Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ: Biến cố bất lợi trong điều trị lao đa kháng với phác đồ 9 tháng: Tổng quan hệ thống và bước đầu theo dõi thông qua chương trình giám sát an toàn thuốc chủ động

Khóa luận trình bày tổng quan về hệ thống về biến cố bất lợi trong điều trị lao đa kháng với phác đồ chuẩn ngắn hạn; phân tích biến cố bất lợi ghi nhận được liên quan đến phác đồ chuẩn ngắn hạn thông qua chương trình theo dõi tích cực aDSM tại Việt Nam.

L I C M N

u tiên, tôi mu n bày t l ng bi t n sâu s c đ n TS V ình Hòa - Gi ng

viên b môn D c lâm sàng, Phó Giám đ c Trung tâm DI & ADR Qu c gia đư giúp

đ , t n tình ch b o tôi trong th i gian th c hi n khóa lu n này Th y đư d y b o, theo dõi và đ ng viên tôi trong quá trình nghiên c u

Tôi xin t lòng bi t n đ n ThS Cao Th Thu Huy n - Chuyên viên Trung

tâm ADR & DI Qu c gia, ng i đư dìu d t tôi nh ng b c đ ng đ u tiên trên con

đ ng nghiên c u khoa h c

Tôi xin g i l i c m n chân thành và sâu s c đ n PGS.TS Nguy n Hoàng

Anh - Gi ng viên b môn D c l c, Giám đ c Trung tâm DI & ADR Qu c gia Th y

là ng i đư đ nh h ng cho tôi ngay t nh ng ngày đ u th c hi n khóa lu n

Tôi xin c m n PGS.TS Nguy n Vi t Nhung – Giám đ c Ch ng trình Ch ng

lao Qu c gia, các cán b c a ch ng trình và cán b y t t i các c s đi u tr đư ph i

h p ch t ch đ tri n khai ho t đ ng aDSM

Tôi xin chân thành c m n DS Nguy n B o Ng c - B nh vi n Ph i Trung

ng, ThS D ng Khánh Linh - B môn D c lâm sàng, DS Nguy n Hoàng Anh

- Trung tâm ADR & DI Qu c gia đư cho tôi nh ng l i khuyên quý báu

Cu i cùng, cho phép tôi bày t lòng bi t n sâu s c t i gia đình, b n bè thân thi t đư luôn bên tôi su t quãng th i gian đ i h c, là ngu n đ ng viên tinh th n quý giá giúp tôi có th hoàn thành đ c cu n lu n v n này

Tôi xin chân thành c m n!

M C L C

T V N 1

T NG QUAN 3

i c ng v lao kháng thu c 3

1.1.1 Khái ni m b nh lao và lao kháng thu c 3

1.1.2 Tình hình d ch t b nh lao đa kháng 4

Các phác đ đi u tr lao đa kháng 5

1.2.1 Các phác đ đi u tr lao đa kháng tr c đây và phác đ đi u tr lao chu n ng n h n 5

1.2.2 Các bi n c b t l i đi n hình trong đi u tr lao đa kháng 8

1.2.3 H ng x trí các bi n c b t l i 10

C nh giác D c trong Ch ng trình ch ng Lao Qu c gia 13

1.3.1 Các khái ni m trong C nh giác D c 13

1.3.2 Các ph ng pháp theo dõi C nh giác D c trong ch ng trình ch ng Lao Qu c gia 14

1.3.3 Ho t đ ng C nh giác D c trong Ch ng trình Ch ng Lao qu c gia t i Vi t Nam 17 I T NG VẨ PH NG PHỄP NGHIểN C U 19

T ng quan h th ng v bi n c b t l i trong đi u tr lao đa kháng b ng phác đ chu n ng n h n 19

2.1.1 Ngu n d li u 19

2.1.2 Chi n l c tìm ki m 19

2.1.3 Quy trình l a ch n nghiên c u 20

2.1.4 Chi t xu t d li u 21

Theo dõi bi n c b t l i thông qua ch ng trình theo dõi giám sát tích c c aDSM 21 2.2.1 i t ng nghiên c u 21

2.2.2 a đi m nghiên c u 22

2.2.3 Ph ng pháp nghiên c u 22

2.2.4 Ph ng pháp thu th p s li u 22

2.2.5 Ch tiêu phân tích bi n c b t l i 24

2.2.6 N i dung nghiên c u 25

2.2.7 Ph ng pháp x lý s li u 26

K T QU NGHIÊN C U 27

T ng quan h th ng v bi n c b t l i trong đi u tr lao đa kháng 27

3.1.1 Quy trình l a ch n nghiên c u 27

3.1.2 K t qu t ng h p 28

3.1.3 T ng quan h th ng các bi n c b t l i trong đi u tr lao đa kháng b ng phác đ chu n ng n h n 29

K t qu theo dõi bi n c b t l i trong đi u tr MDR ậ TB b ng phác đ chu n ng n h n thông qua ch ng trình theo dõi tích c c (aDSM) 35

3.2.1 K t qu thu nh n báo cáo 35

3.2.2 c đi m chung c a b nh nhân trong nghiên c u 38

3.2.3 c đi m bi n c b t l i trên b nh nhân đi u tr lao đa kháng b ng phác đ chu n ng n h n 9 tháng 39

BÀN LU N 45

T ng quan h th ng v bi n c b t l i ghi nh n đ i v i phác đ chu n ng n 46

c đi m c a nghiên c u và t l ghi nh n bi n c b t l i c a phác đ chu n ng n h n t i Vi t Nam 48

4.2.1 c đi m c a b nh nhân trong nghiên c u 48

4.2.2 T l ghi nh n bi n c b t l i 49

4.2.3 c đi m c a m t s bi n c b t l i đi n hình 52

u đi m và h n ch c a đ tài 53

4.3.1 T ng quan h th ng v bi n c b t l i trong đi u tr lao đa kháng b ng phác đ ng n h n 53

4.3.2 u đi m và h n ch c a nghiên c u trong ch ng trình aDSM 53

K T LU N VẨ XU T 58 TÀI LI U THAM KH O

PH L C

DANH M C T VI T T T

ADR Ph n ng có h i c a thu c (Adverse drug reaction)

Trung tâm ADR

& DI Qu c gia

Trung tâm Qu c gia v Thông tin thu c và theo dõi ph n ng có

h i c a thu c

aDSM Ch ng trình theo dõi và x trí an toàn thu c ch đ ng (active

tuberculosis drug – safety monitoring and management

LDH Lactate dehydrogenase

MCV Th tích trung bình h ng c u (Mean Corpuscular Volume)

MDR ậ TB Lao đa kháng (Multidrug resistant tuberculosis)

SAE Bi n c b t l i nghiêm tr ng (Serious Adverse Event)

SR Báo cáo t nguy n (Spontaneous reporting)

SOC H c quan ch u nh h ng (System Organ Class)

TSH Hormon kích thích tuy n giáp (Thyroid-stimulating hormone)

TSR Báo cáo t nguy n có ch đích (Targeted Spontaneous Reporting)

XDR - TB Lao siêu kháng (Extensively drug-resistant tuberculosis)

WHO T ch c Y t Th gi i (World Health Organization)

