Khảo sát vai trò của tính đa hình gen CYP2C19 và sự nhạy cảm kháng sinh trong điều trị tiệt trừ H. pylori ở bệnh nhân viêm loét dạ dày tá tràng đã thất bại điều trị < 3 lần.
Trang 1ỨNG DỤNG KHÁNG SINH ĐỒ VÀ TÍNH ĐA HÌNH CỦA GEN CYP2C19
TRONG TIỆT TRỪ HELICOBACTER PYLORI Ở BỆNH NHÂN
ĐÃ TỪNG THẤT BẠI ĐIỀU TRỊ
Bùi Hữu Hoàng*, Lê Thị Xuân Thảo**, Lương Bắc An***, Đỗ Thị Thanh Thủy**
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Nhiễm Helicobacter pylori (H pylori) là nguyên nhân chính gây viêm loét dạ dày tá tràng
và còn có nguy cơ gây ung thư dạ dày Do vậy, tiệt trừ H pylori là việc rất cần thiết Tuy nhiên, hiện nay tình hình thất bại điều trị tiệt trừ H pylori đang gia tăng do ảnh hưởng của nhiều yếu tố Chính vì vậy, nghiên cứu này khảo sát tác động của tính đa hình gen CYP2C19 và sự đề kháng kháng sinh ở bệnh nhân viêm loét dạ dày tá tràng đã từng thất bại điều trị nhằm đưa ra các khuyến cáo về lựa chọn phác đồ điều trị tối ưu nhất cho bệnh nhân
Mục tiêu: Khảo sát vai trò của tính đa hình gen CYP2C19 và sự nhạy cảm kháng sinh trong điều trị tiệt trừ
H pylori ở bệnh nhân viêm loét dạ dày tá tràng đã thất bại điều trị < 3 lần
Phương pháp: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng: nhóm can thiệp (điều trị theo kháng sinh
đồ và kiểu hình gen CYP2C19) và nhóm chứng (điều trị theo phác đồ 4 thuốc có Bismuth PPI-MTB theo khuyến cáo của Hội Khoa học Tiêu hóa Việt Nam) Bệnh nhân bị viêm loét dạ dày tá tràng từ 18 tuổi trở lên, được chẩn đoán dương tính với H.pylori bằng test urease nhanh hoặc test hơi thở, đã từng thất bại điều trị < 3 lần, đến khám
và điều trị tại Khoa Khám bệnh – Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM từ tháng 4/2015 đến tháng 2/2017 được chọn vào dân số nghiên cứu
Kết quả: Có 412 bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu ; trong đó, 37 bệnh nhân đã bỏ điều trị và không tái khám, còn lại 375 bệnh nhân: nhóm can thiệp là 186 bệnh nhân và nhóm chứng là 189 bệnh nhân Tỷ lệ điều trị thành công chung là 89,1%, trong đó, nhóm chứng có tỷ lệ điều trị thành công là 95,2% cao hơn ở nhóm can thiệp là 82,8% Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,001
Kết luận: Phác đồ 4 thuốc có Bismuth PPI-MTB theo khuyến cáo của Hội Khoa học Tiêu hóa Việt Nam vẫn
còn hiệu quả cao cho bệnh nhân đã từng thất bại điều trị < 3 lần Phác đồ dựa theo tính đa hình gen của CYP2C19
và kháng sinh đồ có thể áp dụng thay thế
Từ khoá: Helicobacter pylori, kháng sinh đồ, tính đa hình gen CYP2C19, thất bại điều trị, phác đồ 4
thuốc có Bismuth
ABSTRACT
APPLICATION OF ANTIMICROBIAL SUSCEPTIBILITY TESTING AND CYP2C19 POLYMORPHISM
IN HELICOBACTER PYLORI ERADICATION IN PATIENTS AFTER TREATMENT FAILURE
Bui Huu Hoang, Le Thi Xuan Thao, Luong Bac An, Do Thi Thanh Thuy
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 21 - No 3 - 2017: 120 - 129
Background: H pylori infection is a common cause of peptic ulcer and gastric cancer as well Therefore,
eradication of H pylori is a necessary treatment However, eradication therapy failure is actually increasing,
* Bộ môn Nội- Khoa Y, **Bộ môn Hoá Sinh-Khoa Y,
***Trung tâm Y sinh học phân tử, Đại học Y Dược TPHCM
Trang 2caused by many factors For this reason, the study evaluated the CYP2C19 polymorphism and the antimicrobial susceptibility testing in patients with peptic ulcer after H pylori eradication failure for suggesting the optimal therapeutic regimens.
