Bài viết trình bày khảo sát mối tương quan và tương hợp giữa nồng độ LDL-c định lượng trực tiếp (LDLĐLTT) và ước tính theo công thức de Cordova (LDLde Cordova).
Trang 1TƯƠNG QUAN VÀ TƯƠNG HỢP NỒNG ĐỘ LDL-C
ĐỊNH LƯỢNG TRỰC TIẾP VÀ ƯỚC TÍNH BẰNG CÔNG THỨC
DE CORDOVA
Nguyễn Minh Hà*, Nguyễn Ngọc Tâm**
TÓM TẮT
Mở đầu: định lượng trực tiếp nồng độ LDL-c chính xác và tin cậy nhưng có chi phí cao, khó áp dụng thường
quy tại một số phòng xét nghiệm Công thức "kinh điển" Friedewald không áp dụng được ở mẫu có nồng độ triglycerid trên 4,5 mmol/L Nhu cầu cần phát triển hoặc thẩm định trên dân số Việt Nam một công thức ước tính mới, tin cậy và khắc phục nhược điểm của công thức cũ
Mục tiêu: khảo sát mối tương quan và tương hợp giữa nồng độ LDL-c định lượng trực tiếp (LDL ĐLTT ) và ước tính theo công thức de Cordova (LDL de Cordova )
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu phân tích cắt ngang trên 912 người Việt Nam có làm
xét nghiệm lipid máu 4 thông số (cholesterol toàn phần, LDL-c, HDL-c và triglycerid) Mẫu được chia thành các phân nhóm theo nồng độ triglycerid Nồng độ LDL ĐLTT và LDL de Cordova được phân tích tương quan Pearson với hệ
số tương quan r và phương trình hồi qui và độ tương hợp bằng biểu đồ Bland-Altman
Kết quả: Nồng độ LDL de Cordova tương quan tuyến tính thuận, mức độ mạnh , tương hợp tốt với LDL ĐLTT ở mức nồng độ triglycerid ≤ 15 mmol/L, với hệ số tương quan r đều lớn hơn 0,90 và hệ số góc của phương trình hồi qui từ 0,82 - 1,09 (p < 0,001), giá trị tuyệt đối trung bình sự khác biệt LDL-c (mean LDL diff ) giữa hai phương pháp dao động từ 0,129 - 0,706 mmol/L, độ lệch chuẩn từ 0,18 - 0,55 mmol/L, khoảng tin cậy 95% hẹp, và % trung bình sự khác biệt từ 3,2 - 18,4% Cần khảo sát thêm với cỡ mẫu lớn hơn, đặc biệt ở mức nồng độ TG rất cao (>15 mmol/L) và sự ảnh hưởng của nồng độ cholesterol toàn phần và HDL-c
Từ khóa: định lượng trực tiếp (LDL ĐLTT ), định lượng trực tiếp nồng độ LDL-c, công thức de Cordova (LDL de Cordova ), giá trị tuyệt đối trung bình
ABSTRACT
CORRELATION AND AGREEMENT BETWEEN LDL-CHOLESTEROL CONCENTRATION BY
DIRECT MEASUREMENT AND DE CORDOVA FORMULA
Nguyen Minh Ha, Nguyen Ngoc Tam
Ho Chi Minh City Journal of Medicine *Vol 22 - No 4- 2018: 344 – 352
Background: Although direct measurements of LDL-c were precise and reliable, its high expenditures made
it hard to apply in several laboratories The "gold" Friedewald formula was recommended not to be used in over-4.5 mmol/L-triglyceride blood samples It is necessary to develop or validate a new, reliable formula, which may
overcome the disadvantages of the old one
Objectives: to investigate the correlation and agreement of LDL-c level by using direct method (LDL direct ) and
de Cordova formula (LDL de Cordova )
Patients and Methods: a cross sectional study was conducted in 912 patients with blood lipid testing,
including total cholesterol, LDL-c, HDL-c and triglyceride (TG) The samples were divided into subgroups depending on TG levels LDL direct and LDL de Cordova were analyzed by Pearson correlation and Bland-Altman plot
*Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch, ** Bệnh viện Nguyễn Tri Phương
