Bài giảng Yếu tố tồn dư sau điều trị Statin có cần can thiệp không - PGS.TS. Hồ Thượng Dũng

Nội dung của bài giảng bao gồm gánh nặng bệnh tim mạch; thay đổi các cơ hội trong dự phòng nguy cơ tim mạch; tiềm năng dự phòng bệnh tim mạch; đặc điểm rối loạn Lipid máu; cơ hội bị bỏ sót đối với việc dự phòng; chiến lược can thiệp Non-HDL để phòng ngừa bệnh tim mạch, rối loạn Lipid máu hỗn hợp; rối loạn Lipid máu hỗn hợp.

YẾU TỐ TỒN DƯ

SAU ĐIỀU TRỊ STATIN

CÓ CẦN CAN THIỆP KHÔNG

TP ĐÀ NẴNG, 10/ 2017

PGS TS Hồ Thượng Dũng, FACC, FSCAI PCT Hội TMCTQG VN

PGĐ BV Thống Nhất, TP HCM

Vào năm 2015, ước tính đã có 422,7 triệu trường hợp mắc bệnh tim mạch và 17,92 triệu trường hợp tử vong do bệnh tim mạch.

CVD: cardiovascular disease.

Gánh nặng bệnh tim mạch

Tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch hiệu chỉnhtheo tuổi vào năm 2015

Roth GA et al J Am Coll Cardiol 2017;70:1

Thay đổi các cơ hội trong dự phòng

nguy cơ tim mạch

Sinh lý bệnh của hội chứng mạch vành cấp đã thay đổi

Libby P et al Eur Heart J 2015;36:2984

3

• Việc sử dụng statin đang gia tăng, và cùng với các biện pháp phòng ngừa khác, statin đã

bắt đầu thay đổi bệnh xơ vữa động mạch

• Biểu hiện của hội chứng mạch vành cấp đang chuyển từ nhồi máu cơ tim ST chênh lên

(STEMI) sang nhồi máu cơ tim không ST chênh lên (NSTEMI), đồng thời tỷ lệ đột quỵ và tỷ

lệ tử vong đang giảm

• Những phát hiện này củng cố giả thuyết về sự chuyển đổi trong cơ chế bệnh lý và biểu hiện của

các biến chứng cấp tính của bệnh xơ vữa động mạch

• Hồ sơ về nguy cơ và nhân khẩu học của bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp đang

chuyển đổi trên toàn cầu

• Gánh nặng trên toàn cầu, bệnh nhân trẻ hơn, nhiều phụ nữ mắc bệnh hơn, kháng insulin/bệnh

đái tháo đường nhiều hơn, tăng triglyceride máu nhiều hơn và dư thừa LDL-c ít hơn

ACS: hội chứng mạch vành cấp (acute coronary syndrome) CVD: cardiovascular disease LDL-c: low density lipoprotein cholesterol

NSTEMI: nhồi máu cơ tim không ST chênh lên (non-ST-elevation myocardial infarction) STEMI: nhồi máu cơ tim ST chênh lên (ST-elevation

myocardial infarction).

Tiềm năng dự phòng bệnh tim mạch

Dân số có nguy cơ nhồi máu cơ tim cấp

McQueen MJ et al Lancet 2008;372:224

4

• 49,2% đối với ApoB100/ApoA1

• 16,2% đối với cholesterol toàn phần

• 21,0% đối với non-HDL cholesterol

• 29,5% đối với HDL-cholesterol

59.7

56.1 45.3

Nguy cơ được cho là do dân số (PAR), đo tỷ lệ nhồi máu cơ tim cấp (AMI) ở những người có yếu tố nguy cơ mà sẽ được loại bỏ

nếu yếu tố nguy cơ đã được loại ra

PAR được tính bằng cách so sánh 4 ngũ phân vị cao nhất (Q2-5) với ngũ phân vị thấp nhất (Q1).

1 McQueen MJ và cộng sự Lancet 2008; 372: 224

hinhanhykhoa.com

Colhoun HM, et al Lancet 2004;364:685.

