Hai trường hợp lâm sàng nhiễm trùng nặng sau mổ ghép gan được điều trị tại bệnh viện Việt Đức. Trường hợp 1: Nhiễm trùng đường mật do sỏi mật/ hẹp đường mật sau mổ ghép gan tháng thứ 22, có nhiễm khuẩn E.coli ESBL, P.vulgaris ESBL và Enterococcus faecalis. Trường hợp 2 Viêm phúc mạc sau mổ ghép gan 5 năm vi khuẩn Citrobacter freendii.
Trang 1HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA IMMUNOGLOBULIN(PENTAGLOBIN)
Ở BỆNH NHÂN NHIỄM TRÙNG SAU MỔ GHÉP GAN:
NHÂN HAI TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG
Ngô Mạnh Dinh*, Nguyễn Quốc Kính*
TÓM TẮT
Hai trường hợp lâm sàng nhiễm trùng nặng sau mổ ghép gan được điều trị tại bệnh viện Việt Đức Trường hợp 1: Nhiễm trùng đường mật do sỏi mật/ hẹp đường mật sau mổ ghép gan tháng thứ 22, có nhiễm khuẩn E.coli ESBL, P.vulgaris ESBL và Enterococcus faecalis Trường hợp 2 Viêm phúc mạc sau mổ ghép gan 5 năm vi khuẩn Citrobacter freendii Cả hai trường hợp được điều trị nhiễm trùng, thuốc chống thải ghép kết hợp theo phác đồ methylprednisolon và hỗ trợ immunoglobulin tĩnh mạch và có hiệu quả khi sử dụng immunoglobulin để bảo vệ tạng ghép và hỗ trọ điều trị nhiễm trùng
ABSTRACT
EFFICACY OF TREATMENT BY IMMUNOGLOBULIN (PENTAGLOBIN) IN PATIENTS WITH INFECTIONS AFTER LIVER TRANSPLANT SURGERY: CLINICAL CASES REPORTED
Ngo Manh Dinh, Nguyen Quoc Kinh * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 20 - No 4 - 2016: 125 - 130
Two cases of severe clinical infection after liver transplant surgery treated in Viet Duc hospitals Case 1: biliary tract infections caused by gallstones / biliary atresia after liver transplant surgery 22 months, with ESBL E.coli infections, ESBL P.vulgaris and Enterococcus faecalis Case 2 postoperative peritoneal inflammation liver transplant 5 years bacterium Citrobacter freendii Both cases were treated infection, anti-rejection medication regimen combined methylprednisolone and intravenous immunoglobulin and support to be effective when used to protect organ transplant immunoglobulin and supportive treatment of infections
ĐẶT VẤN ĐỀ
Điều trị chống thải ghép gần đây có sự
tiến bộ lớn, làm tỷ lệ thải ghép cấp giảm từ
60-75% đến 40-50% và giảm từ 10-15% về 2% với
thải ghép mạn tính(2,6).Việc sử dụng thuốc ức
chế miễn dịch chống thải ghép thách thức với
nguy cơ nhiễm trùng, tăng biến chứng sau mổ
và là vấn đề chủ yếu sau ghép Nghiên cứu
giải phẫu bệnh của Torbenson M cho thấy
nguyên nhân gây tử vong do nhiễm trùng
chiếm 64% trong 321 bệnh nhân ghép từ 1982
đến 1997, nhiễm trùng do vi khuẩn 48%, virus
12% và nấm 22%.Tỉ lệ nhiễm trùng chiếm 2/3
và từ 1-2,5 lần ở bệnh nhân sau ghép(12) Điều
trị biến chứng nhiễm trùng sau ghép có nhiều
tiến bộ do thuốc kháng sinh, thuốc chống thải
ghép thế hệ mới và bổ sung các chế phẩm
miễn dịch
Chế phẩm hỗ trợ miễn dịch (Pentaglobin)