Trang 2Results: There were a strong, positive correlation and good agreement between LDL de Cordova and LDL direct at under 15 mmol/L-TG levels Correlation indexes were over 0.9 and the slopes of linear regression equation were from 0.82 to 1.09 (p<0.001), mean LDL diff were from 0.129 to 0.706 mmol/L, %mean LDLdiff were from 3.2 to 18.4% It was needed to further investigate with more specimens, in particular at very high TG level (over 15 mmol/L), and the influences of total cholesterol and HDL-c levels on the LDL de Cordova
Key words: direct method (LDL direct ), direct measurements of LDL-c, de Cordova formula (LDL de Cordova ), mean LDL diff
ĐẶT VẤN ĐỀ
Từ lâu, nồng độ cholesterol trong
lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-c) đã được
chứng minh là một yếu tố nguy cơ quan trọng
cho bệnh lý mạch vành và xơ vữa động
độ LDL-c được đặc biệt quan tâm, bởi cả thầy
thuốc lâm sàng và nhà hoá sinh y học, kỹ
thuật xét nghiệm y học Hai kỹ thuật chính
giúp định lượng trực tiếp nồng độ LDL-c là kỹ
thuật siêu ly tâm (tiêu chuẩn vàng(1) và kỹ
thuật đo quang theo nguyên lý enzyme
Phương pháp enzym định lượng LDL-c huyết
thanh được phát triển bởi nhiều hệ thống,
ngày càng đa dạng, không ngừng cải tiến và
hoàn thiện Trong đó, phương pháp Denka
Seiken(7) vẫn là phương pháp được sử dụng ở
nhiều phòng xét nghiệm ở Việt Nam cho đến
thời điểm này
Định lượng trực tiếp nồng độ LDL-c tuy
chính xác và tin cậy nhưng có chi phí cao (gồm
thiết bị tiên tiến, thuốc thử, dung dịch hiệu chỉnh
và dung dịch nội kiểm), gây khó khăn cho việc
áp dụng thường quy tại một số phòng xét
nghiệm Vì vậy, nhiều công thức giúp ước lượng
LDL-c từ nồng độ một số lipid khác trong máu
đã được nghiên cứu Công thức "kinh điển"
Friedewald được mô tả vào năm 1972, ước tính
nồng độ LDL-c thông qua cholesterol toàn phần
(TC), triglycerid (TG) và HDL-c huyết thanh
Công thức này được sử dụng hầu hết ở các
phòng xét nghiệm không định lượng LDL-c trực
tiếp bởi tính đơn giản, tin cậy và chi phí thấp
Tuy nhiên, LDL-c ước tính sẽ không chính xác
nếu: mẫu huyết thanh tăng chylomicron, tăng
lipoprotein týp III hoặc TG 4,5 mmol/L(4)
Nhiều công thức ước lượng nồng độ LDL-c
đã được phát triển trên toàn thế giới nhằm khắc phục những nhược điểm của công thức (CT) Friedewald(9) Mỗi công thức đều có ưu và khuyết điểm, chủ yếu là tương quan chấp nhận được với nồng độ LDL-c định lượng trực tiếp (LDLĐLTT), tuy nhiên lại phụ thuộc vào các thông
số lipid không thông dụng hoặc chỉ mới được thẩm định trên một dân số chính CT de
Cordova được đề nghị năm 2013, ước tính LDL-c
dựa trên nồng độ TC và HDL-c từ 10,664 dân số Brazil, gồm người khỏe mạnh, tăng lipid máu, mắc bệnn đái tháo đường và hội chứng chuyển
hóa: LDL-c = 3/4 (TC – HDL-c) Công thức này
đơn giản, không phụ thuộc vào TG và tương quan tốt với LDLĐLTT, đặc biệt ở mức TG trên 4,5 mmol/L (là khoảng nồng độ không áp dụng được CT Friedewald) Nhóm tác giả đề nghị độ chính xác của công thức nên được khảo sát trên các dân số khác nhau(3) Do đó, nhằm góp phần phát triển phương pháp ước lượng LDL-c mới, đơn giản, tin cậy, phục vụ cho lâm sàng, khắc phục những hạn chế của CT Friedewald, đề tài