DANH M C B NG

B ng 1.1 D ch t b nh lao t i Vi t Nam theo báo cáo c a WHO 2018 [37] 4

B ng 1.2 Các thu c đi u tr MDR – TB theo WHO (2016)[42] 6

B ng 1.3 Bi n c b t l i nghiêm tr ng trên b nh nhân MDR – TB [7] 9

B ng 1.4 H ng x trí các bi n c b t l i [1], [46] 10

B ng 3.1 c đi m chung các nghiên c u trong t ng quan h th ng 30

B ng 3.2 T l xu t hi n AE phân lo i theo h c quan ch u nh h ng 31

B ng 3.3 T l các AE/SAE th ng g p trên h gan m t 32

B ng 3.4 T l các bi n c b t l i trên h th n – ti t ni u 33

B ng 3.5 T l các bi n c b t l i trên thính giác 34

B ng 3.6 T l các bi n c b t l i trên th giác 34

B ng 3.7 T l bi n c b t l i trên h tim m ch 35

B ng 3.8 S l ng báo cáo trong nghiên c u phân lo i theo c s đi u tr 36

B ng 3.9 c đi m chung c a m u trong nghiên c u 38

B ng 3.10 Tình tr ng lâm sàng và b nh m c kèm tr c đi u tr 39

B ng 3.11 Phân lo i các bi n c b t l i xu t hi n trong nghiên c u 40

B ng 3.12 Phân lo i b nh nhân theo m c đ n ng c a bi n c 40

B ng 3.13 M c đ nghiêm tr ng c a bi n c 41

B ng 3.14 X trí bi n c b t l i 42

DANH M C HÌNH

Hình 1.1 M i liên h gi a các ph ng pháp c nh giác D c 17Hình 3.1 Quy trình l a ch n các nghiên c u đ đ a vào t ng quan h th ng 28Hình 3.2 S l ng b nh nhân đ c theo dõi và ghi nh n bi n c b t l i trong ch ng trình aDSM 37Hình 3.3 Phân lo i bi n c r i lo n h gan m t theo m c đ n ng 43Hình 3.4 Xác su t tích l y g p bi n c trên h gan m t 44

T V N

B nh lao, đ c bi t là lao đa kháng (MDR – TB) đang tr thành m i đe d a nghiêm tr ng đ n s c kh e c ng đ ng Theo T ch c Y t th gi i (WHO), c tính

có 558 000 ca m c m i MDR – TB m i n m Vi t Nam n m trong nhóm 30 qu c gia

có gánh n ng lao đa kháng cao nh t trên th gi i, x p th 16/30 qu c gia có s l ng

b nh nhân MDR – TB nhi u nh t [40]

Các lo i thu c có hi u qu đ đi u tr các ch ng kháng isoniazid và rifampicin (lao đa kháng MDR – TB) đang ngày càng khan hi m Các phác đ đi u tr truy n

th ng đ c khuy n cáo hi n nay đ u không có hi u qu cao, c tính ch kho ng m t

n a s b nh nhân đ c đi u tr thành công trên toàn c u Ngoài ra, th i gian đi u tr dài và đ c tính c a các thu c này chính là y u t nh h ng đ n th t b i đi u tr c a

b nh nhân B nh nhân không đ c ch a kh i s t vong ho c chuy n thành b nh

m n tính và t đó ti p t c lây lan ch ng Mycobacterium tuberculosis kháng thu c ra

c ng đ ng [14]

Trong b i c nh đó, các thu c lao m i và các phác đ m i đ c nghiên c u đ nâng cao hi u qu đi u tr lao kháng thu c Vào n m 2012, C quan Qu n lý Thu c

và Th c ph m Hoa K (FDA) đư phê duy t cho bedaquillin trong đi u tr MDR – TB

ng i l n trong khi nghiên c u này m i ch d ng l i pha IIb [13] Vào cu i n m

2013, c quan D c ph m Châu Âu (EMA) đư ch p thu n s d ng delamanid trong

đi u tr MDR – TB [47] N m 2016, T ch c Y t th gi i (WHO) đư đ a ra khuy n cáo s d ng phác đ đi u tr m i ng n h n (9 – 12 tháng) đi u tr MDR – TB thay th cho phác đ c đi n tr c đây (20 – 24 tháng) [42] M t trong nh ng đi u ki n đ s

d ng phác đ m i và các lo i thu c m i này chính là c n th c hi n các ch ng trình

C nh giác D c tích c c (active pharmacovigilance) Do m t s qu c gia không có

kh n ng đ th c hi n các ch ng trình C nh giác D c này, các nhà ch c trách lo

ng i r ng vi c gi i thi u các thu c m i và phác đ m i có th ph i trì hoãn ho c t m

ng ng [43] Trong b i c nh đó, H i ngh v ch ng trình phòng ch ng lao toàn c u

đư di n ra t i Geneva, Th y S vào tháng 7/2015 nh m th o lu n v các yêu c u c n thi t đ ti n hành ch ng trình C nh giác D c tích c c và qu n lý các ADR khi s

d ng các phác đ ch ng lao m i/ thu c m i [43] Trong đó, ch ng trình theo dõi tích c c aDSM đư đ c gi i thi u v i m c đích trên N m 2017, t i Vi t Nam,

Ch ng trình Ch ng lao Qu c gia (CTCLQG) ph i h p cùng Trung tâm DI & ADR

Qu c gia đư b t đ u th c hi n ch ng trình theo dõi tích c c aDSM thông qua vi c tri n khai trên phác đ chu n ng n h n MDR – TB 9 tháng

Xu t phát t th c t trên, chúng tôi ti n hành đ tài ắBi n c b t l i trong

đi u tr lao đa kháng v i phác đ 9 tháng: T ng quan h th ng vƠ b c đ u theo dõi đ an toàn thông qua ch ng trình giám sát an toàn thu c ch đ ng (aDSM) ” v i hai m c tiêu:

1 T ng quan h th ng v bi n c b t l i trong đi u tr lao đa kháng v i phác đ chu n ng n h n

2 Phân tích bi n c b t l i ghi nh n đ c liên quan đ n phác đ chu n ng n h n thông qua ch ng trình theo dõi tích c c aDSM t i Vi t Nam

Chúng tôi hy v ng r ng đ tài có th cung c p thêm d li u v bi n c b t l i

T NG QUAN

i c ng v lao kháng thu c

1.1.1 Khái ni m b nh lao và lao kháng thu c

B nh lao là m t b nh truy n nhi m gây ra b i vi khu n Mycobacterium tuberculosis B nh ch y u gây nh h ng lên ph i (b nh lao ph i) (80 – 85%)

nh ng c ng có th tác đ ng trên các c quan khác (lao ngoài ph i) B nh lây lan khi

nh ng b nh nhân lao phát tán vi khu n ra bên ngoài, ví d nh ho M t t l nh (5 – 10%) c a kho ng 1,7 t ng i nhi m vi khu n M tuberculosis s phát tri n thành

b nh lao T l này cao h n nh ng ng i nhi m HIV ho c nh ng ng i có các y u

t nguy c nh suy dinh d ng, đái tháo đ ng, hút thu c lá, u ng r u [40]

C n c vào k t qu kháng sinh đ ho c các xét nghi m ch n đoán nhanh đ c WHO khuy n cáo (Hain test, Xpert MTB/RIF ), tiêu chu n ch n đoán cho các th

b nh lao kháng thu c đ c xác đ nh nh sau:

- Kháng đ n thu c: Ch kháng duy nh t v i m t thu c ch ng lao hàng m t khác rifampicin;

- Kháng nhi u thu c: Kháng v i t hai thu c ch ng lao hàng m t tr lên mà không kháng v i rifampicin;

- Lao kháng rifampicin (RR – TB): Kháng v i rifampicin, có ho c không có kháng thêm các thu c lao kèm theo (có th là kháng đ n thu c, kháng nhi u thu c,

đa kháng thu c ho c siêu kháng thu c) Tuy nhiên Vi t Nam hi n nay, các ch ng

đư kháng v i rifampicin thì có t i trên 90% có kèm theo kháng isoniazid, vì v y khi phát hi n kháng rifampicin ng i b nh đ c coi nh đa kháng thu c và đ c ch

- Siêu kháng thu c (XDR – TB): Lao đa kháng có kháng thêm v i b t c thu c nào thu c nhóm fluoroqunilon và b t c thu c nào trong ba thu c tiêm hàng hai (capreomycin, kanamycin, amikacin) [2]

1.1.2 Tình hình d ch t b nh lao đa kháng

1.1.2.1 Trên th gi i

Theo báo cáo 2018 c a T ch c Y t Th gi i (WHO), n m 2017 trên th gi i

c tính có kho ng 1,6 tri u ng i t vong do b nh lao, trong đó có kho ng 300 000

b nh nhân đ ng nhi m HIV Có kho ng 10 tri u ca m c m i b nh lao trong n m

2017, t ng đ ng t l 133 ca/100 000 dân Các khu v c dân c có t l m c b nh lao cao nh t n m 2017 là khu v c ông Nam Á (44%), Châu Phi (25%) và Tây Thái Bình D ng (18%); m t t l nh s ca xu t hi n t i khu v c ông a Trung H i (7,7%), Châu M (2,8%) và Châu Âu (2,7%) [40]