có chứa Immunoglobulin(Ig) M, Ig A và Ig G được chỉ định trong điều trị hỗ trợ bệnh nhân nhiễm trùng nặng (phối hợp kháng sinh) như nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm trùng cung cấp immunoglobulin cho bệnh nhân suy giảm miễn dịch Việc sử dụng immunoglobin truyền tĩnh mạch (ivIg) có hiệu quả trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch có nhiễm trùng nặng(8,9,10,6,3) Bệnh viện Việt Đức gặp 2 trường hợp nhiễm trùng nặng sau ghép gan Nhân hai trường hợp này, chúng tôi muốn bàn luận về vai trò và hiệu quả của điều trị IVIG tĩnh mạch hỗ trợ bệnh nhân nhiễm trùng sau ghép gan
* Khoa gây mê hồi sức – BV Việt Đức Hà Nội
Trang 2BỆNH ÁN LÂM SÀNG
Trường hợp thứ 1
Bệnh nhân (BN) Nguyễn Phúc T; nam, 67
tuổi vào viện ngày 15/07/2013 mã số bệnh án
21723 với lý do vàng da sau mổ ghép gan
Tiền sử và bệnh sử: Viêm gan B, xơ gan mất
bù, nhiễm trùng đường mật tái phát nhiều lần,
mổ lấy sỏi mật 1 lần, mổ ghép gan tháng 11/2011
sau mổ hẹp đường mật và được đặt stent đường
mật sau 6 tháng Điều trị ức chế miễn dịch
tacrolimus 0,5 mg x 4 viên/ ngày, cellcept 250mg
x 4 viên/ngày Duy trì nồng độ tacrolimus 4,6-5,9
ng/ml, tenofovir kháng HBV Duy trì insulin tĩnh
mạch điều chỉnh đường máu 7-8mmol/l
Vào viện trong tình trạng tỉnh, cao 154cm
nặng 64kg, mạch 75 lần/phút, huyết áp
130/80mmHg có duy trì thuốc coveram 5mg
ngày 1 viên, nhiệt độ 36.7, vàng da và niêm
mạc, nước tiểu vàng đậm Không xuất huyết
dưới da Nhịp tim đều, phổi giảm nhẹ thông
khí đáy phổi, đo chức năng hô hấp có thông
khí hạn chế nhẹ Bụng mềm, không chướng,
ấn đau tức vùng dưới sườn phải, sẹo mổ dưới
bờ sườn hai bên
Siêu âm gan: ống mật chủ 9.2mm Có hình
stent và sỏi kích thước 13x9mm trong lòng ống
mật chủ Chụp MSCT: Sỏi gan trái, ống gan
chung và ống mật chủ ống mật chủ xoắn vặn và
hẹp, nối thông với stent, đầu trên stent áp vào
nhu mô gan
Xét nghiệm công thức máu: Hồng cầu 3,5 T/l;
hemoglobin 111g/l; bạch cầu 3,67 G/l; tiểu cầu 69
G/l, nhóm máu O Rh dương Xét nghiệm đông
máu và chức năng gan: Prothrombin 119%; INR 0,92; aPTT 33 giây; GOT/GPT 151/152 U/l; GGT
609 U/l; albumin 36g/l; protein 76g/l; bilirubin TP/TT: 113/63,5 umol/l Xét nghiệm sinh hoá: Ure 6,2 mmol/l; Creatinin 92umol/l; Glucose 7,3mmol/l; HBV DNA dưới ngưỡng; HCV dưới ngưỡng; CMV âm tính; nồng độ tacrolimus 4,7ng/ml
Chẩn đoán: Nhiễm trùng đường mật do sỏi mật/ hẹp đường mật sau mổ ghép gan tháng thứ
22, đái tháo đường tăng huyết áp
Phẫu thuật: Mở ống mật chủ lấy sỏi, bỏ stent đường mật, nội soi đường mật trong mổ, dẫn lưu kehr Sau mổ duy trì huyết động ổn định, thở máy hỗ trợ sau 3 giờ rút nội khí quản Cấy
dịch mật có kết quả E.coli ESBL và P.vulgaris