Objectives: To evaluate the role of CYP2C19 polymorphism and antimicrobial susceptibility testing in H
pylori eradication treatment in patients with peptic ulcer after under 3 time-treatment failure
Methods: A randomized controlled trial: Experimental group (treatment with application of antimicrobial
susceptibility testing and CYP2C19 polymorphism) and control group (treatment with Bismuth-based quadruple therapy PPI-MTB) Patients aged over 18 years with peptic ulcer due to H pylori detected by rapid urease or breath tests after under 3 time-treatment failure, who underwent H pylori eradication treatment at the University Medical Center from April 2015 to February 2017
Results: There were 412 patients enrolled in the study, 37 of whom did not return, the remaining (375
patients) divided into experimemtal group (186 patients) and control group (189 patients) The overall success rate was 89.1%, in which the control group had a successful treatment rate of 95.2%, higher than the experimental group of 82.8% This difference was statistically significant with p <0.001
Conclusion: Bismuth-based quadruple regimen (PPI-MTB) recommended by Vietnam Association of
Gastroenterology is still effective for patients after under 3 time-treatmnet failure Therapeutic regimens based on CYP2C19 polymorphism and antimicrobial susceptibility testing is the alternative treatment
Key words: Helicobacter pylori, antimicrobial susceptibility testing, CYP2C19 polymorphism, treatment
failure, Bismuth-based quadruple therapy
ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm H pylori được xem là một bệnh
nhiễm trùng phổ biến trên thế giới(1) Ở Việt
Nam, 80% dân số nhiễm H pylori sau tuổi 20 Tổ
chức Y tế Thế giới (WHO) đã công nhận và xếp
H pylori vào nhóm tác nhân loại 1 gây ung thư
dạ dày(7,13) Do vậy, tiệt trừ H pylori là điều cần
thiết trong điều trị viêm loét dạ dày tá tràng
(VLDDTT) do H pylori Tuy nhiên, tỉ lệ thất bại
điều trị tiệt trừ H pylori đang gia tăng, ước tính
trên 30%, có liên quan đến nhiều yếu tố như
bệnh nhân (BN) không tuân thủ điều trị, sự đề
kháng kháng sinh của H pylori, khả năng ức chế
toan không tốt, và nhiều yếu tố khác Theo các
khuyến cáo trước đây, phác đồ điều trị tiệt trừ H
pylori đầu tay bao gồm thuốc ức chế bơm proton
(PPI), clarithromycin (CLA), và amoxicillin
(AMO) hoặc metronidazole (MET)(19) Hiện nay,
hiệu quả khi dùng phác đồ bộ ba thuốc đang
giảm dần và thay đổi tùy từng địa phương và ở
mỗi bệnh nhân Hai nguyên nhân đáng chú ý là
sự ảnh hưởng của tính đa hình gen CYP2C19 và
sự đề kháng kháng sinh của H pylori
Enzyme CYP2C19 được gen CYP2C19 mã
hóa, có chức năng chuyển hóa nhiều loại thuốc khác nhau ở gan; trong đó có thuốc ức chế bơm proton Dựa vào mức độ chuyển hóa thuốc, kiểu
hình enzyme CYP2C19 được phân thành 3
nhóm: nhóm chuyển hóa thuốc chậm (PM), chuyển hóa thuốc trung bình (IM) và chuyển hóa
thuốc nhanh (EM) Tỷ lệ kiểu gen CYP2C19 thay
đổi tùy từng dân số Do đó, nếu sử dụng cùng một liều thuốc cho tất cả bệnh nhân sẽ dẫn đến
tỷ lệ thành công trong tiệt trừ H pylori không
đồng nhất do khả năng ức chế toan khác nhau ở mỗi người(4) Việc điều trị tiệt trừ H pylori có thể
bị thất bại do tình hình đề kháng kháng sinh đang gia tăng đối với các kháng sinh đang được khuyến cáo sử dụng trong các phác đồ đầu tay theo kinh nghiệm Tình trạng lạm dụng kháng sinh và ý thức tuân thủ kém của bệnh nhân là nguyên nhân chủ yếu Vì vậy, đối với các trường hợp đã thất bại điều trị nhiều lần, cần phải thực hiện kháng sinh đồ để chọn lựa các kháng sinh
còn hiệu quả đối với H pylori
Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này với mục tiêu chung là: “Nghiên cứu tác
Trang 3động của tính đa hình gen CYP2C19 và sự đề
kháng kháng sinh ở bệnh nhân viêm loét dạ
dày tá tràng đã thất bại điều trị tiệt trừ
Helicobacter pylori”
Mục tiêu nghiên cứu
So sánh hiệu quả của phác đồ ứng dụng tính
đa hình gen CYP2C19 và kháng sinh đồ với phác
đồ 4 thuốc có Bismuth được khuyến cáo hiện
nay để tiệt trừ H pylori ở bệnh nhân viêm loét dạ
dày tá tràng đã thất bại điều trị < 3 lần
ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm
chứng Dân số mục tiêu là các bệnh nhân viêm
loét dạ dày tá tràng từ 18 tuổi trở lên, đã thất
bại điều trị tiệt trừ H pylori < 3 lần, đến khám
và điều trị tại Phòng khám Tiêu hóa, Bệnh
viện Đại học Y Dược TP HCM Hiện nay,
chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của
việc ứng dụng tính đa hình gen CYP2C19 và
kháng sinh đồ trong phác đồ tiệt trừ H.pylori,
do đó, nghiên cứu giả định RR = 0,5 (tỷ lệ điều
trị thành công khi áp dụng can thiệp sẽ tăng
gấp đôi so với không can thiệp), giá trị P1 =
37%, P2 = 0,737(3), dự trù 10% mất mẫu, cho