Lao đa kháng thu c đang thành m t m i đe d a l n đ n vi c ki m soát lao toàn c u c tính có kho ng 558 000 ca m c lao kháng thu c (MDR/RR-TB) trong

n m 2017 Trong đó, s l ng b nh nhân m c lao đa kháng là kho ng 82% Các qu c gia có dân s m c lao kháng thu c cao nh t là Trung Qu c, n và CHLB Nga

Có kho ng 230 000 ca t vong do b nh lao kháng thu c (MDR/RR-TB) [40]

1.1.2.2 T i Vi t Nam

B ng 1.1 D ch t b nh lao t i Vi t Nam theo báo cáo c a WHO 2018 [40]

T l t vong do lao (lo i tr đ ng nhi m HIV)/100 000

T l t vong do lao đ ng nhi m HIV/100 000 dân 0,88 (0,64 – 1,2)

T su t m i m c (bao g m đ ng nhi m HIV)/100 000 dân 129 (106 – 155)

Theo báo cáo Lao toàn c u n m 2017, Vi t Nam x p th 16 trong s 30 n c

có gánh n ng b nh lao cao nh t trên th gi i v i c tính kho ng 130 000 ca m c

m i và 14 000 ca t vong m i n m Theo m c tiêu c a ch ng trình chi n l c “xóa

b b nh lao” c a T ch c Y t Th gi i (WHO), đ n n m 2035, các qu c gia c n

ph i gi m đ c 95% t l b nh nhân t vong do b nh lao Do đó, đ đ t đ c m c tiêu trung h n c a chi n l c này vào n m 2020, t c đ gi m b nh lao khu v c Tây Thái Bình D ng (trong đó có Vi t Nam) c n ph i đ c đ y nhanh lên kho ng t 4 -5% m t n m thay vì m c 2% nh hi n nay [49]

Chi ti t s li u báo cáo d ch t t i Vi t Nam theo báo cáo WHO 2018 đ c trình bày t i b ng 1.1

Các ph ác đ đi u tr lao đa kháng

1.2.1.Các phác đ đi u tr lao đa kháng tr c đây và phác đ đi u tr lao chu n

ng n h n

Tr c n m 2016, theo các khuy n cáo c a WHO, phác đ đi u tr truy n

th ng v i kho ng th i gian đi u tr trong giai đo n t n công là 8 tháng đ c l a ch n

đ đi u tr cho h u h t các b nh nhân lao đa kháng (MDR/RR – TB) i v i tr ng

h p lao đa kháng m c m i, t ng th i gian đi u tr là 20 tháng và có th đi u ch nh

d a vào đáp ng đi u tr c a b nh nhân [46] Phác đ truy n th ng có ít nh t 5 thu c trong giai đo n t n công, bao g m pyrazinamid và 4 thu c thu c nhóm thu c lao hàng hai chính – m t thu c t nhóm A, m t thu c t nhóm B và ít nh t 2 thu c t nhóm C L a ch n thay th cho các thu c trên bao g m m t nhóm thu c D2 và D3 đ hoàn ch nh m t phác đ 5 thu c Khuy n cáo c ng đ ngh phác đ nên đ c k t h p thêm isoniazid li u cao và/ho c ethambutol đ làm t ng hi u qu đi u tr [42] Chi

ti t các nhóm thu c theo phân lo i c a WHO đ c trình bày trong b ng 1.2 Tn

B ng 1.2 Các thu c đi u tr MDR ậ TB theo WHO (2016) [42]

Amoxicilin – clavulanat (Thioacetazon a)

a Ch s d ng cho b nh nhân có k t qu âm tính v i HIV

T i Vi t Nam, theo H ng d n đi u tr c a B Y t n m 2015, phác đ đi u tr lao đa kháng thu c có t ng th i gian đi u tr là 20 tháng, bao g m giai đo n t n công

kéo dài 8 tháng, g m 6 lo i thu c Z E Km Lfx Pto Cs Giai đo n duy trì dùng 5 lo i thu c Z E Lfx Pto Cs Trong đó, Cm và PAS đ c s d ng thay th cho tr ng h p không dung n p Km và Cs Phác đ đ c s d ng hàng ngày [3] Theo đó, phác đ

đi u tr lao đa kháng bao g m: 8 Z E Km(Cm) Lfx Pto Cs (PAS)/ 12 Z E Lfx Pto Cs

(PAS) [3]

Phác đ đi u tr v i th i gian đi u tr kéo dài (20 tháng) và s d ng đ ng th i nhi u lo i thu c (5 – 7 thu c) đư t ng gánh n ng kinh t và gi m kh n ng tuân th

đi u tr c a b nh nhân N m 2016, WHO đư đ a ra thay đ i v chính sách đi u tr lao

đa kháng (MDR – TB) Theo đó, đ i v i các b nh nhân RR – TB ho c MDR – TB không có ti n s s d ng các thu c lao hàng hai, không kháng v i các nhóm Fluoroquinolon và thu c tiêm hàng hai s đ c cân nh c s d ng phác đ ng n h n

m i (9 – 12 tháng) thay cho phác đ đi u tr truy n th ng (20 – 24 tháng) [42] N m

2018, h ng d n đi u tr c a WHO có thay đ i đ i t ng thu nh n phác đ đi u tr

ng n h n so v i tr c đó là: Các b nh nhân có ti n s đi u tr b ng các thu c lao hàng hai d i 1 tháng v n có th đ c cân nh c đi u tr b ng phác đ lao chu n ng n

h n 9 – 12 tháng [41] Theo WHO, phác đ chu n ng n h n bao g m: giai đo n t n công kéo dài 4 tháng (kéo dài đ n 6 tháng trong tr ng h p thi u b ng ch ng v chuy n đ i đ m) bao g m các thu c sau: Km/ Lfx/ Pto/ Cfz/ Z/ E/ H li u cao, giai

đo n duy trì kéo dài 5 tháng bao g m: Lfx/ Z/ E/ Cfz [50]

N m 2018, B Y t c ng đư đ a ra h ng d n đi u tr v lao đa kháng đi u

b ng phác đ chu n ng n h n kéo dài 9 tháng (có th kéo dài đ n 11 tháng tùy thu c vào tình tr ng chuy n đ i đ m c a b nh nhân) [2]

Theo H ng d n đi u tr c a b Y t n m 2018, phác đ chu n ng n h n đi u

tr lao đa kháng bao g m 4 - 6 Km Lfx Pto Cfz Z H li u cao E / 5 Lfx Cfz Z E [2]

Tiêu chu n thu nh n: Lao ph i kháng R, ch a có ti n s kháng thu c lao hàng hai có trong phác đ ho c dùng d i 1 tháng

Tiêu chu n lo i tr :

- Có b ng ch ng kháng ho c không có hi u l c v i 1 thu c trong phác đ (tr H);

- Có thai ho c cho con bú;

- Ng i m n c m v i b t k thu c nào trong phác đ , không dung n p thu c

ho c có nguy c ng đ c thu c (t ng tác thu c);

- Lao ngoài ph i;

- B nh nhân có kho ng QTc >= 500ms trên đi n tâm đ ;

- B nh nhân có men gan cao g p 3 – 4 l n m c bình th ng;

- B nh nhân b viêm dây th n kinh th giác và th n kinh ngo i vi;

Li u dùng: Xem chi ti t t i ph l c 1

1.2.2 Các bi n c b t l i đi n hình trong đi u tr lao đa kháng

Nhóm A Fluoroquinolon: Các thu c fluoroquinolon nhìn chung đ c xem là nhóm thu c an toàn và có l i ích v t tr i so v i nguy c Các bi n c b t l i c a nhóm thu c này ít đ c ghi nh n Trong m t nghiên c u phân tích g p, t l g p SAE có nhóm fluoroquinolon đ c ghi nh n m c khá th p (1,2 – 2,8%) [9] Bi n

c b t l i đáng chú ý c a nhóm thu c này là kéo dài kho ng QT, đi n hình là moxifloxacin, nguy c bi n c b t l i x y ra càng t ng khi b nh nhân s d ng đ ng

th i các thu c làm t ng kho ng QT khác nh delanamid ho c clofazimin [42]