nghiên cứu được thực hiện với mục tiêu: Khảo sát mối tương quan và tương hợp giữa nồng độ LDL ĐLTT
và ước tính theo CT de Cordova (LDL de Cordova )
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu
Phân tích cắt ngang
Đối tượng nghiên cứu
Người Việt Nam đủ 18 tuổi, có thực hiện xét nghiệm lipid máu bốn thông số (TC, TG, LDL-c
và HDL-c) tại khoa Xét nghiệm, bệnh viện Nguyễn Tri Phương, từ tháng 09/2016 đến 04/2017
Trang 3Cỡ mẫu
Do mục tiêu là đánh giá mức độ tương quan
và tương hợp giữa kết quả từ hai phương pháp
khác nhau, thiết kế nghiên cứu chia mẫu làm ba
nhóm: (1) Nhóm I: TG ≤ 3,37 mmol/L; (2) Nhóm
II: 3,37 mmol/L < TG ≤ 4,5 mmol/L; và (3) Nhóm
III: TG > 4,5 mmol/L Dùng công thức tính cỡ
mẫu cho kiểm định sự khác nhau giữa hai giá trị
trung bình trong mỗi nhóm:
Với độ lệch chuẩn s là 0,87 và khác biệt nồng
độ LDL-c trung bình giữa hai nhóm mong muốn
∆ là 0,18(10), sai lầm α = 0,05 Như vậy, mỗi nhóm
cần tối thiểu 180 mẫu, toàn nghiên cứu cần tối
thiểu 540 mẫu máu xét nghiệm lipid
Tiêu chuẩn về kỹ thuật
Mẫu bệnh phẩm chỉ tiến hành định lượng
lipid khi: (1) Kiểm định phương pháp cho các
CV% đạt tiêu chuẩn của NCEP là TC < 3%, TG <
4%, HDL-c < 3% và LDL-c < 4%(13); và (2) Loạt
mẫu nội kiểm hai mức trung bình và cao đều đạt
(nằm trong khoảng giới hạn kiểm soát)
Tất cả các xét nghiệm TC, TG, LDL-c và
HDL-c được tuân thủ cùng một quy trình từ lấy
mẫu đến chạy mẫu và lưu mẫu; trên cùng hệ
thống máy sinh hoá tự động AU680 của hãng
Beckman Coulter (thuốc thử chính hãng) Mẫu
có huyết thanh/ huyết tương đục cần được pha
loãng 10 lần để hạn chế ảnh hưởng của độ đục
mẫu đến kỹ thuật đo quang
Thu thập và xử lý số liệu
Các mẫu huyết tương được định lượng 4
thông số lipid bằng kỹ thuật đo quang theo
nguyên lý enzyme, trong đó, LDL-c được sử
dụng phương pháp Denka Seiken (LDLĐLTT) và
ước tính theo CT de Cordova (LDLde Cordova)
Số liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS
version 20.0 Các nồng độ lipid máu là biến định
lượng, được trình bày dưới dạng số trung bình
và độ lệch chuẩn Xác định mối tương quan giữa
LDLĐLTT và LDLde Cordova theo phân tích tương
quan Pearson dựa trên hệ số tương quan r và phương trình hồi qui ŷ = bx + b0; trong đó x là nồng độ LDLĐLTT (được giả định là biến số cố định khi không có sai sót trong đo lường); ŷ là nồng độ LDLde Cordova dự đoán tương ứng với
tương hợp giữa phương pháp xác định nồng độ LDL-c (ĐLTT và ước tính theo công thức de Cordova) bằng biểu đồ Bland-Altman theo các tiêu chí sau:
(1) Trung bình sự khác biệt của nồng độ LDLĐLTT và LDLde Cordova công thức (Mean LDLdiff);
(2) Độ lệch chuẩn của các dãy số LDLdiff (SD LDLdiff);
(3) % trung bình sự khác biệt (%Mean LDLdiff);
Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh
Nghiên cứu không can thiệp và không có tác động có hại nào lên bệnh nhân Bệnh nhân không tốn thêm chi phí xét nghiệm cho nghiên cứu này Thông tin thu thập trong nghiên cứu được lấy từ kết quả xét nghiệm, phiếu chỉ định xét nghiệm và hồ sơ bệnh án nên sẽ không ảnh hưởng đến chất lượng phục vụ trong suốt quá trình khám và điều trị của bệnh nhân Tất cả thông tin được thu thập chỉ nhằm phục vụ cho mục đích nghiên cứu Do đó, nghiên cứu không