nên ước lượng số bệnh nhân tối thiểu cần có ở
mỗi nhóm là 50 bệnh nhân.
Phương pháp chọn mẫu: toàn bộ, bệnh nhân
khi thỏa các tiêu chí lựa chọn và không có tiêu
chí loại ra sẽ được phân bổ ngẫu nhiên vào
nhóm can thiệp hoặc nhóm chứng Tiêu chí chọn
vào gồm bệnh nhân VLDDTT từ 18 tuổi trở lên,
được chẩn đoán đang nhiễm H pylori bằng test
hơi thở C13 (PY test) hoặc test urease nhanh), đã
từng bị thất bại tiệt trừ H pylori dưới 3 lần, dựa
trên bệnh án lưu trữ tại bệnh viện hoặc các đơn
thuốc trước đó, và đồng ý tham gia nghiên cứu
Tiêu chí loại ra gồm: bệnh nhân được chẩn đoán
bị ung thư dạ dày hoặc đang xuất huyết tiêu hóa
Thu thập số liệu của hai nhóm là như nhau:
Nhóm can thiệp
Thực hiện kháng sinh đồ và xác định tính đa
hình gen CYP2C19, thông qua nội soi dạ dày
Điều trị dựa trên kết quả về tính đa hình gen
CYP2C19 và kháng sinh đồ với sự kết hợp ít nhất
2 loại kháng sinh còn nhạy cảm với vi khuẩn
Bệnh nhân bị kháng với tất cả kháng sinh hiện đang được sử dụng trong phác đồ điều trị
tiệt trừ H.pylori hoặc chỉ nhạy với một loại kháng
sinh sẽ bị loại khỏi nghiên cứu
Bệnh nhân ở nhóm chứng, sau thời gian điều trị nếu có kết quả PY test dương tính sẽ được chuyển sang nhóm can thiệp và tiếp tục theo dõi,
đánh giá điều trị
Nhóm chứng
Bao gồm những bệnh nhân đã được chọn vào dân số nghiên cứu
Điều trị theo kinh nghiệm bằng phác đồ 4 thuốc có Bismuth, dựa theo khuyến cáo đồng thuận của Hội Khoa học Tiêu hóa Việt Nam –
2012(8) dành cho các trường hợp thất bại với phác
đồ đầu tay
Loại bỏ ra nghiên cứu các bệnh nhân đã bị
thất bại điều trị với phác đồ 4 thuốc có Bismuth
Biến số kiểm soát gồm các biến số về đặc tính dân số xã hội (tuổi, giới tính, nơi thường trú, thói quen hút thuốc lá, sử dụng rượu, bia, tiền căn gia
đình nhiễm H pylori) và đặc điểm lâm sàng
(bệnh lý kèm theo, phác đồ điều trị, tác dụng phụ, tuân thủ điều trị) Trong quá trình thu thập
dữ kiện, tất cả thông tin đều được kiểm tra lại tính đầy đủ và hợp lý Nhập liệu bằng phần mềm Epidata 3.0 và phân tích thống bằng phần mềm thống kê Stata 13
KẾT QUẢ
Nghiên cứu chọn được 412 bệnh nhân thỏa tiêu chí chọn mẫu, được phân bổ ngẫu nhiên vào nhóm can thiệp và nhóm chứng Có 37 bệnh nhân rời khỏi nghiên cứu (do tai nạn, dị ứng, mang thai và lý do cá nhân), còn lại 186 bệnh nhân ở nhóm can thiệp và 189 bệnh nhân ở nhóm chứng được theo dõi điều trị Sự phân bố các đặc tính mẫu ở hai nhóm là như nhau Đa số
là nữ, với tỷ lệ là 70,4% ở nhóm can thiệp và 76,7% ở nhóm chứng Phần lớn bệnh nhân có nơi
Trang 4thường trú ở các tỉnh, thành phố ngoài TP.HCM
Tỷ lệ bệnh nhân có hút thuốc lá hoặc sử dụng
rượu, bia ở 2 nhóm là rất thấp Tiền căn gia đình
nhiễm H pylori có tỷ lệ thấp ở nhóm can thiệp là
19,9% và nhóm chứng là 26,4% Ngoài bệnh về
dạ dày, bệnh nhân có bệnh lý kèm theo chiếm tỷ
lệ 53,2% ở nhóm can thiệp và 49,2% ở nhóm
chứng Tỷ lệ bệnh nhân bị tác dụng phụ ở nhóm
can thiệp và nhóm chứng lần lượt là 75,8% và
79,3% Nhóm chứng có tỷ lệ tuân thủ điều trị cao
hơn nhóm can thiệp nhưng sự khác biệt này
không có ý nghĩa thống kê. (Bảng 1)
Bảng 1: Đặc tính của mẫu nghiên cứu theo tần số và
tỷ lệ phần trăm (%) (n=375)
(n=186) n (%)
Chứng (n=189)
n (%)
Tuổi
Nơi thường trú
Tiền căn gia đình nhiễm H
pylori
Bảng 2: Hiệu quả tiệt trừ thành công theo phác đồ
(n=335)
Phác đồ Can thiệp (n=186) Chứng (n=189)
Thành công
(n=154)
Thất bại (n=32)
Thành công (n=180)
Thất bại (n=9)
PPI: Proton-pump inhibitor, A: Amoxcillin, C:
Clarithromycin, L: Levofloxacin, M: Metronidazol,
B: Bismuth, T: Tetracycline
Dựa theo kết quả kháng sinh đồ, ở nhóm can
thiệp, các nghiên cứu viên đã sử dụng 7 phác đồ
như sau: PPI-AC, PPI-ACT, PPI-AL, …Trong đó,
phác đồ PPI-AL và PPI-AT chiếm tỷ lệ cao nhất
Phác đồ PPI-MTB được sử dụng với 34 BN (13%) trong nhóm can thiệp Phác đồ PPI-MTB là phác
đồ được sử dụng chủ yếu ở nhóm chứng (100% BN) vì không có trường hợp nào ở nhóm này đã
sử dụng phác đồ 4 thuốc có Bismuth trước đó Bảng 2 cho thấy phác đồ PPI-MTB đạt tỷ lệ thành công rất cao ở nhóm chứng (95,2%) và ở nhóm can thiệp (86,7%) Phác đồ kém đáp ứng nhất là PPI-AC (56,3%), và đáp ứng tốt nhất là PPI-AT (89,9%) Điều này cũng phù hợp với tỷ lệ đề kháng Clarithromycin và Metronidazol khá phổ biến tại Việt Nam hiện nay
Bảng 3: Hiệu quả tiệt trừ dựa vào kiểu hình
CYP2C19 ở nhóm can thiệp (n=186)
chuyển hoá
Thành công (n=154)
Thất bại (n=32)
CYP2C19*1/*3
CYP2C19*2/*3
Qua phân tích kiểu hình của gen CYP2C19
với hiệu quả điều trị ở nhóm can thiệp đã cho thấy nhóm kiểu hình IM và PM có tỷ lệ thành công như nhau, tương ứng tỷ lệ lần lượt là là 80,8% và 81,8% Kiểu hình EM có tỷ lệ thành công chiếm cao nhất với 84,7% vì các BN thuộc nhóm này đã được điều chỉnh liều lượng thuốc ức chế bơm proton thành liều gấp đôi là Esomeprazol 40mg thay vì là 20mg như ở nhóm kiểu gen PM Chính nhờ sự phân tích tính đa hình gen CYP2C19 đã góp phần mang lại hiệu quả điều trị cao cho bệnh nhân, có 176