CARDS:

Statins giảm biến cố tim mạch ở ĐTĐ

A/Prof Ho Thuong Dung, HCM city, VN

A/Prof Ho Thuong Dung, HCM city, VN

ACC/AHA 2013: Lựa chọn Statin

PGS TS Hồ Thượng Dũng BV Thống Nhất- TP HCM hinhanhykhoa.com

Vai trò LDL-C là quan trọng

… nhưng chưa đủ…

A/Prof Ho Thuong Dung, HCM city, VN

hinhanhykhoa.com

ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN LIPID MÁU

Lipoprotein gây xơ

vữa VLDL Chylomicron Tàn dư VLDL IDL-C LDL-C nhỏ đặc

Lp(a)

A/Prof Ho Thuong Dung, HCM city, VN

EUROASPIRE IV: 7.998 bệnh nhân bệnh nhân bị bệnh mạch vành đang sống ở 24 nước châu Âu

LDL-c: cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (low density lipoprotein cholesterol) TC: cholesterol toàn phần (total cholesterol).

Cơ hội bị bỏ sót đối với việc dự phòng

Hầu hết bệnh nhân bị bệnh mạch vành không có nồng độ LDL- cholesterol tối ưu

Kotseva K et al Eur J Prev Cardiol 2016;23:636

TG tăng và HDL-C thấp là một nguy cơ rất lớn

cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2

Ở BN ĐTĐ týp 2, TG tăng và HDL-C thấp làm tăng 70% nguy cơ tim mạch tồn dư* cho

dù LDL-C đạt được mức mục tiêu bởi statin

*các biến cố tim mạch quan trọng là tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong và đột quỵ không tử vong (tiêu chí chính)

LDL-C trung bình:

80 mg/dL

17.3%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

10.1%

Tất cả BN khác (n=2.284)

Nguy cơ tồn dư với Statin đơn trị

trên biến cố bệnh tim mạch

Events,* n

Risk Reduction,

%† Avoided, % Events not

Control Group Group Statin

Reprinted from Bays H Expert Rev Cardiovasc Ther 2004; 2:89-105, with permissions from Future Science Group.

* Nonfatal MI and CHD death; AFCAPS also included unstable angina

† Weighted average

A/Prof Ho Thuong Dung, HCM city, VN hinhanhykhoa.com

CHIẾN LƯỢC CAN THIỆP NON-HDL

ĐỂ PHÒNG NGỪA BỆNH TIM MẠCH

RỐI LOẠN LIPID MÁU HỖN HỢP

13

Rối loạn lipid máu hỗn hợp

1 Austin MA et al Circulation 1990;82:495

2 Austin MA et al JAMA 1988;260:1917 3 Grundy SM et al J Clin Lipidol 2014;8:29.

• Tăng triglyceride (TG)

≥150 mg/dl a

• Tăng VLDL TG

a Theo định nghĩa của Hội Xơ vữa động mạch quốc tế về hội chứng chuyển hóa 3

HDL-c: cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (high density lipoprotein cholesterol) LDL-c: low density lipoprotein cholesterol TG: triglyceride

VLDL: lipoprotein tỷ trọng rất thấp (very low density lipoprotein).

hinhanhykhoa.com

R ối loạn lipid máu hỗn hợp

1 Gitt AK et al Eur J Prev Cardiol 2012;19:221

2 Leiter LA et al Diabet Med 2011;28:1343 3 Pedro-Botet J et al Rev Clin Esp 2014;214:491.

Tỷ lệ bệnh nhân có các bất thường về TG hoặc HDL-c trong nghiên cứu DYSIS 1

TG tăng (≥150 mg/dl) (N=20.489)

• Tuy nhiên, rối loạn lipid máu hỗn hợp thường được điều trị không đúng mức và

được kiểm soát không đầy đủ3

a Được định nghĩa là bệnh tim mạch và bệnh đái tháo đường và/hoặc SCORE ≥5%; b a Được định nghĩa là SCORE <5%

CVD: cardiovascular disease DM: bệnh đái tháo đường (diabetes mellitus) HDL-c: high density lipoprotein cholesterol TG: triglyceride.

Tất cả Bệnh nhân bị

bệnh tim mạch

Bệnh nhân bị bệnh đái tháo đường

Bệnh nhân có nguy cơ tim

mạch cao a

Bệnh nhân có nguy cơ

Rối loạn lipid máu hỗn hợp

Góp phần vào tăng nguy cơ về bệnh tim mạch

CVD: cardiovascular disease HDL-c: high density lipoprotein cholesterol

LDL-c: low density lipoprotein cholesterol TG: triglycerides.