Nhóm B Nhóm thu c tiêm hàng hai: C n theo dõi ch t ch các bi n c b t

l i khi đi u tr v i nhóm thu c tiêm hàng hai Suy gi m thính l c và đ c tính trên

m t thính l c và 64% có tri u ch ng suy gi m thính l c sau khi k t thúc đi u tr [35]

Nhóm C Nhóm thu c hàng hai khác: Ethionamid và prothionamid gây ra

các r i lo n tiêu hóa, đ c bi t là nôn, đi u này làm h n ch kh n ng dung n p thu c Suy giáp là bi n c có th g p ph i, đ c bi t khi s d ng cùng PAS nh ng có th h i

ph c sau m t th i gian ng ng thu c Nghiên c u phân tích g p [9] cho th y 8,2%

b nh nhân g p SAE do s d ng Eto/Pto Cycloserin đ c ghi nh n th ng gây ra

bi n c b t l i trên h th n kinh – tâm th n Các bi n c b t l i th ng g p khi đi u

tr b ng linezolid bao g m nhi m toan chuy n hóa, r i lo n huy t h c (gi m ti u c u, thi u máu) Các bi n c này đ u là các bi n c b t l i n ng và nghiêm tr ng, tuy

nhiên có th h i ph c khi ng ng thu c ho c gi m li u [44] C n cân nh c l i ích – nguy c khi s d ng thu c này M t trong nh ng ph n ng có h i c a clofazimin chính là làm s m da/thay đ i màu da Kéo dài kho ng QT c ng là m t ph n ng có

h i khi s d ng clofazimin, do đó th n tr ng khi s d ng đ ng th i v i các nhóm có

ph n ng có h i t ng t [42]

Nhóm D Nhóm thu c b sung: D li u phân tích cho th y t l b nh nhân

g p SAE khi s d ng pyrazinamid là 2,8% [9] ây là thu c đ c xem là có l i ích

v t tr i so v i nguy c trong đi u tr MDR – TB Ethambutol th ng gây ra đ c tính trên th giác, đi u này th ng khó phát hi n tr nh dù nguy c g p bi n c khá th p n u li u dùng không v t quá gi i h n cho phép T l g p SAE ghi nh n là 0,5% C n đ c bi t chú ý khi s d ng thu c trên b nh nhân có suy gi m ch c n ng

th n Bedaquilin và delanamid là 2 thu c m i v a đ c phê duy t g n đây (2013 và

2014) ây là 2 lo i thu c có th đ c cân nh c đ a vào phác đ đi u tr MDR – TB chính cho ng i l n Tuy nhiên, d li u v đ an toàn v n đang đ c đánh giá trong các th nghi m lâm sàng pha III Ph n ng có h i th ng g p khi s d ng PAS là r i

lo n tiêu hóa và suy giáp (đ c bi t khi dùng cùng ethionamid ho c prothionamid) Suy giáp có th h i ph c sau m t th i gian ng ng thu c [42]

T l g p SAE c a các thu c trong đi u tr lao đa kháng trong m t nghiên c u phân tích g p [9] đ c trình bày b ng 1.3

B ng 1.3 Bi n c b t l i nghiêm tr ng trên b nh nhân MDR ậ TB [9]

Tên thu c T l g p SAE trên t ng thu c

1.2.3. H ng x trí các bi n c b t l i

Theo t ch c Y t th gi i và ch ng trình ch ng Lao qu c gia, chi ti t h ng

x trí các bi n c b t l i trong đi u tr lao đa kháng đ c trình bày chi ti t trong b ng 1.4 [1], [46]

- N u men gan t ng trên 5 l n gi i h n trên, t m ng ng t t c

không đ c trên gan (ví d : thu c tiêm, fluoroquinon và cycloserin)

- Lo i tr các nguyên nhân ti m tàng gây viêm gan

thu c ít gây đ c trên gan nh t, đ ng th i theo dõi ch c n ng gan 3 ngày 1 l n

nh c đi u tr b sung magie trong t t c các tr ng h p có h kali máu)

- N u tình tr ng h kali nghiêm tr ng, cân nh c cho nh p vi n

Suy th n S, Km, Am,

Cm

- C n tìm hi u các nguyên nhân khác có th góp ph n gây suy

thu c khác, v.v.)

o Giãn li u dùng 2 đ n 3 l n m t tu n và theo dõi ch t ch creatinin

d ng aminoglycosid

- Hi u đi u ch nh li u thu c kháng lao d a vào đ thanh th i

o Nên d ng bedaquilin và Dlm khi giá tr QTc > 500ms Cân

nh c d ng các thu c gây kéo dài kho ng QT khác

trong kho ng kali trên 4 mEq/l và Mg trên 1,8 mg/dl)

kho ng QT

- N u có các tri u ch ng s m c a m t thính l c, nên giãn li u

- T ng li u vitamin B6 lên 200 mg/ ngày

- T ng li u c a vitamin B6 t i li u t i đa (200mg/ngày), b

- Cân nh c hi u ch nh li u cycloserin n u không n u không

nh h ng đ n phác đ đi u tr N u isoniazid đang đ c s

d ng (đ c bi t isoniazid li u cao), cân nh c ng ng s d ng

dùng sang capreomycin

- B t đ u can thi p b ng thu c (NSAIDs, paracetamol, amitriplylin, carbamazepin)

Vì v y, nên d ng linezolid khi x y ra b nh lý th n kinh ngo i biên do thu c này

- Ng i b nh s d ng isoniazid, cycloserin ho c linezolid nên

khi xu t hi n các tri u ch ng c a viêm dây th n kinh th giác

- Ng i b nh nên đ c chuy n đ n khám và đi u tr chuyên khoa m t

li u thi u máu thu c lo i nào: thi u máu h ng c u bình

th ng, thi u máu h ng c u nh hay thi u máu h ng c u to

x ng có s n sinh các t bào t o h ng c u bình th ng không

o Ki m tra LDH, bilirubin và haptoglobin đ đánh giá tình

tr ng tan máu

o Ng ng thu c nghi ng n u x y ra thi u máu

Suy giáp Eto/Pto, PAS

- Ti n hành đi u tr thay th hormon b ng levothyroxin khi

- Tri u ch ng suy giáp có th h i ph c sau khi d ng Eto/Pto, PAS Do đó, có th d ng đi u tr hormon sau khi k t thúc đi u

tr lao vài tháng

3.C nh giác D c trong Ch ng trình ch ng Lao Qu c gia

1.3.1 Các khái ni m trong C nh giác D c

Theo đ nh ngh a c a T ch c Y t th gi i (WHO), C nh giác D c (Pharmacovigilance) đ c đ nh ngh a là “môn khoa h c và các ho t đ ng liên quan

đ n vi c đánh giá, x lý và ng n ng a các bi n c b t l i ho c b t k các v n đ khác

liên quan đ n thu c” [44], [45]

Bi n c b t l i (AE) là b t k bi n c y khoa nào x y ra trong quá trình đi u tr

b ng thu c nh ng không nh t thi t ph i có m i quan h nhân qu v i các thu c đang

m ng, tàn t t v nh vi n/n ng n ho c gây d t t thai nhi Các bi n c b t l i nghiêm

tr ng c ng có th là các bi n c ch a g p h u qu trên nh ng c n yêu c u can thi p

đi u tr đ ng n ng a các h u qu này x y ra Các bi n c b t l i gây h u qu ng ng thu c nghi ng c ng có th coi là m t SAE [43]

Bi n c b t l i c n quan tâm (AE of special interest) là các bi n c ghi nh n

đ c trong các th nghi m lâm sàng và đ c chú ý theo dõi và báo cáo trong ch ng trình theo dõi c nh giác D c b t k m c đ n ng ho c m c đ nghiêm tr ng c a