BN tương ứng tỷ lệ 94,6% BN trong thử nghiệm lâm sàng của chúng tôi có phân bố kiểu hình là chuyển hóa thuốc nhanh (EM) và chuyển hóa thuốc trung bình (IM) đã được điều trị thành công, nếu những BN này không được tăng liều PPI thì có lẽ tỷ lệ tiệt trừ thành công sẽ không đạt được trên 80%
Dựa vào kết quả PY test, bảng 4 cho thấy: nhóm can thiệp có tỷ lệ tiệt trừ H pylori thành công là 82,8%, còn ở nhóm chứng là 95,2% Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,001
Trang 5Bảng 4: Hiệu quả tiệt trừ giữa nhóm can thiệp
(n=186) và nhóm chứng (n=189)
n (%)
Thất bại
n (%)
p
Can thiệp (n=222) 154 (82,8) 32 (17,2)
<0,001
BÀN LUẬN
Đặc tính mẫu
Mẫu nghiên cứu được thu thập tại bệnh
viện, quá trình thu thập mẫu và số liệu được
kiểm soát chặt chẽ, tư vấn điều trị rõ ràng, do đó
sự phân bố đặc tính mẫu phù hợp với các nghiên
cứu có thời điểm và đối tượng tương tự như
nghiên cứu của Đào Hữu Ngôi(2) hay Đinh Cao
Minh(3) Dân số nghiên cứu có tỷ lệ nữ/nam là
2,8 Nhóm can thiệp có tỷ lệ nữ là 70%, thấp hơn
tỷ lệ nữ ở nhóm chứng là 77,6% Tuy nhiên,
không có sự khác biệt về tỷ lệ nữ/ nam giữa 2
nhóm can thiệp và nhóm chứng Sở dĩ tỷ lệ nữ
chiếm ưu thế hơn nam có thể là do tâm lý phụ
nữ hay lo lắng và quan tâm nhiều đến bệnh tật,
nhất là lo sợ nhiễm H pylori có thể gây ung thư
dạ dày nên họ chủ động đi khám bệnh nhiều
hơn Cho đến nay, chưa có nghiên cứu nào
chứng minh về mối liên quan giữa giới tính và
hiệu quả tiệt trừ H pylori Một số nghiên cứu
trong và ngoài nước trên đối tượng kháng thuốc
khi điều trị H pylori cũng cho thấy nữ chiếm tỷ
lệ cao hơn nam(2,3,14,17), đặc biệt là kháng thuốc cao
ở phác đồ chứa Metronidazol (MET) hay
Clarithromycin (CLA) Lý giải cho điều này có
thể là do ở những nước đang phát triển, một số
loại kháng sinh như MET hay CLA thường được
sử dụng trong điều trị nhiễm ký sinh trùng, các
bệnh phụ khoa hoặc tự ý sử dụng kháng sinh
không đúng cách trong các nhiễm trùng
tai-mũi-họng có thể là nguyên nhân khiến nữ giới bị
kháng thuốc nhiều hơn nam giới(14)
Nghiên cứu của chúng tôi được tiến hành tại bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM, nơi mà phần lớn các đối tượng đến khám từ các tỉnh, thành phố khác trong cả nước, không chỉ ở khu vực miền Nam mà cả miền Bắc, miền Trung Điều này cho thấy mẫu nghiên cứu của chúng tôi có sự phân bố dàn trải trên nhiều khu vực ở Việt Nam Tương tự, nghiên cứu của Đinh Cao Minh(3) cũng có tỷ lệ bệnh nhân
ở tỉnh, thành phố khác là 81,4% cao hơn nhiều
so với ở TP.HCM là 18,6% Lý giải cho sự chênh lệch này có thể là do bệnh nhân từ các nơi khác, sau khi thất bại điều trị ở địa phương mình, với nhiều phác đồ khác nhau, thường tìm đến TP.HCM và có khuynh hướng chọn bệnh viện lớn, uy tín trong điều trị, trong khi đó, các bệnh nhân tại TP.HCM có thể chọn lựa nhiều bệnh viện khác hoặc các phòng khám chuyên khoa ngoài giờ Mặc dù nơi cư ngụ không liên quan đến hiệu quả điều trị nhưng vẫn phản ánh phần nào thực trạng kháng thuốc nói riêng cũng như thất bại điều
trị tiệt trừ H.pylori nói chung đang diễn ra trên
khắp cả nước
Có 451/ 497 BN trong nghiên cứu không hút thuốc lá Sự phân bố về tỷ lệ BN không hút thuốc lá giữa 2 nhóm không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Sở dĩ tỷ lệ không hút thuốc lá chiếm đa số có thể có liên quan đến tỷ
lệ BN nghiên cứu ở cả hai nhóm đa số là phụ
nữ Tỷ lệ có hút thuốc của nghiên cứu là 9,3% cho cả hai nhóm, thấp hơn so với nghiên cứu của Đinh Cao Minh(3) với tỷ lệ là 13% và thấp hơn rất nhiều so với nghiên cứu của Đào Hữu Ngôi (50%) Hiện nay, vấn đề hút thuốc lá vẫn còn đang tranh cãi về mối liên quan với thất bại điều trị Tuy nhiên, trong một phân tích gộp của Suzuki T và cộng sự từ 22 nghiên cứu
đã cho thấy có sự khác biệt về tỷ lệ điều trị thành công ở người có hút thuốc lá và không hút thuốc lá(21) Do vậy, theo khuyến cáo chung của các chuyên gia, việc ngưng hút thuốc lá trong thời gian điều trị có thể góp phần cải
thiện tỷ lệ thành công điều trị tiệt trừ H pylori
Trang 6Bên cạnh đó, hút thuốc lá cũng được xem là
một trong những nguyên nhân dẫn đến
VLDDTT Chính vì vậy, ở những bệnh nhân
VLDDTT dù có hay không có nhiễm H pylori
thì hạn chế hoặc ngưng hút thuốc lá cũng
được xem là một chỉ định cần thiết trong điều
trị Trong nghiên cứu của chúng tôi, hút thuốc
lá được kiểm soát như một chỉ định cần thiết
khi điều trị cho BN ở cả 2 nhóm
Phần lớn BN trong nghiên cứu không có thói
quen uống rượu, bia (419 BN với tỷ lệ 84,3%)
Phân bố về tỷ lệ không uống rượu, bia giữa 2
nhóm không có sự khác biệt, mặc dù tỷ lệ này