vi phạm vấn đề y đức
KẾT QUẢ Đặc điểm của mẫu nghiên cứu
Từ tháng 11/2016 đến 05/2017, có tổng cộng
912 bệnh nhân thực hiện xét nghiệm lipid máu tại Khoa Xét Nghiệm, bệnh viện Nguyễn Tri Phương được đưa vào nghiên cứu Nhằm khảo sát tình trạng tương quan và tương hợp giữa hai phương pháp được chặt chẽ hơn, các nhóm I và III được chia nhỏ thành các phân nhóm IA, IB và
IIIA, IIIB, IIIC theo nồng độ TG (Bảng 1)
Sự phân bố hai giới nam và nữ tương đối đồng đều trong toàn nghiên cứu Trong nhóm I,
tỷ lệ nữ cao hơn nam và trong nhóm III, tỷ lệ nam cao hơn nữ Tuổi trung bình trong nghiên cứu là 55,7 tuổi, tương đồng nhau giữa các
Trang 4nhóm Bệnh nhân nhỏ nhất là 18 tuổi và lớn nhất
là 93 tuổi
Phương pháp định lượng trực tiếp (ĐLTT)
trên hệ thống AU680 (Beckman Coulter) có CV%
đều thỏa yêu cầu theo khuyến cáo của NCEP
Giá trị trung bình (GTTB) và độ lệch chuẩn của
nồng độ TC và TG tăng dần theo các nhóm từ IA
đến IIIC, trong khi đó GTTB nồng độ HDL-c lại
giảm dần tương ứng Ở hầu hết các phân nhóm,
GTTB của LDLde Cordova đều nhỏ hơn GTTB của
LDLĐLTT Riêng ở phân nhóm IIIB và IIIC: GTTB
của LDLde Cordova lớn hơn GTTB của LDLĐLTT, vì
GTTB của TC tăng cao hơn hẳn các nhóm khác,
dẫn đến khi ước tính bằng CT de Cordova sẽ
được nồng độ LDL-c cao nhiều Có 30 mẫu
huyết thanh đục hoặc rất đục (3,3%), tương ứng
với có nồng độ TG > 4,5 mmol/L (nhóm III), số
lượng tăng dần qua từng nhóm IIIA, IIIB và IIIC
(Bảng 2)
Bảng 1: Phân bố số lượng bệnh nhân vào các nhóm
nghiên cứu
I (n=327) IA TG ≤ 1,2 mmol/L 63
IB 1,2 < TG ≤ 3,37 mmol/L 264
II (n=274) 3,37 < TG ≤ 4,5 mmol/L 274
III (n=311)
IIIA 4,5 < TG ≤ 7,0 mmol/L 184
IIIB 7,0 < TG ≤ 15,0 mmol/L 105
IIIC TG > 15,0 mmol/L 22
Nhận xét: Số bệnh nhân ở nhóm I, II và III lần
lượt là 327; 274 và 311, thỏa điều kiện cỡ mẫu tối
thiểu (180 bệnh nhân/nhóm) Phân nhóm IA và
IIIC (tương ứng với nồng độ TG rất thấp và rất cao) có số lượng bệnh nhân ít hơn các phân nhóm còn lại
Bảng 2: Số lượng các mẫu bệnh phẩm có huyết thanh
đục trong các nhóm
Số mẫu có huyết thanh đục hoặc rất đục (%)
0 0 0 02/20188
(1,1%)
13/105 (12,4%)
15/22 (68,2%)
30/912 (3,3%)
Tương quan giữa LDL ĐLTT và LDL de Cordova
Mối tương quan nồng độ LDLĐLTT và LDLde
r và phương trình hồi qui (bảng 3)
Bảng 3: Tương quan giữa LDL ĐLTT và LDL de Cordova ở các nhóm
quan (r)
Phương trình hồi
Toàn NC 0,727 ŷ = 0,85x + 0,44 < 0,001
IA 0,996 ŷ = 0,82x – 0,008 < 0,001
IB 0,979 ŷ = 0,85x + 0,07 < 0,001
II 0,985 ŷ = 0,87x + 0,17 < 0,001 IIIA 0,926 ŷ = 0,92x + 0,15 < 0,001 IIIB 0,91 ŷ = 1,09x + 0,34 < 0,001 IIIC -0,29 ŷ = -0,48x + 8,37 0,97
Nhận xét: Mối tương quan giữa LDLĐLTT và
quy tuyến tính và hệ số tương quan r đều có độ mạnh p < 0,001 và r dương cao, biểu thị mối tương quan thuận, mạnh Chỉ riêng trong phân nhóm IIIC, rĐLTT-de Cordova là -0,29 thể hiện mối tương quan nghịch, yếu
Bảng 4 Tươnghợp giữa phương pháp ĐLTT và ước tính nồng độ LDL-c
(mmol/L)
SD LDL diff
(mmol/L)
% số mẫu nằm ngoài khoảng giới hạn tương hợp
%Mean LDL diff
Nhận xét: Đối với giá trị Mean LDLdiff : trên