Nồng độ TG tăng và HDL-c thấp có ảnh hưởng bất lợi hiệp đồng đến nguy cơ

tim mạch tồn dư ở bệnh nhân đạt được LDL-c mục tiêu

hinhanhykhoa.com

Rối loạn lipid máu hỗn hợp

Chi phí y tế cao hơn

17

Toth PP et al Presented at ESC Congress 2018 J Am Heart Assoc 2018 In press

Dữ liệu nghiên cứu Optum: 46.362 bệnh nhân, ≥ 45 tuổi, bị bệnh đái tháo đường (84%) và/hoặc bệnh tim mạch do xơ

vữa động mạch (ASCVD) (30%), đang dùng statin (LDL-c trung bình 101-105 mg/dl) Biến cố bệnh tim mạch: tử vong do

bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ không gây tử vong, tái phân bố động mạch vành hoặc đau

thắt ngực không ổn định.

ASCVD: bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (atherosclerotic cardiovascular disease) HDL-c: high density lipoprotein cholesterol LDL-c: low

density lipoprotein cholesterol MI: myocardial infarction PAD: bệnh động mạch ngoại biên (peripheral arterial disease) TG: triglyceride.

>40 mg/dl

• 25,8% về tỷ lệ biến cố bệnh tim mạch nặng

• 37,0% về tỷ lệ tái phân bố mạch trong bệnh động mạch ngoại biên (PAD)

• 13,4% về tỷ lệ nhập viện

• 11,8% về tổng chi phí y tế trung bình

NON-HDL-C LÀ YẾU TỐ DỰ BÁO TỐT HƠN

Chiến lược can thiệp non-HDL để phòng ngừa bệnh tim mạch

18

hinhanhykhoa.com

Mục tiêu điều trị mới được quan tâm

1 Aguiar C et al Atheroscler Suppl 2015;19:1

2 Catapano AL et al Eur Heart J 2016;37:2999

19

Non-HDL cholesterol 1,2

• Non-HDL-c (Cholesterol không HDL) có thể là một chỉ điểm tốt hơn về nguy cơ tim mạch so với LDL-c ở bệnh nhân có TG cao và bệnh đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa hoặc bệnh thận mạn tính

• Hướng dẫn của Hội xơ vữa động mạch châu Âu (EAS)/Hội Tim mạch châu Âu (ESC): nên xem xét non-HDL-c là một mục tiêu thứ cấp

‒ Nồng độ tối đa được khuyến cáo = mục tiêu LDL-c + 30 mg/dl

Lipoprotein chống xơ vữa động mạch Lipoprotein gây xơ vữa động mạch

Tính toán non-HDL-c

non-HDL-c = TC – HDL-c

CVD: cardiovascular disease EAS: Hội xơ vữa động mạch châu Âu (European Atherosclerosis Society) ESC: Hội Tim mạch châu Âu (European

Society of Cardiology) HDL: high density lipoprotein IDL: lipoprotein tỷ trọng trung bình (intermediate density lipoprotein) LDL: low density

lipoprotein TC: total cholesterol TG: triglyceride VLDL: very low density lipoprotein

Có mối tương quan mạnh hơn với tiến triển xơ vữa động mạch

1 Mann J et al Heart 1999;82:265

2 Puri R et al Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016;36:2220 3 Zambon A et al Atherosclerosis 2013;230:106

4 Kones R Vasc Health Risk Manag 2013;9:617 4 Zalawadiya SK et al Am J Cardiol 2014;113:471.

20

• Dữ liệu từ 9 thử nghiệm lâm sàng bao gồm 4.957 bệnh nhân bị bệnh động mạch vành (CAD) được siêu

âm nội mạch (IVUS) hàng loạt 2

• Phần trăm thay đổi về thể tích mảng xơ vữa (∆PAV) bị ảnh hưởng mạnh hơn bởi ∆non-HDL-c so với ∆LDL-c

• Non-HDL-c là một yếu tố dự báo chính xác hơn về tình trạng viêm mảng xơ vữa so với LDL-c 3