1.3.2. Các ph ng pháp theo dõi C nh giác D c trong ch ng trình ch ng Lao

Qu c gia

1.3.2.1 Báo cáo t nguy n (Spontaneous reporting)

H th ng báo cáo t nguy n (Spontaneous reporting - SR) là h th ng thu th p các báo cáo đ n l v ph n ng có h i c a thu c và các v n đ liên quan đ n s d ng thu c, đ c các cán b y t c ng nh các công ty s n xu t kinh doanh d c ph m báo cáo m t cách t nguy n v c quan có th m quy n qu n lý v các ph n ng có

h i c a thu c [8], [33] Báo cáo t nguy n đ c xem là ph ng pháp C nh giác

D c thông d ng nh t t i m i qu c gia v i đ c đi m chi phí th p và cách v n hành

đ n gi n M c đích chính c a h th ng là xác đ nh các tín hi u an toàn trong su t vòng đ i c a thu c do đó, có th phát hi n nh ng ADR r t hi m g p ho c x y ra

mu n [32], [45] Tuy nhiên, trong báo cáo t nguy n, không có các bi n pháp can thi p, đo l ng m t cách có h th ng đ theo dõi và ghi nh n các ADR mà b nh nhân

g p ph i trong quá trình đi u tr Bên c nh đó, vi c báo cáo ph thu c r t l n vào

n ng l c phát hi n bi n c b t l i và s t nguy n c a cán b y t trong vi c báo cáo các ADR ghi nh n đ c i u này đư d n đ n vi c thông tin thu nh n đ c t

ph ng pháp này là không đ y đ v c s l ng và ch t l ng, do đó vi c ghi nh n ADR là th p h n so v i s l ng th c t [32] M t h n ch khác c a ph ng pháp báo cáo t nguy n là không bi t chính xác s l ng b nh nhân ph i nhi m v i thu c nghi ng nên không th c l ng đ c t l c ng nh tính toán các y u t nh

h ng xu t hi n ADR [32]

1.3.2.2 Báo cáo t nguy n có ch đích (TSR – targerted spontaneous reporting)

Báo cáo t nguy n có ch đích (TSR) là m t ph ng pháp bi n th c a báo cáo t nguy n H th ng này ch t p trung ghi nh n m t s các ADR c n quan tâm trong m t nhóm b nh nhân c th và xác đ nh tr c TSR mang b n ch t là ph ng

th c báo cáo t nguy n nên nó có đ y đ u đi m và h n ch gi ng v i h th ng SR Tuy nhiên, khác v i SR, TSR đánh giá ADR trong m t qu n th b nh nhân xác đ nh (bi t tr c m u s ), do đó có th xác đ nh, đo l ng đ c t l và t su t m i m c các b nh nhân g p ADR [45] Vi c ch t p trung báo cáo vào m t s ADR nh t đ nh, đáng quan tâm nh m gi i h n kh i l ng công vi c báo cáo đ i v i các ph n ng có

h i có ý ngh a đ i v i ng i b nh và ch ng trình t đó làm t ng ch t l ng báo cáo ADR [32]

1.3.2.3 Giám sát tích c c (Active surveillance)

Giám sát tích c c là ph ng pháp C nh giác D c s d ng các bi n pháp can thi p ch đ ng đ theo dõi và phát hi n s m các bi n c b t l i (AE) Vi c này đ c

th c hi n thông qua các đ t theo dõi đ nh k ch đ ng và bi n c đ c phát hi n

b ng cách h i tr c ti p b nh nhân ho c thông qua b nh án [45]

Theo dõi bi n c thu n t p (Cohort event monitoring – CEM) là nghiên c u

quan sát, thu n t p, ti n c u các bi n c b t l i liên quan đ n m t ho c nhi u lo i thu c [32], [45], [46] ây là m t trong nh ng ph ng pháp giám sát tích c c hoàn thi n nh t [45] Khác v i h th ng báo cáo t nguy n v i m c tiêu báo cáo là các ADR, ph ng pháp CEM theo dõi và ghi nh n các AE b t k m c đ n ng hay nghiêm tr ng i u này đ c th c hi n thông qua các b c sau: (1) Xây d ng m t nhóm b nh nhân thu n t p s d ng lo i thu c c n quan tâm; (2) Các AE đ c ghi

nh n trong nhóm b nh nhân thu n t p thông qua cách h i tr c ti p b nh nhân ho c t các xét nghi m h s b nh án trong su t th i gian theo dõi; (3) Thông tin v nhân

kh u h c và các thông tin v các l n s d ng thu c, bi n c b t l i ho c các thông tin liên quan khác đ c ghi nhân nh các bi u m u [32] Ph ng pháp CEM thông

th ng là m t nghiên c u quan sát th ng đ c th c hi n cho các lo i thu c m i thông trong giai đo n h u marketing (post – marketing), nh ng c ng có th đ c áp

ho c thu c kém ch t l ng Ph ng pháp này có th ghi nh n và đánh giá t t c các

tr ng h p t vong trong đi u tr và cung c p đ c t n su t t vong đ i v i lo i thu c c n quan tâm [32] Tuy nhiên, h n ch c a CEM chính là h th ng v n hành

ph c t p, chi phí t n kém, c n nhi u nhân l c và nhân l c c n đ c đào t o, m t m u trong quá trình tri n khai, ây chính là nh c đi m khi n cho ph ng pháp này khó đ c duy trì lâu dài và nhân r ng, đ c bi t các n c có thu nh p trung bình,

aDSM (active TB drug – safety monitoring and management) là m t ph ng

pháp theo dõi ch đ ng m i, đ c đ nh ngh a là ph ng pháp theo dõi ch đ ng lâm sàng và c n lâm sàng m t cách có h th ng đ phát hi n, x trí và báo cáo các bi n

c b t l i đ i v i các b nh nhân: (1) i u tr b ng các thu c lao m i (Dlm, Bdq, ); (2) i u tr b ng phác đ m i ho c (3) Các b nh nhân lao siêu kháng (XDR – TB) [43], [44] ây là m t ph ng pháp m i đ c T ch c Y t th gi i (WHO) b t đ u tri n khai t n m 2015 v i m c tiêu gi m thi u t i đa nguy c g p ph i bi n c do

đ c tính c a thu c trên cho các b nh nhân lao kháng thu c và xây d ng m t c s d

li u aDSM chu n hóa đ có th đ a ra các thay đ i v các chính sách s d ng các

lo i thu c/ phác đ m i cho phù h p [21], [43]

Các ho t đ ng chính c a aDSM bao g m: (1) B nh nhân đ c đ a vào

ch ng trình aDSM đ c ti n hành đánh giá ch đ ng lâm sàng và c n lâm sàng đ phát hi n các đ c tính c a thu c và các bi n c b t l i trong su t quá trình đi u tr (2) T t c các bi n c b t l i đ c phát hi n trong quá trình đi u tr c n đ c x trí trong th i gian s m nh t đ đem l i hi u qu đi u tr t t nh t (3) D li u thông tin v

t t c bi n c b t l i nghiêm tr ng (SAE) c n đ c thu th p và báo cáo trong ch ng trình Các thông tin v SAE này sau đó s đ c phân lo i, đánh giá đ an toàn c a phác đ và t đó đ a ra các thay đ i v chính sách s d ng các lo i thu c trên trong

t ng lai [43]

Ch ng trình aDSM đ c k v ng s tr thành m t ho t đ ng chính c a

ch ng trình ch ng lao, mang l i l i ích không ch cho b nh nhân mà còn giúp hi u

rõ h n v các lo i thu c ch ng lao m i, t đó tr thành m t ph ng pháp theo dõi giúp cho phép gi i thi u đ c các thu c ch ng lao m i/ ph ng pháp đi u tr m i