toàn nghiên cứu và ở hầu hết các phân nhóm,
các giá trị Mean LDLdiff đều > 0 chứng tỏ nồng
độ LDLĐLTT > LDLước tính Chỉ trừ ở phân nhóm
Trang 5IIIB và IIIC, LDLde Cordova > LDLĐLTT, dẫn đến
Mean LDLdiff (ĐLTT-CT de Cordova) < 0
Đối với giá trị SD LDLdiff : giá trị độ lệch
chuẩn của dãy số liệu LDLdiff của cặp phương
pháp tăng dần qua các nhóm nghiên cứu Riêng
trong nhóm IIIC, giá trị SD LDLdiff là khá cao Đối với %trung bình sự khác biệt: xét trên toàn nghiên cứu, %mean LDLdiff (ĐLTT-CT de Cordova) là 3,01%, phù hợp với tiêu chuẩn ≤ ±12
dltt
Biểu đồ 1: Tương quan giữa LDL ĐLTT và LDL de Cordova
trên toàn nghiên cứu
Nhận xét: trên toàn nghiên cứu, LDLĐLTT
tương quan thuận, mức độ mạnh với
LDLde Cordova, với hệ số tương quan r là 0,727
Xét phương trình hồi qui tuyến tính, cặp đại
lượng tương quan LDLĐLTT-de Cordova có độ dốc b
ở mức tốt (0,85)
Average of dltt and cor
27/912 = 2.96% outside the limits of agreement
Mean difference 0.109 95% limits of agreement (-1.714, 1.933) Averages lie between 0.900 and 9.929
Biểu đồ 3 Biểu đồ Bland-Altman so sánh độtương
hợp nồng độ LDL ĐLTT-CT de Cordova ở toàn nghiên cứu
Nhận xét: Mean LDLdiff (ĐLTT-CT de Cordova) có giá
trị là khá nhỏ, 0,109 mmol/L
%Mean LDLdiff (ĐLTT-CT de Cordova) là 3,01%, thoả
tiêu chuẩn ≤ ±12% Cặp phương pháp
ĐLTT-CT de Cordova có độ tương hợp tốt khi xét
trên toàn nghiên cứu
Biểu đồ 2: Tương quan giữa LDL ĐLTT và LDL de Cordova ở nhóm IIIC
Nhận xét: ở nhóm IIIC, giữa LDLĐLTT và LDLde Cordova có mối tương quan nghịch, mức độ
yếu (r = -0,29)
Average of dltt and cor
2/22 = 9.09% outside the limits of agreement Mean difference -3.894 95% limits of agreement (-10.134, 2.346) Averages lie between 3.214 and 8.104
Biểu đồ 4 Biểu đồ Bland-Altman so sánh độ tương
hợp nồng độ LDL ĐLTT-CT de Cordova nhóm IIIC
Nhận xét:
Mean LDLdiff (ĐLTT-CT de Cordova) là khá cao, với giá trị âm là -3,894 mmol/L
%Mean LDLdiff (ĐLTT-CT de Cordova) là -129%, không thoả tiêu chuẩn ≤ ±12%
Ở phân nhóm IIIC, công thức ước tính de Cordova không tương hợp với phương pháp ĐLTT nồng độ LDL-c
4 6 8 10 12 14
dlt cor Fitted values
ŷ = -0,48x + 8,37
B: -0,48(-1,22;0,24)
B 0 : 8,37(5,91;10,82)
r = -0,29
= 0,85x + 0,44
B: 0,85 (0,79;0,89) Bo: 0,44 (0,25;0,64)
r = 0,727
1,96*sd: 2,346
-1,96*sd: -10,134 Mean: -3,894
1,96*sd: 1,933
-1,96*sd: -1,714
Mean: 0,109
Trang 6BÀN LUẬN
Do lấy CT Friedewald làm tham chiếu,
nghiên cứu phân nhóm dựa trên nồng độ TG
trong các mẫu bệnh phẩm Các mốc nồng độ TG
được tham khảo từ các nghiên cứu trong nước
và trên thế giới(3,5,8,10,11) và từ các kết quả thô của
nghiên cứu này
Cho đến hiện tại, do mới ra đời, CT de
Cordova mới được khảo sát lại trên một số ít dân
tộc khác như Bangladesh(12), Nam Phi(6,10), Thái
Lan(2), Ấn Độ(11) Hầu hết các nghiên cứu đều
khẳng định mức độ tương quan rất tốt giữa
nồng độ LDLde Cordova với LDLĐLTT ở mức nồng độ
TG < 4,5 mmol/L (tương tự như CT Friedewald)
Ở mức nồng độ TG trên 4.5 mmol/L, mức độ
tương quan tuy không được như nhóm trên
nhưng cũng rất tốt (hệ số r dao động từ 0,9 -
0,95) Tuy nhiên, rất ít công bố kết quả khảo sát
lại trên dân số châu Á, đặc biệt là Đông Nam Á
Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào thẩm