trong nhóm can thiệp thấp hơn so với nhóm
chứng với tỷ lệ lần lượt là 81,4% và 87,2% Tỷ lệ
này có thể cũng liên quan đến yếu tố giới tính vì
đa số các BN trong nghiên cứu có tỷ lệ nữ chiếm
gần gấp 3 lần nam giới
Tỷ lệ có uống rượu trong cả hai nhóm là
15,7%, tương tự với nghiên cứu của Đinh Cao
Minh(3) với tỷ lệ là 15% và thấp hơn nghiên cứu
của Đào Hữu Ngôi(2) với tỷ lệ 21,4% Trong nhiều
nghiên cứu, sử dụng rượu, bia được xem là yếu
tố nguy cơ của nhiễm H pylori và làm gia tăng
tình trạng VLDDTT Tuy vậy, khi tiệt trừ H
pylori thì tình trạng sử dụng rượu, bia rất hiếm
được quan tâm Nghiên cứu của Namiot Z và
cộng sự (2000) cho thấy có mối liên quan khi sử
dụng thức uống chứa cồn với tỷ lệ tiệt trừ thành
công(16) Như vậy, trong nghiên cứu của chúng
tôi, với đa số BN không uống rượu, thì hiệu quả
điều trị mong đợi sẽ không bị ảnh hưởng bởi tác
động của việc sử dụng rượu, bia của BN
Không có chứng cứ về ảnh hưởng của các
bệnh lý nội khoa đến hiệu quả điều trị tiệt trừ H
pylori Tuy nhiên, y văn cho thấy NSAIDs - một
nhóm thuốc thường được sử dụng để điều trị
giảm đau như aspirin, ibuprofen, naproxen,… có
thể gây loét bằng cách ngăn chặn các khả năng
bảo vệ tự nhiên của dạ dày khỏi tác động của
axit dịch vị, đồng thời có ảnh hưởng đến quá
trình đông máu Nếu sử dụng NSAIDs trong
một thời gian dài và/ hoặc liều cao, bệnh nhân có
nguy cơ bị VLDDTT Việc sử dụng NSAIDs rất
phổ biến trong cộng đồng do tính sẵn có, dễ mua
và không cần toa thuốc Bệnh nhân đang điều trị
tiệt trừ H pylori, nếu dùng NSAIDs sẽ gây tổn
thương niêm mạc dạ dày Vì vậy, để việc can thiệp đạt được kết quả cao nhất, các bác sĩ luôn khuyến cáo bệnh nhân ngưng sử dụng các NSAIDs và yêu cầu BN cung cấp tất cả thông tin
về các loại thuốc đã và đang sử dụng
Trong nghiên cứu, đa số BN có người thân
sống chung không nhiễm H pylori Y văn cho thấy H pylori có khả năng lây lan qua các tiếp
xúc thông thường như đường phân – miệng, miệng – miệng, dạ dày – miệng(22) Chính vì vậy,
tiền căn gia đình nhiễm H pylori là một yếu tố
rất đáng quan tâm Nếu trong những người thân
sống cùng BN, có người hiện đang nhiễm H
pylori thì BN có khả năng bị tái nhiễm dù đã điều
trị thành công Do vậy, tiền căn gia đình nhiễm
H pylori được khảo sát không chỉ nhằm đưa ra
lời khuyên về điều trị cho người thân của BN tham gia nghiên cứu, mà còn giúp nghiên cứu kiểm soát việc tái nhiễm có thể có ở BN khi đã hoàn thành đợt điều trị
Tác dụng phụ của thuốc là yếu tố không thể tránh khỏi trong điều trị Nhiều nghiên cứu ghi nhận tác dụng phụ trong một số loại thuốc có
trong phác đồ tiệt trừ H pylori là yếu tố cản trở
việc tuân thủ điều trị của BN(17,10,23) Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, không có sự khác biệt về tác dụng phụ khi điều trị ở 2 nhóm Tác dụng phụ thường gặp nhất qua phỏng vấn
BN là: chán ăn, buồn nôn, xót ruột, mệt mỏi, phân sẫm màu, đắng miệng, và ợ hơi Có 5 trường hợp BN phải ngưng thuốc do tác dụng phụ Chúng tôi khảo sát tác dụng phụ khi BN sử dụng thuốc trong phác đồ nghiên cứu, không chỉ
là những chỉ định thường quy tại bệnh viện mà còn giúp bác sĩ đưa ra lời khuyên nhằm khuyến khích BN tuân thủ điều trị để đạt được hiệu quả thành công tốt nhất
Tuân thủ điều trị (TTĐT) được đánh giá là yếu tố rất quan trọng trong điều trị tiệt trừ
H.pylori Nhiều nghiên cứu đã chứng minh mối
liên quan chặt chẽ giữa TTĐT với hiệu quả điều
Trang 7trị, điển hình như nghiên cứu của Wermeille J
(2002), và Graham (năm 1992), cho thấy sự khác
biệt có ý nghĩa thống kê khi BN càng tuân thủ tốt
thì càng tăng hiệu quả điều trị(6,23) Chính vì vậy,
TTĐT được chúng tôi kiểm soát như một chỉ
định bắt buộc khi điều trị cho tất cả BN Nhờ các
BN tham gia nghiên cứu được tư vấn, thông báo
trước các tác dụng phụ và các bác sĩ đã động
viên và tư vấn kịp thời cho BN qua điện thoại
khi có sự cố về tác dụng phụ giúp cho BN an
tâm, tự tin và tuân thủ tốt hơn
Hiệu quả tiệt trừ
So với các nghiên cứu đã được công bố như
nghiên cứu bệnh-chứng của Yahav J tại Israel
(2006) trên BN thất bại điều trị ít nhất 1 lần đã
cho thấy việc điều trị theo kháng sinh đồ mang
lại hiệu quả cao hơn là chỉ sử dụng phác đồ
khuyến cáo, với OR = 3,5 (khoảng tin cậy 95%:
1,3-9,4)(25) Tương tự, thử nghiệm lâm sàng của
Lamouliatte H tại Pháp cũng cho kết quả điều trị
theo kháng sinh đồ đạt tỷ lệ thành công là 75%,
vượt trội hơn khi điều trị theo kinh nghiệm là
47,4 - 67,2%(13) Trong khi đó, nghiên cứu của
chúng tôi lại ghi nhận tỷ lệ tiệt trừ thành công H
pylori ở các phác đồ dựa theo kết quả kháng sinh
đồ không cao hơn so với phác đồ 4 thuốc có
Bismuth Mặc dù vậy, tỷ lệ thành công chung
vẫn lớn hơn 80%, nghĩa là đạt yêu cầu cho một
phác đồ để chọn lựa điều trị Hơn nữa, đứng