Hình 1.1 M i liên h gi a các ph ng pháp C nh giác D c

1.3.3 Ho t đ ng C nh giác D c trong Ch ng trình Ch ng Lao qu c gia t i

Vi t Nam

T n m 1995, công tác ch ng lao Vi t Nam là m t trong m i Ch ng trình

m c tiêu Qu c gia phòng, ch ng m t s b nh xã h i, b nh d ch nguy hi m và HIV/AIDS [48] Trong Ch ng trình Ch ng Lao qu c gia, h th ng báo cáo t nguy n là h th ng ch y u trong theo dõi bi n c b t l i c a các thu c ch ng lao Tuy nhiên, hi u qu c a h th ng này đ i v i vi c giám sát ph n ng có h i c a các thu c đi u tr lao đa kháng còn m c đ h n ch , ch a đ y đ v c s l ng l n

ch t l ng Theo m t nghiên c u phân tích báo cáo liên quan đ n bi n c b t l i c a thu c lao đa kháng t h th ng t nguy n t i Vi t Nam, t n m 2009 đ n 2015, s

l ng báo cáo ADR liên quan đ n thu c đi u tr là 144 trong t ng s 4292 báo cáo

c a thu c kháng lao (chi m 3,36%) T l s báo cáo ADR/100 b nh nhân đi u tr lao đa kháng là 2,4 ADR/100 b nh nhân So v i m t k t qu phân tích g p v bi n c

b t l i trong đi u tr lao đa kháng, s b nh nhân xu t hi n ít nh t m t bi n c b t l i

là 68,2% [4] Con s này l n h n r t nhi u so v i t l ghi nh n đ c t h th ng báo cáo t nguy n [4]

K t n m 2014, ph ng pháp theo dõi bi n c thu n t p (CEM) đư đ c tri n khai t i Vi t Nam đ theo dõi các bi n c b t l i c a phác đ lao đa kháng (20 tháng) [6] ho c các thu c lao m i nh bedaquilin [5] V i phác đ lao đa kháng, nghiên c u ghi nh n t l b nh nhân g p ít nh t m t bi n c b t l i và m t bi n c b t l i nghiêm

tr ng l n l t là 80,1% và 16,7% Các bi n c đ c ghi nh n v i t n su t l n là đau

kh p (34,7%), đ c tính trên gan (32,2%), nôn/bu n nôn (31,9%) [6] Trong nghiên

c u theo dõi thu n t p bi n c c a bedaquillin – m t thu c m i đi u tr lao đa kháng

đ c FDA ch p thu n vào 2012, t l b nh nhân g p ít nh t 1 bi n c b t l i là 100% Trung bình m i b nh nhân g p kho ng 20 AE trong su t kho ng th i gian theo dõi Các bi n c th ng g p khác trong nghiên c u là r i lo n đi n gi i (>70%),

t ng ALT (34,3%) [5] Vi c tri n khai ch ng trình theo dõi thu n t p đư mang l i các d li u đ y đ và toàn di n h n so v i h th ng báo cáo t nguy n, góp ph n b sung d li u d ch t h c v các lo i bi n c xu t hi n trong đi u tr lao đa kháng t i

Vi t Nam, t đó cung c p thông tin ph c v cho công tác đi u tr , phát hi n, x trí và phòng ng a bi n c b t l i, làm t ng hi u qu đi u tr cho b nh nhân [6]

Th c hi n theo các khuy n cáo g n đây c a WHO v các ch ng trình C nh giác D c đ i v i các thu c m i và phác đ m i đi u tr lao kháng thu c, Ch ng trình ch ng Lao Qu c gia đư đ xu t ph i h p cùng Trung tâm DI & ADR Qu c gia

th c hi n ch ng trình theo dõi giám sát tích c c aDSM đ tri n khai trên phác đ

I T NG VẨ PH NG PHỄP NGHIểN C U

T ng quan h th ng v bi n c b t l i trong đi u tr lao đa kháng b ng phác

đ chu n ng n h n

2.1.1. i t ng nghiên c u

Các k t qu nghiên c u trong đi u tr lao đa kháng b ng phác đ chu n ng n

h n trên th gi i, bao g m d li u v bi n c b t l i/ đ an toàn trong quá trình đi u

tr t tháng 1/2019 tr v tr c

2.1.2 Ngu n d li u

- C s d li u Pubmed (bao g m toàn b d li u t tháng 1/2019 tr v tr c)

- Ngu n d li u thông tin có th ti p c n đ c c a các H i ngh l n trên th gi i v

b nh Lao và b nh Ph i t 2016 tr l i đây:

➢ H i ngh c a Hi p h i ch ng b nh Lao và b nh Ph i Qu c t The UNION 2016,

2017, 2018

➢ H i ngh c a hi p h i L ng ng c Anh THORAX winter meeting 2018

➢ H i ngh c a hi p h i các chuyên gia v L ng ng c M CHEST 2018, 2017, 2016

2.1.3.1 Ngu n tài li u Pubmed:

Nhóm nghiên c u s d ng b câu h i PICO đ xác đ nh các t khóa c a câu

l nh tìm ki m:

➢ P (population/b nh nhân): MDR – TB

➢ I (intervention/phác đ đi u tr ): Shorter regimen

➢ C (comparison/phác đ đ i ch ng): không có

➢ O (outcome/ d li u đ u ra): Adverse Drug Events

T các t khóa tìm đ c, chúng tôi xác đ nh câu l nh thông qua hai chi n l c tìm ki m d a theo h th ng MeSH (Medical Subject Headings) và tìm ki m d a trên

t ng trong bài (text – word) Vi c k t h p hai ph ng pháp trên làm t ng đ nh y

Chúng tôi xác đ nh 3 t khóa cho câu h i nghiên c u trên: MDR – TB, Shorter Regimen, Adverse Drug Events V i m i t khóa trên, tìm các subject headings và textwords cho m i t khóa Sau đó n i các subject headings và textwords c a m i t khóa b ng toán t “OR” Cu i cùng, n i các k t qu tìm đ c c a m i t khóa b ng toán t “AND”

K t qu xây d ng câu l nh tìm ki m trên c s d li u Pubmed đ c trình bày chi ti t t i ph l c 2 Th i đi m tìm ki m trên c s d li u Pubmed vào tháng 1/2019

2.1.3.2 Ngu n tài li u tóm t t (abstract) h i ngh

Nhóm nghiên c u đư tìm ki m b n trích k y u c a các h i ngh v b nh Ph i

và b nh Lao trên th gi i t 2016 đ n nay Sau đó, l n l t đ c các tiêu đ và tóm t t

d a trên tiêu chu n l a ch n và tiêu chu n lo i tr đ l a ch n nghiên c u phù h p

Ngoài ra, chúng tôi còn liên h v i các tác gi đ xin thêm thông tin nghiên

c u có liên quan nh ng ch a đ c công b (ph l c), nghiên c u ch a có đ y đ s

li u (k t qu d ng tóm t t h i ngh ) ho c các k t qu các đ c ng nghiên c u đ c ghi nh n trên ngu n c s tóm t t h i ngh và c s d li u Pubmed

2.1.4 Quy trình l a ch n nghiên c u

Quá trình l a ch n nghiên c u đ c th c hi n b i hai thành viên trong nhóm nghiên c u M i thành viên s làm vi c m t cách đ c l p đ l a ch n các nghiên c u sau khi đ c tiêu đ và tóm t t, vi c đánh giá đ c d a trên các tiêu chu n l a ch n và tiêu chu n lo i tr đư đ c th ng nh t t tr c Sau quá trình đ c tiêu đ và tóm t t

k t thúc, hai thành viên c a nhóm nghiên c u s th ng nh t ch n l a các tóm t t nghiên c u đ ti p t c đ c b n đ y đ (d a trên kh n ng cho phép c a ngu n thông tin mà nhóm có th tham kh o) N u x y ra b t đ ng trong vi c l a ch n nghiên c u phù h p, ý ki n c a m t thành viên th ba s đ c tham kh o đ quy t đ nh

i v i c s d li u tóm t t h i ngh , quy trình ch n l a k t thúc sau khi

đ c tóm t t, các tóm t t đ c l a ch n s đ c đ a vào t ng quan h th ng Các nghiên c u trùng l p, xu t b n nhi u l n trên các ngu n d li u khác nhau đ c

lo i b

2.1.4.1 Tiêu chu n l a ch n (CSDL Pubmed và CSDL tóm t t h i ngh )

- Nghiên c u v b nh Lao kháng thu c

- Nghiên c u v các thu c Lao hàng 2

- Các nghiên c u v phác đ ng n h n đi u tr lao đa kháng m i (d a theo phác

- Các nghiên c u phân tích t ng h p (review), báo cáo ca, báo cáo chu i ca

- Các nghiên c u có s d ng các thu c lao m i (bedaquilin, delamanid)