ESBL nhạy với kháng sinh dùng cho bệnh nhân tazocin, ciprinol, difflucan và tenofovir Mạch huyết áp ổn định, không sốt, dẫn lưu kehr 250-300ml/24h Thuốc ức chế miễn dịch tacrolimus 0,5mg ngày 2 viên, cellcept 250mg ngày 2 viên, duy trì nồng độ từ 2,9-4,7ng/ml Các thông số lâm sàng và chức năng gan thận dần bình thường, đông máu và các yếu đánh giá viêm ổn định Tuy nhiên sau 7 ngày phẫu thuật bệnh nhân sốt, mệt mỏi, ăn uống kém Yếu tố viêm và nhiễm trùng tăng dần, men gan tăng Cấy dịch mật kết quả Enterococcus faecalis Hội chẩn quyết định đổi kháng sinh là meronem và amikacin, vancomycin điều chỉnh theo chức năng thận, duy trì thuốc chống nấm difflucan và thuốc chống virus tenofovir 200mg ngày 1 viên Tăng liều thuốc ức chế miễn dịch chống thải ghép Các thông số diễn biến theo bảng 1
Bảng 1.Diễn biến thông số cận lâm sàng trước và sau dùng pentaglobin
Trang 3Thời điểm Trước dùng Ngày 1 Ngày 2 Ngày 3 Ngày 4 Ngày 5 Ngày 6
Diễn biến sau 5 ngày thay đổi kháng sinh,
tăng liều thuốc chống thải ghép và hỗ trợ thuốc
miễn dịch: bệnh nhân hết sốt, ăn uống ngon
miệng và các yếu tố đánh giá chức năng dần
bình thường Procalcitonin, CRP và số lượng
bạch cầu giảm dần.Sau 15 ngày điều trị bệnh
nhân xuất viện
Trường hợp thứ 2
Bệnh nhân Phạm N, nam, 58 tuổi, vào viện
ngày 8/7/2013 Số HS: 20872 Lý do: đau bụng đi
ngoài phân lỏng
Tiền sử và bệnh sử: Mổ ghép gan do ung thư
gan/ viêm gan C năm 2008 Nút mạch gan do
ung thư gan tái phát cách 3 năm, sau nút mạch
cắt khối gan hoại tử Đái tháo đường đang điều
trị insulin mixtard ngày 40UI, đường huyết ổn
định, tăng huyết áp điều trị với exforge 5/160mg
và concor 5mg ngày 1 viên, huyết áp duy trì từ
130-140/70-80 mmHg
Thuốc ức chế miễn dịch tacrolimus 3mg và
certican 1,5mg ngày 1 viên Cách vào viện 2 tuần
bệnh nhân dùng thuốc tacrolimus sang thuốc
sirolimus 2mg/ngày nhưng nồng độ trũng (Co)
đo trước vào viện 5 ngày là 40ng/ml nên giảm
còn 1mg sirolimus
Tình trạng lúc vào: Bệnh nhân tỉnh, thân nhiệt 36,5 độ C, Mạch 96l/phút, Huyết áp 135/80mmHg Bụng mềm ấn đau khắp bụng, cảm ứng phúc mạc, vô niệu
Xét nghiệm HBV, HCV, CMV âm tính Chụp CTscan và siêu âm ổ bụng: Có nhiều ổ giảm tỷ trọng trong nhu mô gan ghép, kích thước to nhỏ không đều, nhiều dịch ổ bụng, ít dịch màng phổi hai bên
Chẩn đoán: Viêm phúc mạc sau mổ ghép gan 5 năm/ Tăng huyết áp và đái tháo đường Tổn thương trong mổ: Giữa các lớp thành bụng có nhiều dịch mủ, ổ bụng có khoảng 500ml dịch màu xanh đục nhiều giả mạc, gan có ổ hoại
tử 6cm, ruột non có hai tổ chức hoại tử nhưng không thủng, tiến hành khâu ép cầm máu, khâu
lỗ thủng ruột hoại tử Bệnh nhân được rút ống nội khí quản sau 12 giờ Giải phẫu bệnh: Viêm
mủ và hoại tử tổ chức thanh mạc, hoại tử tế bào gan chảy máu, gan thoái hoá mỡ 20% Cấy dịch ổ
bụng và thành bụng vi khuẩn Citrobacter freendii
nhạy cảm với kháng sinh đang dùng cho bệnh nhân là Meronem, amikacin, difflucan Diễn biến các thông số theo bảng 2
Bảng.2 Diễn biến cận lâm sàng trước và sau khi dùng pentaglobin lần 1
Thuốc chống thải ghép duy trì tacrolimus
0,5mg/24h Sau điều trị hỗ trợ pentaglobin lần 1
các thông số lâm sàng theo bảng 1.2 Tuy nhiên
sau 5 ngày bệnh nhân mệt mỏi, nhiễm trùng