định lại công thức này
Hệ số tương quan r
Trong nghiên cứu này, khi xét tổng thể tất cả
các mức nồng độ TG, kết quả cho thấy nồng độ
LDLde Cordova có mối tương quan thuận, chặt chẽ
với nồng độ LDLĐLTT, với hệ số tương quan r là
0,727 (p < 0,001) Kết quả này tương tự nghiên
cứu của Patil M và cs trên dân số Ấn Độ (r =
0,661; p < 0.001)(11), và nghiên cứu của
Dansethakul P và cs trên dân số Thái Lan (r =
0,785; p < 0.001)(2) Tuy nhiên, hệ số tương quan
rĐLTT-CT de Cordova của nghiên cứu này thấp hơn khi
so với các nghiên cứu khác trên thế giới (Bảng 5)
Sự tương tự hoặc chênh lệch về hệ số tương
quan này có thể do các nguyên nhân sau:
Thứ nhất, có sự khác biệt về chủng tộc của các
dân số nghiên cứu
Dân số khảo sát trong nghiên cứu này là
người Việt Nam, thuộc vùng Đông Nam Á,
trong khi đó các nghiên cứu khác khảo sát trên
các dân tộc ở châu Mỹ La Tinh (Brazil), hoặc
châu Phi (Nam Phi, Algeri (Bắc Phi), hoặc Nam
Á (Ấn Độ, Bangladesh) (bảng 4) Sự khác biệt về
chủng tộc này có thể dẫn đến sự khác biệt các thông số lipid được định lượng, dẫn đến sự khác nhau về nồng độ LDLde Cordova so với nồng độ LDLĐLTT Sự tương đồng giữa nghiên cứu này và nghiên cứu của tác giả Dansethakul P và Patil M
có thể do dân số khảo sát đều thuộc khu vực Đông Nam Á (Việt Nam, Thái Lan, Ấn Độ)
Thứ hai, có sự khác biệt về đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của dân số khảo sát
Dân số được khảo sát trong nghiên cứu này dao động từ 18 đến 93 tuổi, trung bình là 55 tuổi Đây là độ tuổi được xem là thường có những rối loạn về chuyển hóa lipid Ngoài ra, sự khác biệt
về giới tính cũng có những ảnh hưởng nhất định Nghiên cứu này chưa khảo sát tác động của các đặc điểm này đến kết quả nghiên cứu Trong nghiên cứu của một số tác giả khác, dân
số khảo sát được chia nhóm gồm những người khỏe mạnh, hoặc có rối loạn lipid máu, hoặc có đái tháo đường, viêm gan hoặc hội chứng chuyển hóa(2); hoặc trên dân số khoẻ mạnh có phân nhóm giới tính(10) Kết quả các nghiên cứu trên cho thấy mức độ tương quan giữa LDLde
theo giới tính Tuy nhiên, ghi nhận sự khác biệt trên các nhóm đối tương bệnh lý khác nhau, đặc biệt là các tình trạng có gia tăng đáng kể nồng độ
TG (như đái tháo đường, hội chứng thận hư )
Thứ ba, có sự khác biệt về điểm cắt nồng độ TG khi chia các phân nhóm và % lượng mẫu ở các phân nhóm ở các nghiên cứu khác nhau
Sự khác biệt về các đặc điểm này ảnh hưởng mạnh đến kết quả đánh giá tương quan r và xây dựng phương trình hồi qui, đặc biệt là ở các phân nhóm nồng độ TG cao (TG>4,5 mmol/L) Nghiên cứu của de Cordova và cs có khảo sát phân nhóm TG cao có khoảng nồng đồ qui ước rộng, từ 2,11 - 29,06 mmol/L, không tương xứng với phân nhóm TG thấp có khoảng nồng độ qui ước hẹp hơn, từ 2,11 - 4,5 mmol/L(3) Việc lựa chọn điểm cắt dựa trên nồng độ các thông số lipid còn lại cũng chưa được trình bày rõ ràng và
Trang 7chưa có sự đồng thuận Việc chọn phân chia
nhóm dựa trên nồng độ TG, được khảo sát ở
nhiều nghiên cứu, chủ yếu dựa trên nền tảng so
sánh với CT Friedewald, trong khi CT de
Cordova lại phụ thuộc vào nồng độ của TC và
HDL-c Hơn nữa, việc chọn điểm cắt chưa được