trước tình huống BN đã bị thất bại nhiều lần thì
việc khảo sát tính nhạy cảm kháng sinh dựa theo
kháng sinh đồ là một chỉ định hoàn toàn hợp lý
và đúng đắn Hơn nữa, các nghiên cứu được
thực hiện ở Pháp và ở các nước Châu Âu thường
không so sánh với phác đồ 4 thuốc có Bismuth vì
thuốc này không được lưu hành ở Châu Âu từ
rất lâu Một nghiên cứu khác của Miwa H tại
Nhật (2003)(15) cho thấy việc ứng dụng kháng
sinh đồ không cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị
so với các phương pháp đang sử dụng Tuy
nhiên, thử nghiệm lâm sàng này được thực hiện
vào thời điểm tỷ lệ kháng Clarithromycin tại
Nhật không quá 10%, do đó, dựa trên kết quả
kháng sinh đồ, gần 94% BN nhóm can thiệp đã
ngẫu nhiên được điều trị cùng phác đồ không có CLA tương tự như nhóm chứng (điều trị theo kinh nghiệm) Vì vậy, mặc dù đối tượng nghiên cứu là BN thất bại điều trị, có nguy cơ kháng thuốc cao, thế nhưng sự tương đồng ngẫu nhiên
về phác đồ điều trị giữa 2 nhóm đã khiến kết quả chưa được đánh giá chính xác, đặc biệt ở những quốc gia có tỷ lệ kháng Clarithromycin cao như Việt nam(2, 3)
Nghiên cứu của chúng tôi ứng dụng cả kháng sinh đồ và kết quả kiểu hình của gen
CYP2C19 với kỳ vọng sẽ đạt được hiệu quả điều
trị cao nhất trên BN nhiễm H pylori đã từng thất
bại điều trị So với các nghiên cứu đã được công
bố trước đây thì thử nghiệm lâm sàng của chúng tôi có cỡ mẫu lớn nhất với quy trình theo dõi điều trị nghiêm ngặt; tất cả BN trong nghiên cứu đều được hướng dẫn tuân thủ điều trị, khuyến khích sự hợp tác nhằm đạt được hiệu quả cao nhất Chính vì vậy, nhóm can thiệp có 83,3% BN
đã được chữa khỏi với kết quả PY test âm tính (sau 4 tuần ngưng thuốc) Có thể xem đây là một kết quả khả quan cho liệu trình điều trị ở đối tượng BN đã thất bại điều trị nhiều lần Ở nhóm chứng, quá trình điều trị đơn giản hơn với phác
đồ 4 thuốc có Bismuth (PPI – MTB) đã cho hiệu quả tiệt trừ thành công rất cao là 95,2% Về mặt
số liệu, đây là một phác đồ có thể nói gần như
“hoàn hảo” khi áp dụng cho BN đã thất bại điều trị Tuy nhiên, phác đồ 4 thuốc có Bismuth phải
sử dụng nhiều thuốc, có nhiều tác dụng phụ nhất là các rối loạn tiêu hóa như đau bụng, buồn nôn, nôn làm cho sự tuân thủ của BN bị hạn chế nếu không được tư vấn, giải thích cặn kẽ của thầy thuốc trước khi chỉ định Thế nên, các tổ chức, đồng thuận quốc tế vẫn không khuyến cáo mạnh mẽ việc áp dụng rộng rãi phác đồ này, bởi
lẽ, để đạt được hiệu quả điều trị đòi hỏi BN phải hoàn toàn tuân thủ điều trị Thực tế, tuân thủ điều trị kém là một trở ngại của phác đồ này Tác dụng phụ, thời gian điều trị kéo dài, liều dùng phức tạp đã gây trở ngại cho việc tuân thủ điều trị ở BN Nhiều nghiên cứu đã chứng minh, phác
đồ PPI – MTB sẽ không hiệu quả nếu BN không
Trang 8tuân thủ điều trị Bên cạnh đó, kết quả nghiên
cứu ở Trung Quốc, Hàn Quốc đã cho thấy phác
đồ PPI – MTB không nên được sử dụng ở những
quốc gia có tỷ lệ kháng MET, TET cao như Thổ
Nhĩ Kỳ, Iran và khó kiểm soát tuân thủ điều trị
của bệnh nhân(5,24) Phác đồ PPI – MTB thật sự
không phải là một phác đồ mới mà đã được
nghiên cứu và áp dụng từ những năm 1990 với
hiệu quả tiệt trừ thành công rất cao từ 92% - 94%
(thời gian điều trị 14 ngày) nhằm kiểm soát tình
trạng kháng MET đang gia tăng ở nhiều nước
trên thế giới ở thời điểm này(5)
Thử nghiệm lâm sàng của chúng tôi đạt
được hiệu quả tiệt trừ cao khi áp dụng phác đồ
PPI – MTB ở nhóm chứng có thể là do các
nguyên nhân: bệnh nhân được nhiều lợi ích từ
việc cấp thuốc miễn phí, tư vấn rõ ràng quá trình
điều trị, những tác dụng phụ có thể có và các vấn
đề liên quan tuân thủ điều trị Như khuyến cáo
của Hội Khoa học Tiêu hóa Việt Nam và y văn
thì phác đồ PPI – MTB nên được sử dụng trong
bối cảnh tình trạng kháng thuốc đang diễn ra
khá phức tạp(8) Đồng thuận Maastricht V
(2017)(12) cũng khuyến cáo nên sử dụng phác đồ 4
thuốc có Bismuth khi tỷ lệ kháng CLA, MET cao
hơn 15% Do vậy, việc lựa chọn phác đồ PPI –
MTB ở nhóm chứng được xem là phù hợp cho cơ
địa và tình trạng kháng thuốc của người dân
Việt Nam Mặt khác, một số nghiên cứu cho thấy
muối Bismuth có tác dụng hỗ trợ điều trị tốt khi
kết hợp với MET và TET MET và TET đã được y
văn chứng minh là hai dòng kháng sinh tương
đối ít chịu ảnh hưởng của môi trường axít dạ
dày Tại Việt Nam, TET ít được sử dụng hơn so
với các loại kháng sinh khác Chính vì vậy,
nghiên cứu của chúng tôi cũng ghi nhận đa số
BN còn nhạy với TET và rõ ràng, phác đồ PPI –
MTB đã thật sự đạt được hiệu quả điều trị rất tốt
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi đã giúp khẳng
định phác đồ 4 thuốc có Bismuth (PPI-MTB) vẫn
còn là một phác đồ hiệu quả cho những trường
hợp thất bại điều trị lần đầu hoặc có thể áp dụng
như phác đồ đầu tay ở các nước có tỷ lệ đề