tăng, sốt, siêu âm gan có các ổ giảm âm không đồng nhất Chẩn đoán nghi ngờ áp xe gan chưa loại trừ thải ghép gan gấp Cấy dịch màng phổi
và dịch trong gan không thấy vi khuẩn Hội chẩn
Trang 4quyết định bổ sung kháng sinh vancomycin,
colistin và tăng cường liều thuốc ức chế miễn
dịch tacrolimus và methylprednisolon duy trì
250mg/24h liều giảm dần theo phác đồ, certican 0,5mg ngày 2 viên/24 giờ Kết quả theo bảng 3
Bảng 3 Diễn biến cận lâm sàng bệnh nhân số 2 dùng pentaglobin lần thứ 2
Kết quả sau 5 ngày bệnh nhân hết sốt, CRP
và procalcitonin giảm dần, các yếu tố đánh giá
chức năng gan ổn định, nồng độ thuốc thải ghép
giao động 4,2-5,2 ng/ml Bệnh nhân xuất viện sau
15 ngày
BÀN LUẬN
Nhiễm khuẩn sau mổ ghép gan
Nghiên cứu của Tsung-chia Chen 2010(3)
thống kê 68 bệnh nhân từ 2004-2008 cho thấy tỉ lệ
nhiễm trùng sau ghép là 40/68 bệnh nhân trong
đó vi khuẩn 38% virus 12% và nấm 9%, Theo
Jorge Garbino tại Geneva năm 2005(4) cho thấy tỉ
lệ nhiễm trùng gặp ở 78/98 BN trong 228 lần,
nguyên nhân do vi khuẩn là 107 lần, 101 lần do
virus, 17 lần do nấm và 3 lần do protozoan, chiếm
lần lượt là 47%, 44%, 16% Đây là vấn đề chủ yếu
và làm thời gian sống sau ghép giảm xuống
đáng kể
Tại Bệnh viện Việt Đức, tiến hành ghép gan
từ tháng 11/2007, 16 ca trong đó 3 BN lấy gan từ
người sống và 13 BN lấy gan từ người cho chết
não Hai trường hợp trên nguyên nhân từ ổ
nhiễm khuẩn do hẹp đường mật sau đặt stent có
sỏi, vi khuẩn Escherichia coli và vi khuẩn Proteus
vulgaris, enterococcus faecalis, cấy máu có nhiễm
candida Trường hợp 2 nguyên nhân nhiễm
khuẩn là citrobacter feendii Vị trí gây nhiễm
khuẩn từ thành bụng và ổ hoại tử tại gan và ruột
Nhiều nghiên cứu cho thấy nhiễm khuẩn có nguyên nhân từ vi khuẩn chiếm tỉ lệ chủ yếu sau
ghép Vi khuẩn hay gặp lần lượt là Escherichia
coli, Pseudomonas aeruginosa, staphylococcus aureus(1,2,7) Tỉ lệ cao nhất nhiễm khuẩn là sau 1 tháng Vị trí nhiễm khuẩn tỉ lệ lần lượt là: Vết
mổ, phúc mạc, máu, đường tiết niệu, đường hô hấp Các yếu tố nguy cơ làm tăng tỉ lệ nhiễm trùng sau ghép là: Co kéo và tổn thương đường mật, thời gian nằm viện lâu
Vấn đề điều trị thải ghép và nhiễm trùng: Thải ghép bắt đầu từ 1-2 tuần đầu với triệu chứng gợi ý là sốt, đau mạng sườn trái, giảm sắc
tố mật Nhưng dấu hiệu nghi ngờ là tăng men gan và tăng bilirubin Các xét nghiệm đều có độ nhạy và độ đặc hiệu không cao và dễ có sự nhầm lẫn thải ghép với các bệnh lý như tắc mật, giảm hoặc mất chức năng tạng ghép, nhiễm virus viêm gan, CMV, ngộ độc thuốc nên giải phẫu bệnh là tiêu chuẩn chính để chẩn đoán thải ghép Đối với thải ghép mạn tính thì tiên lượng khá tồi, thường theo sau nhiều đợt thải ghép cấp tính Hậu quả cuối cùng là mất chức năng gan ghép
và phải ghép gan mới Khi có dấu hiệu thải ghép phác đồ điều trị là phối hợp với methylprednisolon với liều lượng 1.5-2mg/kg/24 giờ Với hai bệnh nhân trên ngoài tăng liều lượng tacrolimus và cellcept phối hợp với methylprednisolon và bổ sung thêm pentaglobin Theo Jorge Garbino(2) thấy khác biệt
