015) “Lượng giá test nhanh phát hiện kháng nguyên nấm CrAg LFA trong chẩn đoán viêm màng não

nấm do Cryptococcus neoformans ở BN nhiễm HIV/AIDS” Luận

văn Thạc sỹ y học, Đại học Y dược TP Hồ Chí Minh, TP Hồ Chí

Minh, pp

3 Driver JA, Saunders CA, Heinze-Lacey B et al (1995)

“Cryptococcal pneumonia in AIDS: is cryptococcal meningitis

preceded by clinically recognizable pneumonia?” J Acquir

Immune Defic Syndr Hum Retrovirol, 9 (2), pp 168-171

4 Dubbels M, Granger D, Theel ES (2017) “Low Cryptococcus

Antigen Titers as Determined by Lateral Flow Assay Should Be

Interpreted Cautiously in Patients without Prior Diagnosis of

Cryptococcal Infection” J Clin Microbiol, 55 (8), pp 2472-2479

5 Ellis DH, Pfeiffer TJ (1990) “Ecology, life cycle, and infectious

propagule of Cryptococcus neoformans” Lancet, 336 (8720), pp

923-925

6 Ford N, Shubber Z, Jarvis JN et al (2018) “CD4 Cell Count

Threshold for Cryptococcal Antigen Screening of HIV-Infected

Individuals: A Systematic Review and Meta-analysis” Clin

Infect Dis, 66 (suppl_2), pp S152-s159

7 Harris JR, Lindsley MD, Henchaichon S et al (2012) “High

prevalence of cryptococcal infection among HIV-infected

patients hospitalized with pneumonia in Thailand” Clin Infect

Dis, 54 (5), pp e43-50

8 Jarvis JN, Lawn SD, Vogt M et al (2009) “Screening for

cryptococcal antigenemia in patients accessing an antiretroviral

treatment program in South Africa” Clin Infect Dis, 48 (7), pp

856-862

9 Jarvis JN, Percival A, Bauman S et al (2011) “Evaluation of a

novel point-of-care cryptococcal antigen test on serum, plasma,

and urine from patients with HIV-associated cryptococcal

1019-1023

10 Lindsley MD, Mekha N, Baggett HC et al (2011) “Evaluation of

a newly developed lateral flow immunoassay for the diagnosis

of cryptococcosis” Clin Infect Dis, 53 (4), pp.321-325

11 Mamuye AT, Bornstein E, Temesgen O et al (2016)

“Point-of-Care Testing for Cryptococcal Disease among Hospitalized

Human Immunodeficiency virus–Infected Adults in Ethiopia”

Am J Trop Med Hyg, 95 (4), pp 786-792

12 McMullan BJ, Halliday C, Sorrell TC et al (2012) “Clinical utility

of the cryptococcal antigen lateral flow assay in a diagnostic

mycology laboratory” PLoS One, 7 (11), pp e49541

13 Micol R, Lortholary O, Sar B et al (2007) “Prevalence, determinants of positivity, and clinical utility of cryptococcal

antigenemia in Cambodian HIV-infected patients” J Acquir

Immune Defic Syndr, 45 (5), pp 555-559

14 Mitchell TG, Castañeda E, Nielsen K et al (2011)

“Environmental Niches for Cryptococcus neoformans and

Cryptococcus gattii” Cryptococcus from human pathogen to model yeast, pp 237-259

15 Nguyễn Quang Trung (2009) “Viêm màng não nấm

Cryptococcus neoformans ở bệnh nhân AIDS tại Bệnh viện Bệnh

Nhiệt Đới năm 2004 – 2005” Luận văn Thạc sỹ y học, Đại học Y

dược TP Hồ Chí Minh, TP Hồ Chí Minh, pp

16 Oyella J, Meya D, Bajunirwe F et al (2012) “Prevalence and factors associated with cryptococcal antigenemia among severely immunosuppressed HIV-infected adults in Uganda: a

cross-sectional study” J Int AIDS Soc, 15 pp 15

17 Smith RM, Nguyen T A, Ha HT et al (2013) “Prevalence of cryptococcal antigenemia and cost-effectiveness of a

cryptococcal antigen screening program Vietnam" PLoS One, 8

(4), pp e62213(62211-62219)

18 Vidal JE, Toniolo C, Paulino A et al (2016) “Asymptomatic cryptococcal antigen prevalence detected by lateral flow assay

in hospitalised HIV-infected patients in Sao Paulo, Brazil” Trop

Med Int Health, 21 (12), pp 1539-1544

19 Visnegarwala F, Graviss EA, Lacke CE et al (1998) “Acute respiratory failure associated with cryptococcosis in patients

with AIDS: analysis of predictive factors” Clin Infect Dis, 27 (5),

pp 1231-1237

20 Wajanga BMK, Kalluvya S, Downs JA et al (2011) “Universal screening of Tanzanian HIV-infected adult inpatients with the serum cryptococcal antigen to improve diagnosis and reduce

mortality: an operational study” J Int AIDS Soc, 14 pp 48