2.1.5 Chi t xu t và x lý d li u

Ph n m m Microsoft Excel 2013 đ c s d ng đ chi t xu t d li u liên quan

đ n: thông tin nghiên c u, thông tin v b nh nhân, thông tin v phác đ chu n ng n

h n và d li u bi n c b t l i x y ra trong quá trình đi u tr MDR – TB

- Thông tin v nghiên c u bao g m tên tác gi chính, n m xu t b n nghiên c u, đ a

đi m nghiên c u, c m u, lo i hình nghiên c u, th i gian ti n hành nghiên c u

- Các đ c tính c a b nh nhân thu th p bao g m: tu i trung bình, t l nam

Các bi n c b t l i c a các nghiên c u đ c thu th p và quy v cùng thu t

ng d a theo The Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Terminology [22]

Phân tích bi n c b t l i liên quan đ n phác đ 9 tháng trong đi u t MDR -

TB thông qua ch ng trình theo dõi giám sát tích c c aDSM

2.2.1. i t ng nghiên c u

Phi u ghi nh n thông tin tr c đi u tr và bi n c b t l i c a b nh nhân Lao

đa kháng t i t t c các c s đi u tr trên c n c b t đ u đi u tr b ng phác đ chu n

ng n h n (phác đ 9 tháng) trong kho ng th i gian t tháng 11/2017 đ n h t tháng 3/3019

trong su t quá trình đi u tr c a b nh nhân

M u thông tin tr c đi u tr (m u 1) đ c s d ng khi b nh nhân b t đ u đi u

tr lao đa kháng b ng phác đ chu n ng n h n, bao g m các tr ng thông tin: nhân

kh u h c, mã b nh nhân, s eTB, phân lo i b nh nhân, v trí t n th ng, tình tr ng

b nh nhân, b nh m c kèm, tình tr ng nhi m HIV, các xét nghi m đ c th c hi n

tr c kh i đ u đi u tr , tình tr ng lâm sàng, b nh m c kèm b nh nhân đang g p, ti n

s d ng, phác đ đi u tr ban đ u: tên thu c, li u l ng, ngày b t đ u, s ngày dùng trong m t tu n và ti n s dùng thu c trong vòng 30 ngày tr c khi b t đ u đi u tr và thu c dùng kèm, các bi n c liên quan đ n s c kh e (trong vòng 30 ngày tr c khi

b t đ u đi u tr ) (ph l c 3)

M u thông tin v bi n c b t l i x y ra trong quá trình đi u tr (m u 2) bao

g m: thông tin v b nh nhân g p bi n c : h tên, gi i tính, mã s b nh nhân, tu i, cân n ng; mô t đ c đi m bi n c , m c đ nghiêm tr ng c a bi n c , m c đ n ng

c a bi n c , k t qu x trí, thông tin v thu c nghi ng : tên thu c, d ng bào ch , li u dùng, s l n dùng, thu c dùng đ ng th i (ph l c 4)

Quy trình phát hi n, x trí và ghi nh n và báo cáo bi n c b t l i trong đi u tr lao đa kháng thông qua ch ng trình giám sát an toàn thu c ch đ ng (aDSM) đ c trình bày chi ti t trong v n b n h ng d n trên trang web c a Trung tâm ADR & DI

Qu c gia [7] Các c s đi u tr đi n các thông tin m u 1 và m u 2 theo quy trình thu

th p báo cáo d li u c a ch ng trình aDSM, sau đó g i v Trung tâm ADR & DI

Qu c gia

Quy trình thu th p báo cáo d li u c a ch ng trình đ c tóm t t trong hình 2.2

Hình 2.1 Quy trình thu th p d li u trong nghiên c u

Trong khuôn kh ch ng trình aDSM, các tr ng h p c n báo cáo là các

tr ng h p b nh nhân g p bi n c b t l i có ý ngh a lâm sàng – là các bi n c thu c các lo i sau đây:

➢ B nh nhân g p b t k tri u ch ng lâm sàng b t th ng (thay đ i so v i ban

đ u) và/ho c giá tr xét nghi m n m ngoài gi i h n bình th ng thu c m t trong các

bi n c sau: (1) Kéo dài kho ng QT; (2) c tính trên th n; (3) M t thính l c; (4) Thay đ i th giác; (5) B t th ng v huy t h c (gi m b ch c u, thi u máu, b t s n

h ng c u, b t th ng đông máu và b ch c u ái toan)

➢ B nh nhân g p b t k các bi n c nghiêm tr ng (SAE) là bi n c gây ra m t trong các h u qu sau đây: (1) T vong; (2) e d a tính m ng; (3) Nh p vi n/kéo dài

th i gian n m vi n; (4) Tàn t t v nh vi n/n ng n ho c (5) D t t thai nhi

➢ Các bi n c làm thay đ i phác đ lao (ng ng thu c, đ i thu c, gi m li u)

Các bi n c b t l i đ c báo cáo s đ c nhóm nghiên c u ti n hành đánh giá, phân lo i và rà soát l i d a theo thông tin mà cán b y t cung c p thông qua b công

c bi u m u K t qu d li u đ c thu th p d a trên các báo cáo ghi nh n bi n c b t

l i đ c nhóm nghiên c u đánh giá là có ý ngh a lâm sàng trong khuôn kh ch ng trình aDSM

2.2.5.Quy c xác đ nh bi n c b t l i

Quy c xác đ nh bi n c b t l i s d ng trong nghiên c u đ c xây d ng trên c n c theo tài li u “H ng d n x trí bi n c b t l i trong đi u tr lao đa kháng”

c a CTCLQG [1] i v i bi n c r i lo n ch c n ng gan và bi n c trên th n, quy

c xác đ nh đ c tham kh o theo m t s ngu n tài li u khác trình bày chi ti t d i đây Các quy c đ i v i bi n c còn l i đ c trình bày t i ph l c 9

2.2.5.1 Tiêu chí xác đ nh bi n c b t l i

Bi n c r i lo n ch c n ng gan:

➢ Viêm gan: B nh nhân có k t qu xét nghi m enzyme gan ALT t ng trên 5 l n

gi i h n bình th ng ho c ch s ALT t ng trên 3 l n gi i h n bình th ng kèm theo

2.2.5.4 ánh giá nhân qu các bi n c b t l i

V k t qu th m đ nh m i quan h nhân qu gi a bi n c b t l i và thu c nghi

ng , t t c các báo cáo g i v ch ng trình đ u đ c th m đ nh và đánh giá nhân qu

d a trên Thang đánh giá WHO [31] Có 6 m c quan h nhân qu đ i v i m t m i liên h nghi ng gi a AE và thu c: M c 1 (ch c ch n), M c 2 (Có kh n ng), M c 3 (Có th ), M c 4 (Không ch c ch n), M c 5 (Ch a phân lo i), M c 6 (Không th phân lo i) M i quan h đ c xác đ nh là có liên quan đ n thu c (ngh a là khi bi n c

b t l i là ph n ng có h i c a thu c) khi k t qu th m đ nh đ t các m c 1, 2, 3 Thanh đánh giá m i quan h nhân qu và ADR (thang đánh giá WHO) đ c trình bày t i ph l c 5

Nhóm nghiên c u ti n hành th m đ nh các m i quan h nhân qu và t ng k t

d li u trên các bi n c b t l i đ c xác đ nh “có liên quan” v i thu c nghi ng (m c