kháng kháng sinh cao như Việt Nam, đặc biệt
đối với kháng Clarithromycin Nếu vì một lý do nào đó không sử dụng được phác đồ 4 thuốc có Bismuth thì việc thực hiện kháng sinh đồ và khảo sát tính đa hình gen CYP2C19 sẽ là biện pháp điều trị thay thế hữu hiệu cho các trường hợp bị thất bại điều trị nhiều lần
Xét về sự tương tác của các yếu tố khác như tác dụng phụ và tuân thủ điều trị: mặc dù bệnh nhân ở nhóm chứng có tỷ lệ bị tác dụng phụ cao hơn nhóm can thiệp nhưng khác biệt này không đáng kể Tương tự, tỷ lệ tuân thủ điều trị của 2 nhóm cũng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Do vậy, phác đồ PPI – MTB đạt được hiệu quả tiệt trừ cao là một thành công trong nghiên cứu của chúng tôi nhưng đòi hỏi một quá trình theo dõi điều trị, tư vấn điều trị nghiêm ngặt - là điều mà không hề đơn giản với một thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng, mà hơn nữa là ứng dụng rộng rãi trong cộng đồng
Bên cạnh đó, vai trò của kháng sinh đồ vẫn luôn được xem xét như là một giải pháp hỗ trợ cần thiết trong điều trị khi tình trạng kháng thuốc đang diễn ra phức tạp trên phạm vi toàn cầu(11) Tuy nhiên, việc thực hiện kháng sinh đồ không đơn giản, đòi hỏi nguồn lực y tế tốt, tình trạng kinh tế và sự đồng ý lấy mẫu từ nội soi của bệnh nhân Mặt khác, môi trường nuối cấy ở phòng thí nghiệm (in vitro) luôn thuần nhất và không chịu tác động nhiều của các yếu tố ngoại lai, cho nên kháng sinh đồ vẫn chưa được áp dụng rộng rãi Vì vậy, theo các hướng dẫn điều trị quốc tế, đồng thuận Maastrict IV (2012), V (2016), thì kháng sinh đồ vẫn được khuyến cáo là cần thiết và hữu hiệu nhằm gia tăng hiệu quả điều trị ở những vùng, quốc gia có tỷ lệ kháng thuốc cao(11, 12) Ở nhóm can thiệp, ngoại trừ các yếu tố có khả năng ảnh hưởng kết quả điều trị
đã được chúng tôi kiểm soát thì phần lớn BN thất bại điều trị khi được sử dụng với phác đồ PPI-AL Tại Châu Âu, phác đồ 3 thuốc PPI-AL được khuyến cáo sử dụng vì mang lại hiệu quả tiệt trừ cao, hạn chế tác động của kháng CLA và MET(20) Tuy nhiên, tại Việt Nam, việc sử dụng kháng sinh là phổ biến và khó kiểm soát, trong
Trang 9nhiều trường hợp, LEV là kháng sinh thường
được ưu tiên sử dụng đầu tay, đặc biệt trong
điều trị tiệt trừ H pylori, do vậy, ở những bệnh
nhân đã từng thất bại điều trị, khả năng đáp ứng
với LEV là thấp Trong khi đó, phác đồ PPI-AT
lại đạt hiệu quả tiệt trừ cao hơn
Từ những cơ sở trên đã cho thấy: dù là ứng
dụng kháng sinh đồ kết hợp xác định kiểu hình
gen CYP2C19 ở nhóm can thiệp, hay sử dụng
phác đồ 4 thuốc có Bismuth (PPI-MTB) từ
khuyến cáo của Hội Khoa học Tiêu hóa Việt
Nam ở nhóm chứng thì bác sĩ điều trị nên cân
nhắc lựa chọn phác đồ phù hợp cơ địa và sự đáp
ứng của bệnh nhân, xem xét sự thất bại của phác
đồ đã sử dụng trước đó, tư vấn điều trị và các
vấn đề liên quan tuân thủ điều trị nhằm đạt
được hiệu quả tiệt trừ cao nhất ở những bệnh
nhân đã từng thất bại điều trị, hạn chế những rủi
ro liên quan kháng thuốc và gánh nặng y tế cho
người bệnh
Những điểm mạnh và hạn chế của nghiên
cứu
Đây là thử nghiệm lâm sàng đầu tiên ứng
dụng kháng sinh đồ và kiểu hình gen CYP2C19
trong chọn lựa phác đồ điều trị tiệt trừ H pylori ở
bệnh nhân đã thất bại < 3 lần Cỡ mẫu là lớn nhất
so với các nghiên cứu trong nước được thực hiện
trước đây Bên cạnh đó, việc kiểm soát tuân thủ
điều trị và theo dõi quá trình điều trị của BN
nhiễm H pylori là không hề đơn giản Với số
lượng bệnh nhân là 412, mỗi bệnh nhân được
theo dõi 6 tuần ở nhóm chứng và 10 tuần ở
nhóm can thiệp, nghiên cứu của chúng tôi có tỷ
lệ mất mất mẫu dưới 10% (do các yếu tố khách
quan) và hơn 92% bệnh nhân đã hoàn tất điều
trị Hiệu quả điều trị được đánh giá bằng
phương pháp PY test – tiêu chuẩn vàng để theo
dõi điều trị H pylori với độ nhạy, độ chuyên biệt
hơn 95%, do vậy, tỷ lệ thành công của các phác
đồ trong nghiên cứu là chính xác Sai lệch thông
tin được kiểm soát nhờ những đánh giá và thu
thập số liệu độc lập từ các thành viên tham gia
nghiên cứu Kiểm soát tuân thủ điều trị cũng là
điểm mạnh của nghiên cứu Bên cạnh việc cấp thuốc miễn phí, bệnh nhân còn được tư vấn rõ ràng về quá trình điều trị, thời gian điều trị cũng như tác dụng phụ (có thể có) của thuốc, nhắc nhở tái khám đúng hẹn Tất cả bệnh nhân đều được khuyến khích tuân thủ điều trị để đạt được hiệu quả tốt Tuy nhiên, nghiên cứu cũng có một
số hạn chế như khi thực hiện tại Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM là nơi qui tụ nhiều BN từ các tỉnh thành khắp nơi, từ miền Trung trở vào Nam nhưng lại ít số BN tại TP.HCM Cỡ mẫu lớn nên gặp nhiều khó khăn và hạn chế về thời gian, kinh phí và nhân lực nghiên cứu
KẾT LUẬN
Mặc dù đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân đã từng thất bại điều trị, thế nhưng kết quả nghiên cứu đã cho thấy việc ứng dụng hợp lý