Trang 5về tỉ lệ nhiễm trùng có thải ghép 186/70 so với
không có biểu hiện thải ghép là 42/42 bệnh nhân
Tác giả thấy có tăng nguy cơ nhiễm trùng từ vi
khuẩn và nấm khi điều trị bằng thuốc ức chế
miễn dịch và steroid Theo Rodrignez PM và cs(4)
điều trị thải ghép cấp trên 493 trường hợp cho
thấy có 48,1% điều trị tacrolimus đơn thuần và
33.9% điều trị phối hợp tacrolimus, thuốc chống
chuyển hoá và steroid còn lại 18% điều trị hai
loại thuốc hoặc là steroid hoặc chống chuyển hoá
tế bào với tacrolimus Việc phối hợp giữa
tacrolimus và thuốc chống chuyển hoá cũng phù
hợp với xu thế hiện nay để giảm tỉ lệ suy thận do
thuốc và những biến chứng khác Theo nhiều
nghiên cứu(4) thì nồng độ Co 7-10 ng/ml là phù
hợp để chống thải ghép và giảm nguy cơ nhiễm
trùng với những bệnh nhân có nguy cơ cao và
bệnh nhân có nguy cơ thấp duy trì liều trung
bình từ 3-7ng/ml Việc kiểm soát nồng độ thuốc
ức chế miễn dịch làm giảm nguy cơ tim mạch và
bệnh ác tính Với trường hợp lâm sàng đầu tiên
bệnh nhân được điều trị phối hợp cả 3 loại
tarcolimus, cellcept và steroid trong đó duy trì
nồng độ từ 8-12 ng/ml Với bệnh nhân 2 cũng
được điều trị phối hợp cả 3 loại là tarcolimus,
certican và steroid trong đó duy trì mức ổn định
Co máu là 5.2 ng/ml, Đây là bệnh nhân có nguy
cơ thải ghép thấp Cả hai trường hợp đều giảm
được sốt, chức năng gan ổn định, yếu tố viêm
giảm và đều giữ nồng độ Co ổn định khi ra viện
Hiệu quả của điều trị imunoglobin hỗ trợ
đường tĩnh mạch
Còn nhiều tranh luận trong việc chỉ định
pentaglobin khi điều trị bệnh nhân có tình trạng
nhiễm trùng nặng, đặc biệt bệnh nhân có biểu
hiện suy giảm miễn dịch Tuy nhiên các nghiên
cứu cũng đưa ra những hiệu quả đáng kể bằng
việc thay đổi lâm sàng và các chỉ số viêm như
CRP và procalcitonin(9,10) Về mặt thời gian sống
sót và tử vong do sốc nhiễm trùng và nhiễm
trùng nặng cũng có thay đổi ở liều khuyến cáo
Theo Kevin B Laupland nghiên cứu phân tích
gộp cho thấy có sự cải thiện đáng kể về tình
trạng sốc và tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân sốc nhiễm
trùng, tuy nhiên các nghiên cứu lâm sàng có thiết kế không thực sự khách quan nên hiệu quả còn bàn cãi Theo khuyến cáo của Hiệp Hội Hồi Sức cấp cứu Hoa Kỳ 2012 về chỉ định IVIG trong sốc nhiễm trùng còn hạn chế và còn thêm nhiều nghiên cứu để khảng định hiệu quả(9)
Trong 2 trường hợp trên, bệnh nhân được điều trị IVIG trong thời gian 5 ngày với liều lượng khuyến cáo là 0.4mg/kg/giờ Có sự cải thiện rõ các yếu tố nhiễm trùng và chức năng tạng ghép Việc điều chỉnh kháng kháng sinh kiểm soát nhiễm trùng hợp lý và điều chỉnh nồng độ thuốc ức chế miễn dịch phù hợp Theo John C Bucuvalas năm 2007(2) nghiên cứu trên
1948 bệnh nhân sau ghép gan có 336/1948 bệnh nhân được điều trị ivIg trong 7 ngày, kết quả cho thấy có tỉ lệ thải ghép thấp ở bệnh nhân điều trị