2.2.6.2 Phân tích đ c đi m v bi n c b t l i trên b nh nhân s d ng phác đ đi u

tr lao đa kháng chu n ng n h n

a) c đi m tình hình xu t hi n bi n c b t l i chung

- T l b nh nhân g p ít nh t 1 AE và 1 SAE nghiêm tr ng

- T l b nh nhân g p AE phân lo i theo h c quan ch u nh h ng

- Phân lo i m c đ nghiêm tr ng c a bi n c theo b nh nhân

- Phân lo i m c đ n ng c a bi n c theo b nh nhân

- Phân lo i bi n pháp x trí theo b nh nhân

- K t qu đánh giá m i liên quan gi a thu c và bi n c b t l i

2.2.7. Ph ng pháp x lý s li u

S li u đ c thu th p t các b công c b n gi y (m u 1 và m u 2) đ c nh p vào ph n m m Access 2010, sau đó đ c chuy n vào ph n m m Excel 2013 đ làm

s ch d li u Cu i cùng, s d ng ph n m m SPSS 20.0 và R 3.6.0 đ x lý d li u

X lý th ng kê mô t : Các bi n s liên t c có phân ph i chu n đ c bi u di n

d i d ng trung bình ± SD (đ l ch chu n) Các bi n s liên t c không tuân theo phân ph i chu n đ c trình bày d i d ng trung v , kho ng t phân v (IQR) Các

- 2 nghiên c u không ph i là nghiên c u v lao ph i

- 39 nghiên c u không ph i nghiên c u v phác đ ng n h n

- 18 nghiên c u không ph i nghiên c u v lao kháng thu c/thu c lao hàng hai

- 9 nghiên c u có d li u đ u ra không bao g m d li u v bi n c b t l i

- 48 nghiên c u không ph i là tài li u c p 1

- 2 nghiên c u là các báo cáo ca đ n l , báo cáo chu i

Sau đó, 22 bài báo trên đ c ti p t c đ c b n đ y đ Có 18 bài báo không

th a mãn tiêu chu n l a ch n c a chúng tôi, bao g m:

- 6 nghiên c u không ph i là nghiên c u v phác đ ng n h n

- 3 nghiên c u có d li u đ u ra không bao g m các thông tin v bi n c b t l i trong đi u tr

- 1 nghiên c u không ph i là nghiên c u v thu c lao hàng 2

- 1 nghiên c u không ph i là tài li u c p 1

- 5 nghiên c u có ngôn ng không ph i là ti ng Anh

- 2 nghiên c u là các báo cáo ca đ n l , báo cáo chu i

Cu i cùng, nhóm nghiên c u ghi nh n đ c 4 bài báo phù h p v i tiêu chu n

l a ch n trên c s d li u Pubmed đ đ a vào t ng quan h th ng

3.1.1.2 K t qu nghiên c u t các h i ngh trên th gi i (t 2016 – 2018) và liên h

v i tác gi nghiên c u

Nhóm nghiên c u tìm ki m đ c 5645 tóm t t nghiên c u t 11 h i ngh trên

th gi i v b nh lao và b nh v ph i t 2016 đ n nay Sau khi kh o sát tiêu đ và tóm

t t, chúng tôi lo i đi 5607 tóm t t không th a mãn tiêu chí Cu i cùng, 6 nghiên c u

Ngoài ra, d a trên ngu n c s d li u Pubmed và tóm t t h i ngh , chúng tôi

đư liên h v i 5 tác gi nghiên c u đ xin b n đ y đ /ph l c; 4 tác gi đư ph n h i

và g i các thông tin c n thi t Có 4 bài báo th a mãn tiêu chu n l a ch n đ đ a vào nghiên c u

3.1.2 K t qu t ng h p

D a trên 3 ngu n c s d li u trên, chúng tôi tìm đ c 14 nghiên c u phù

h p v i tiêu chu n l a ch n Sau khi lo i tr 4 bài báo trùng l p, 10 nghiên c u đ t tiêu chu n đ c l a ch n đ th c hi n t ng quan h th ng

K t qu quá trình l a ch n nghiên c u đ đ a vào t ng quan h th ng đ c trình bày hình 3.3

3.1.3 T ng quan h th ng các bi n c b t l i trong đi u tr lao đa kháng b ng phác đ chu n ng n h n

3.1.3.1 c đi m các nghiên c u đ c l a ch n

Trong s 10 nghiên c u đ c l a ch n, nghiên c u c a A.Nunn và c ng s là

th nghi m lâm sàng pha 3 [28], các nghiên c u còn l i là các nghiên c u quan sát Trong s đó, có 6 nghiên c u th c hi n theo ph ng pháp ti n c u và 3 nghiên c u

th c hi n theo ph ng pháp h i c u

Th i gian xu t b n các bài báo n m trong kho ng t 2010 – 2019, có 3 nghiên

c u ch a xu t b n đ u là các k t qu đ c trình bày t i các h i ngh v b nh lao và

b nh ph i trên th gi i C m u c a các nghiên c u c ng có s dao đ ng l n: t 21

đ n 1006 b nh nhân Th i gian th c hi n nghiên c u n m trong kho ng t n m 1997

đ n 2017 Th i gian theo dõi lâu nh t là 10 n m (1997 – 2007) và ng n nh t là 7 tháng (5/2008 – 12/2008) a đi m tri n khai nghiên c u đ c th c hi n t i các

n c t i châu Phi (Nam Phi, Swaziland, Niger, Cameroon, ) và châu Á (Bangladesh, Tajikistan, Uzbekistan, Mông C và Vi t Nam) V phác đ đi u tr , s khác bi t

gi a các nghiên c u là lo i thu c fluoroquinolon và li u thu c isoniazid s d ng: có

4 nghiên c u l a ch n s d ng Gfx, 3 nghiên c u l a ch n Mfx và 3 nghiên c u không có thông tin Isoniazid đ c s d ng v i m c li u t trung bình đ n cao Có 4/10 nghiên c u không có thông tin v li u isoniazid

V ghi nh n bi n c b t l i trong đi u tr , m c đ ghi nh n b nh nhân g p ít

nh t 1 AE dao đ ng t 47,5% đ n 89,2% Có 3/10 nghiên c u theo dõi s li u trên v

1 SAE/AE c n quan tâm, trong đó, t l b nh nhân g p SAE cao nh t là 32,3% Trong khi đó, nghiên c u c a Makhmudova và c ng s [20] không ghi nh n b t c

m t SAE nào (0%)

c đi m chung c a nghiên c u trong t ng quan h th ng đ c trình bày tóm

t t t i b ng 3.1 d i đây N i dung chi ti t đ c trình bày t i ph l c 6 T

B ng 3.1 c đi m chung các nghiên c u trong t ng quan h th ng

BN g p ít

nh t 1 AE (%)

BN g p ít

nh t 1 SAE/AE quan tâm (%)

Flouroq uinolon Li u H

Ethiopia, Nam Phi, Mông C ,

Vi t Nam

T ng 2010 -

a : T l BN g p ít nh t 1 bi n c có m c đ n ng t 3 đ n 5 phân lo i theo thang đánh giá m c đ n ng MeDRA; b : Phác đ đi u tr có 6 thu c c đ nh:

H/E/Z/Km/Pto/Cfz, các s khác bi t đ c trình bày trong b n; N/A: không có/ không rõ thông tin v d li u; *: các nghiên c u công b t i h i ngh (d ng

3.1.3.2 Thông tin v bi n c b t l i chung trên các h c quan

T l xu t hi n các lo i bi n c b t l i theo h c quan (SOC) phân lo i theo MedDRA [22] đ c trình bày trong b ng 3.2

B ng 3.2 T l xu t hi n AE phân lo i theo h c quan ch u nh h ng

2017 Trebucq (1006)

2015 Kuaban (150)

2014 Piubello (65)

2010

V

Deun (206)

2018 Makhm udova*

(75)

2017 Blankley

* (64)

2017 Lister*

(21)

2016 Souleyma ne* (1) (67)

2016 Souleym ane* (2) (122)

a : t l các bi n c ghi nh n là bi n c b t l i nghiêm tr ng (SAE); b : bi n c làm thay đ i phác đ lao; *: các nghiên c u công b t i h i ngh (d ng abstract);

0: không ghi nh n tr ng h p g p bi n c b t l i trong đi u tr ; - : không có thông tin v d li u;. T