xác lập dựa trên một bằng chứng phân tích
thống kê mà chủ yếu là từ kinh nghiệm, kết quả
quan sát từ số liệu thô hoặc các dữ liệu rời rạc từ
nhiều nghiên cứu khác nhau
Một số nghiên cứu khác lại có sự chênh lệch
lớn về số lượng mẫu ở các phân nhóm, như có
đến 81% số lượng mẫu tập trung ở vùng nồng
độ TG thấp(5,10,11) Điều này làm cho các kết quả r
ở các phân nhóm nồng độ TG không mang tính
đại diện và có độ tin cậy không cao, trong khi ở
các mức nồng độ TG thấp và trung bình thì kết
quả hệ số tương quan r là khá tin cậy do cỡ mẫu
lớn Như vậy, để tăng mức tin cậy của hệ số
tương quan r, cần tiến hành chia nhỏ các khoảng
khảo sát với nhiều mức nồng độ TG khác nhau
kèm theo cỡ mẫu đủ lớn, có ý nghĩa thống kê ở
mỗi nhóm và tương xứng giữa các nhóm
Riêng trong phân nhóm IIIC, dù không phụ
thuộc vào nồng độ TG khi tính toán, LDLdeCordova
vẫn không tương quan với LDLĐLTT vì nồng độ
TG quá cao, số mẫu huyết thanh đục chiếm đến
68,2% (bảng 2) gây ảnh hưởng lớn đến LDLĐLTT
vốn được đo bằng kỹ thuật đo quang Do đó, ở
mức nồng độ TG này, bản thân phương pháp
ĐLTT không còn là phương pháp tin cậy nữa
Đồng thời, số mẫu được khảo sát ở phân nhóm
này còn ít hơn nhiều so với các phân nhóm khác
trong nghiên cứu, chỉ có 22/912 mẫu, chiếm 2,4%
Để khắc phục hiện tượng này và để khảo sát
chính xác hơn độ tương quan của LDLCT de Cordova
với LDLĐLTT, nên tiến hành đo bằng LDLĐLTT
phương pháp siêu ly tâm, đồng thời tăng số mẫu
cho phân nhóm này để tăng độ tin cậy của dữ liệu
Cuối cùng là sự không đồng nhất về phương
pháp và/hoặc hệ thống xét nghiệm (thiết bị,
hoá chất) định lượng các lipid máu giữa các
nghiên cứu
Sự khác nhau về phương pháp trên các hệ thống máy phân tích khác nhau, có thể dẫn đến các biến thiên trong đo lường, độ lặp và độ chính xác của các thông số lipid cũng khác nhau, gây khó khăn khi so sánh kết quả giữa các nghiên cứu Việc đánh giá liên nghiên cứu chỉ chính xác khi các số liệu được thực hiện cùng nguyên lý, trên cùng hệ thống máy phân tích và thuốc thử Điều này không dễ đạt được trong một thị trường thiết bị xét nghiệm phong phú hiện nay Tuy nhiên, với sự phát triển của khoa học kỹ thuật thì các hệ thống phân tích trong những năm gần đây đã được cải tiến rất nhiều cả về độ lặp và độ chính xác phân tích, đều đạt yêu cầu của NCEP và có thể chấp nhận được so với
“chuẩn vàng” là phương pháp siêu ly tâm
Bảng 5 So sánh hệ số tương quan (r) giữa LDL ĐLTT và LDL de Cordova ở các nghiên cứu
Patil M và cs (2016)(11) 1020 Ấn Độ 0,661 0,0001 Hichem B và cs
(2016)(5) 725
Algeri (Bắc Phi) 0,919 0,0001 Dansethakul P và
cs (2015)(3) 1786 Thái Lan 0,785 < 0,001 Siddique AH và cs
(2014)(12) 400 Bangladesh 0,9525 < 0,001 Onyenekwu CP và
cs (2013)(10) 587 Nam Phi 0,97 < 0,001
de Cordova và cs (2013)(2) 10664 Brazil 0,934 < 0,001 Martins J và cs
(2013)(6) 14219 Nam Phi 0,90 < 0,001 Nghiên cứu này
(2017) 912 Việt Nam 0,727 < 0,001
Phương trình hồi qui
Kết quả nghiên cứu cho thấy, phương trình hồi qui giữa ĐLTT và CT de Cordova có hệ số góc (độ dốc) dao động từ 0,85 - 1,09, đều nằm trong khoảng tiêu chuẩn chấp nhận (0,85 ≤ b ≤ 1,15) với khoảng nồng độ TG dao động từ 1,2 đến < 15 mmol/L Phân nhóm IIC thì lại có độ dốc khá thấp -0,48 Nguyên nhân hệ số góc tốt