là 31% so với 40% Đồng thời nguy cơ thải ghép lần 2-3 khi điều trị IVIG thấp hơn so với nhóm không được điều trị, với tỉ lệ là 13.1% so với 19.2% Tác giả cũng đánh giá là có hiệu quả trong việc bảo vệ chức năng tạng ghép Tuy nhiên vấn đề giá thành cũng là một yếu tố cân nhắc khi điều trị nhưng ở bệnh nhân ghép tạng thì việc điều trị và bảo vệ tạng ghép là yếu tố tiên quyết Theo Joseph Kahwaji cho thấy dùng kết hợp giữa ivIg với các thuốc thải ghép ở bệnh nhân sau ghép thận không làm tăng lên nguy cơ nhiễm trùng cơ hội Jordan SC cho thấy điều trị
có hiệu quả phòng ngừa nhiễm trùng sau ghép tạng bao gồm Cytomegalovirus, parvovirus B19
và polyoma BK virus
KẾT LUẬN
Từ các nghiên cứu lâm sàng và qua hai trường hợp lâm sàng trên Chúng tôi cho rằng
hỗ trợ ivIg là có hiệu quả trong việc hỗ trợ điều trị nhiễm trùng và tăng cường việc bảo vệ tạng ghép Tuy nhiên việc sử dụng IVIG đường tĩnh mạch ở bệnh nhân nhiễm trùng sau ghép tạng cần nghiên cứu thêm
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Paradis V, Treut YP, Hardwigsen J(2013) Assessment of Chronic Rejection in Liver Graft Recipients Receiving
Trang 6Immunosuppression with low-Dose Calcineurin Inhibitors J
Hepatol 0168-8278
immunoglobulin improves outcome for pediatric liver
transplant recipients Liver Transpl.;15(11):1564-9
liver transplant recipients - Analysis of 68 cases at teaching
hospital in Taiwan Journal of Microbiology,Immunology and
Infection.Volume 44, Issue 4, 303-309
P(2005) Infection and rejection in liver transplant patients: a
10-year Swiss single-centre experience Swiss Med Wkly
135(39-40):587-93
aspects of intravenous immunoglobulin use in solid organ
transplant recipients Am J Transplant 2011 Feb;11(2):196-202
intravenous Gammaglobulin (IVIG): A Novel Approach to
Improve Transplant Rates and Outcomes in Highly
Transplantation; 2006;6(3):459-466
Esquivel C, Tzakis AG, Starzl TE, Ho M.(1988) Infections after
liver transplantation An analysis of 101 consecutive cases
Medicine (Baltimore) 1988 Mar;67(2):132-43
intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: a systematic review and meta-analysis Crit Care Med;35(12):2686-92
International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012.Critical Care Medicine: 41; 2;580-637
10 Rodríguez-Perálvarez M, Germani G, Papastergiou V, Tsochatzis E, Thalassinos E, Luong TV, Rolando N, Dhillon
AP, Patch D, O'Beirne J, Thorburn D, Burroughs AK.( 2013) Early tacrolimus exposure after liver transplantation: relationship with moderate/severe acute rejection and long-term outcome J Hepatol ;58(2):262-70
11 Romero FA and RR Razonable (2011) Infections in liver transplant recipients World J Hepatol; 3(4): 83–92
12 Torbenson M, Wang J, Nichols L, Jain A, Fung J, Nalesnik MA(1998) Causes of death in autopsied liver transplantation patients Mod Pathol 1998 Jan;11(1):37-46