kháng sinh đồ, kiểu hình của gen CYP2C19 và áp
dụng theo khuyến cáo của Hội khoa học Tiêu hóa Việt Nam (2012) cho từng đối tượng bệnh nhân đã đem lại hiệu quả tiệt trừ thành công rất
cao > 80% Nghiên cứu góp phần khẳng định giá
trị của phác đồ 4 thuốc có Bismuth (PPI-MTB) vẫn còn hiệu quả cao trong tình hình đề kháng kháng sinh như hiện nay nhưng phải đảm bảo
sự tuân thủ tốt từ BN và sự tư vấn cặn kẽ từ thầy thuốc Phác đồ dựa trên kháng sinh đồ và tính
đa hình gen CYP2C19 là biện pháp điều trị thay thế hữu hiệu cho các đối tượng bị thất bại điều
trị nhiều lần
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Burhan Ö, Hikmet A, et al (2010) “Influence of CYP2C19
functional polymorphism on Helicobacter pylori eradication”
Turk J Gastroenterol; 21 (1): 23-28
Omeprazole+Amoxcillin+Clarithromicin trong điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori ở bệnh nhân viêm loét dạ dày-tá tràng” Luận
văn Thạc sĩ Y học Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh
3 Đinh Cao Minh (2013) “Đánh giá đề kháng kháng sinh của
Helicobacter pylori trên bệnh nhân viêm loét dạ dày tá tràng đã điều trị tiệt trừ thất bại” Luận án Chuyên khoa cấp II Đại Học Y
Dược TP Hồ Chí Minh
4 Fujun Zhao et al (2008), "Effect of CYP2C19 Genetic
Inhibitor-Based Triple Therapy for Helicobacter pylori
Eradication: A Meta-Analysis", Helicobacter 13(6), tr 532-541
Trang 105 Graham DY, Lee SY (2015) “How to Effectively Use Bismuth
Quadruple Therapy: The Good, the Bad, and the Ugly”
Gastroenterol Clin North Am; 44 (3): 537–563
6 Graham DY, Lew GM, et al (1992) “Factors influencing the
eradication of Helicobacter pylori with triple
therapy” Gastroenterology, 102: 493–496
7 Herrero R, Parsonnet J, Greenberg ER (2014) “Prevention
of Gastric Cancer” JAMA, 312(12): 1197-1198
8 Hội Khoa học Tiêu hóa Việt Nam (2012) “Đồng thuận về chẩn
đoán và điều trị nhiễm Helicobacter pylori ở Việt Nam” Tạp chí
Khoa học Tiêu hóa Việt Nam, tập VII, số 29, tr 1929 – 1938
9 Kusters JG, van Vliet AH, Kuipers EJ (2006)
“Pathogenesis of Helicobacter pylori infection” Clin
Microbiol Rev; 19: 449–490.
10 Lee M., Kemp J.A., et al (1999) “A randomized controlled
trial of an enhanced patient compliance program for
Helicobacter pylori therapy” Arch Intern Med, 159: p2312–
2316
11 Malfertheiner P, Megraud F, et al (2012) “Management of
Helicobacter pylori infection the Maastricht IV/ Florence
Consensus Report” Gut; 6: 646–664
12 Malfertheiner P, Megraud F, et al (2017) “Management of
Helicobacter pylori infection the Maastricht V/ Florence
Consensus Report” Gut; 66: 6–30
“Helicobacter Pylori associated global gastric cancer
burden” Front Biosci (Landmark Ed); 14: 1490–1504
“Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its
relationship to antibiotic consumption” Gut; 62(1): 34-42
15 Miwa H, Nagahara A, et al (2003) “Is antimicrobial
susceptibility testing necessary before second-linetreatmentfor
Helicobacter pylori infection” Aliment Pharmacol Ther, 15: 1545–
1551
16 Namiot DB, Leszczyńska K, et al (2008) “Smoking
and drinking habits are important predictors of Helicobacter
pylori eradication” Adv Med Sci; 53(2): 310-5
17 Nguyễn Đặng Thuận An (2009) “Hiệu quả của phác đồ nối
tiếp trong tiệt trừ Helicobacter pylori ở bệnh nhân viêm loét dạ
dày tá tràng” TP Hồ Chí Minh : Đại học Y dược
18 O'Connor J, Taneike I., O'Morain C (2009), “Improving
Compliance with Helicobacter pylori Eradication Therapy: When and How”, Therap Adv Gastroenterol, 2(5): p273–279
19 Padol S, Yuan Y, et al (2006) “The effect of CYP2C19
polymorphisms on H pylori eradication rate in dual and triple
first-line PPI therapies: a meta-analysis” Am J Gastroenterol, 101(7): 1467-75
20 Selgrad M., Bornschein J., Malfertheiner P (2011) “Guidelines for Treatment of Helicobacter pylori in the East and West”, Expert
Rev Anti Infect Ther, 9(8): pp581-588
21 Suzuki T, Matsuo K, et al (2006) “Smoking increases the treatment failure for Helicobacter pylori eradication” Am J
Med 119, 217–224
22 Testerman TL, Morris J (2014) “Beyond the stomach: An updated view of Helicobacter pylori pathogenesis, diagnosis,
and treatment” World J Gastroenterol, 20 (36): 12781-12808
23 Wermeille J, Cunningham M, et al (2002) “Failure of
Helicobacter pylori eradication: is poor compliance the main
cause” Gastroenterol Clin Biol; 26(3): 216-9
24 Wu JY, Liou JM, Graham DY (2014) “Evidence-based
pylori treatment” Expert Rev Gastroenterol Hepatol; 8: 21–28
25 Yahav J, Samra Z, et al (2006) “Susceptibility-guided vs
empiric retreatment of Helicobacter pylori infection after treatment failure” Dig Dis Sci, 51(12): 2316-21