• Các nghiên cứu khác sử dụng độ dày lớp nội trung mạc (IMT) và sự vôi hóa động mạch vành (CAC) cho

thấy rằng non-HDL-c cũng là một yếu tố dự báo tốt hơn về xơ vữa động mạch và tiến triển vôi hóa động mạch vành dưới lâm sàng so với LDL-c LDL-c 4,5

Sự tiến triển của mảng xơ vữa là một đại diện cho tính dễ bị tổn thương của bệnh nhân1

CAC: vôi hóa động mạch vành (coronary artery calcification) CAD: coronary artery disease

HDL: high density lipoprotein IMT: độ dày lớp nội-trung mạc (intima-media thickness) IVUS:

siêu âm nội mạch (intravascular ultrasound) LDL: low density lipoprotein.

Tiến triển bệnh Biến cố mạch máu cấp tính

Huyết khối tắc nghẽn Huyết khối ở thành mạch

Lành không có triệu chứng

Thuyên tắc xa Phá vỡ chủ động

hinhanhykhoa.com

Yếu tố dự báo tốt hơn về nguy cơ bệnh tim mạch

1 Sniderman AD et al Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011;4:337.

2 Lu W et al Diabetes Care 2003;26:16 3 Sone H et al Diabetes Care 2012;35:1150.

21

LDL-c so với non-HDL-c

việc dự đoán biến cố bệnh tim mạch

(phân tích tổng hợp 12 báo cáo bao gồm

bệnh nhân người lớn Mỹ bằng cách sử dụng

• Nồng độ non-HDL-c thường cao hơn ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 (so với người không bị

bệnh đái tháo đường) và là yếu tố dự báo tốt hơn về nguy cơ bệnh tim mạch so với LDL-c2,3

CVD: cardiovascular disease HDL: high density lipoprotein LDL:

low density lipoprotein T2DM: bệnh đái tháo đường type 2 (type

2 diabetes mellitus).

Boekholdt SM et al JAMA 2012;307:1302

Giữa LDL-c, non-HDL-c và ApoB, mối tương quan giữa chỉ số non-HDL-c với các biến cố

bệnh tim mạch nặng trong tương lai là mạnh nhất

Phân tích tổng hợp 8 thử nghiệm với 62.115 bệnh nhân điều trị bằng statin

C: cholesterol CVD: cardiovascular disease HDL: high density lipoprotein LDL: low density lipoprotein.

hinhanhykhoa.com

Một mục tiêu để điều trị với nhiều ưu điểm

1 Aguiar C et al Atheroscler Suppl 2015;19:1.

2 Sniderman A et al J Clin Lipidol 2010;4:152 3 Nordestgaard BG et al Eur Heart J 2016;37:1944

23

• Non-HDL-c bao gồm một đánh giá về tất cả các lipoprotein chứa apo B được xem là gây

xơ vữa động mạch (tương quan tốt với apo B)1

• VLDL, IDL, LDL và ngay cả Lp(a)

• Non-HDL-c là một ước tính gián tiếp về số lượng hạt LDL, và số lượng hạt LDL liên quan

chặt chẽ hơn đến nguy cơ bệnh tim mạch so với LDL-c2

• Non-HDL-c không đưa ra giả định về mối quan hệ giữa VLDL-c và TG

• Trong bệnh đái tháo đường type 2, mối quan hệ này có thể bị thay đổi, dẫn đến giá trị LDL-c

thấp giả như được tính toán bằng công thức Friedewald

• Ưu điểm trong thực hành

• Không cần phải nhịn ăn 3

• Dễ tính toán (sự khác biệt giữa 2 thử nghiệm tiêu chuẩn hóa tốt) và không tốn kém (so với apo B)

• Có thể được sử dụng ở bệnh nhân có TG >400 mg/dl

C: cholesterol CVD: cardiovascular disease HDL: high density lipoprotein IDL: intermediate density lipoprotein

LDL: low density lipoprotein MI: myocardial infarction T2DM: type 2 diabetes mellitus TG: triglyceride

Catapano AL et al Eur Heart J 2016;37:2999

24

Nồng độ LDL-C tối ưu (mục tiêu chính) và Non-HDL-C (mục tiêu thứ hai)

• Ở những bệnh nhân bị đái tháo đường type 2 và bệnh tim mạch hoặc bệnh thận mạn

tính và ở những người không bị bệnh tim mạch trên 40 tuổi có một hoặc nhiều yếu tố

nguy cơ tim mạch khác hoặc các dấu chỉ về tổn tương cơ quan đích: LDL-c <70 mg/dl và

Jacobson TA et al J Clin Lipidol 2015;9:129

25

Non-HDL-c và LDL-c cùng là mục tiêu điều trị chính

• Non-HDL là mục tiêu được quan tâm ở bệnh nhân có TG < 500 mg/dl

• Ở những bệnh nhân có TG tăng cao 200-499 mg/dl, đang dùng liệu pháp statin tối đa

được dung nạp, đạt được mục tiêu LDL-c nhưng không đạt mục tiêu non-HDL-c thì có

thể xem xét bổ sung các liệu pháp làm giảm TG và VLDL-c (fibrate, các acid béo omega-3

liều cao) để giúp đạt được mục tiêu cholesterol gây xơ vữa động mạch

• Các phân tích phân nhóm từ các kết quả tim mạch đem lại những bằng chứng gợi ý về

giảm nguy cơ biến cố bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (ASCVD) với việc bổ sung

một thuốc làm giảm TG vào liệu pháp statin, đặc biệt ở những bệnh nhân có sự kết hợp

TG cao và HDL-c thấp

C: cholesterol ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease HDL: high density lipoprotein LDL: low density lipoprotein

TG: triglycerides VLDL: very low density lipoprotein

Hướng dẫn của Hội Nội tiết lâm sàng Mỹ (AACE)

Jellinger PS et al Endocr Pract 2017;23(Suppl 2):1

26

Non-HDL-c và LDL-c cùng là mục tiêu điều trị chính

Loại nguy cơ LDL-c Non-HDL-c Apo B

Cực kỳ cao

• Bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch tiến triển sau khi đạt

LDL-c <70 mg/dl

• Bệnh tim mạch đã xác định ở bệnh nhân đái tháo đường, bệnh thận

mạn tính độ 3/4, hoặc tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử

• Bệnh mạch vành, mạch cảnh hoặc mạch ngoại biên đã xác định

• Bệnh đái tháo đường hoặc bệnh thận mạn tính độ 3/4 có 1 hoặc

nhiều yếu tố nguy cơ

• Tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử

<70 mg/dl <100 mg/dl <80 mg/dl

Cao

• ≥2 yếu tố nguy cơ và nguy cơ trong 10 năm 10-20%

• Bệnh đái tháo đường hoặc bệnh thận mạn tính độ 3/4 không có

các yếu tố nguy cơ khác

<100 mg/dl <130 mg/dl <90 mg/dl

C: cholesterol CKD: chronic kidney disease ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease HDL: high density lipoprotein

HeFH: heterozygous familial hypercholesterolemia LDL: low density lipoprotein T2DM: type 2 diabetes mellitus TG, triglycerides hinhanhykhoa.com

1 Cholesterol đóng một vai trò cơ bản trong bệnh tim mạch do xơ vữa động

mạch (ASCVD)

2 Ở nhiều bệnh nhân, lipoprotein chỉ chứa cholesterol gây ra bệnh tim mạch do

xơ vữa động mạch là LDL

3 Ở một số lượng bệnh nhân đáng kể, ngày càng tăng, cholesterol được vận

chuyển bởi chất tồn dư lipoprotein giàu TG cũng góp phần vào bệnh tim mạch

do xơ vữa động mạch

1 Điều này thường gặp trong bệnh đái tháo đường type 2 và hội chứng chuyển

hóa

2 Điều này biện minh cho mối quan tâm hiện tại, và ngày càng tăng về non-HDL-c

3 Điều này có liên quan đến nguy cơ cao hơn đáng kể về các biến cố bệnh tim

mạch nặng, nhập viện và chi phí y tế

27

KẾT LUẬN

4 Statin là thuốc đầu tay để làm hạ LDL-c, nhưng có tác dụng ít

hơn trên VLDL và TG so với LDL

statin, nguy cơ các biến cố bệnh tim mạch nặng có thể vẫn còn

cao đến 70% ngay cả khi LDL-c đạt mục tiêu

sung này về bệnh tim mạch gây tử vong và không tử vong

28

KẾT LUẬN

hinhanhykhoa.com