là vì CT de Cordova không phụ thuộc vào nồng
độ TG để ước tính LDL-c khi nồng độ TG tăng lên cao, mà chỉ phụ thuộc vào hai thông số TC và
Trang 8HDL-c Tuy nhiên, với những mẫu huyết thanh
đục hoặc rất đục cũng ảnh hưởng đến quá trình
đo quang khi định lượng các thông số lipid, đặc
biệt ở phân nhóm IIIC số lượng những mẫu này
là khá cao 15/22 mẫu khảo sát Để khắc phục
hoặc hạn chế tình trạng này, nghiên cứu đề nghị
pha loãng mẫu tự động trên máy phân tích hoặc
sử dụng phương pháp siêu ly tâm để định lượng
các thông số lipid là lựa chọn tối ưu nhất
Tương hợp giữa LDL ĐLTT và LDL de Cordova
Nhìn chung, nồng độ LDL-c ước tính theo
CT de Cordova có tương quan tốt với nồng độ
LDL-cĐLTT Tuy nhiên, hệ số tương quan cao
không nói lên được mức độ tương hợp giữa các
phương pháp Chính vì vậy, nghiên cứu kết hợp
đánh giá mức độ tương hợp kết quả nồng độ
LDL-c giữa phương pháp ĐLTT và ước tính
bằng CT de Cordova, bằng công cụ là biểu đồ
Bland-Altman và các thông số đi kèm Tương tự
đánh giá độ tương quan, việc đánh giá mức độ
tương hợp cũng được thực hiện trên từng mức
nồng độ TG (các phân nhóm từ IA đến IIIC)
Trong từng phân nhóm có mối tương quan
mạnh, hai phương pháp xác định nồng độ LDL-c
được xem là tương hợp khi %mean LDLdiff phải
thoả tiêu chuẩn của NCEP là: nồng độ LDLước tính
chỉ được phép dao động trong khoảng ±12% so
với nồng độ LDLĐLTT(1) Kết quả thu được %mean
là 3,01% Điều này cho thấy phương pháp ước
tính bằng CT de Cordova được xem là tương
hợp với phương pháp ĐLTT Khi so sánh với
phương pháp ĐLTT, %mean LDLdiff de Cordova thoả
tiêu chuẩn ở các phân nhóm IB (11,7%), II
(11,6%) và IIIA (3,2%) (Bảng 4) Có thể thấy,
nồng độ LDLde Cordova tương hợp với LDLĐLTT ở
mức nồng độ TG từ 1,2 - 7,0 mmol/L, tương hợp
kém ở mức nồng độ TG rất thấp (nhóm IA với
18,4%) và trung bình cao (nhóm IIIB với -18,4%)
và hầu như không tương hợp ở mức TG > 15,0
mmol/L Nguyên nhân có thể do phương pháp
ĐLTT theo kỹ thuật đo quang bị ảnh hưởng bởi
tình trạng đục của huyết thanh/huyết tương
Không có nhiều nghiên cứu khảo sát và công
bố thông số %mean LDLdiff khi xem xét mức độ tương hợp của một CT ước tính và phương pháp ĐLTT Nghiên cứu của tác giả Siddique sử dụng khoảng chấp nhận là ±10%; của tác giả Onyenekwu sử dụng khoảng chấp nhận là ±12%
so với nồng độ LDLĐLTT nhưng không công bố
%mean LDLdiff đạt được của toàn nghiên cứu cũng như ở từng phân nhóm(10,12) Nghiên cứu này khảo sát và công bố thông số này giữa CT ước tính de Cordova -ĐLTT và ở từng phân nhóm nồng độ TG, nhằm giúp cung cấp các dữ liệu chi tiết và hữu ích hơn, từ đó phòng xét nghiệm và bác sỹ lâm sàng có thêm cơ sở vững chắc để sử dụng CT de Cordova
Bảng 6 So sánh trung bình sự khác biệt nồng độ
LDL-c và % số mẫu nằm ngoài khoảng giới hạn tương hợp giữa phương pháp định lượng trực tiếp và ước tính ở một số nghiên cứu
ĐLTT – CT de Cordova Mean LDL diff
(mmol/L)
% số mẫu nằm ngoài khoảng giá trị tương hợp
Onyenekwu CP
và cs (2013)(10) 587 0,18 - Martins J và cs
(2013)(6) 14219 0,174 - Sidiqque và cs
(2014)(12) 400 0,13 19% Nghiên cứu này
(2017) 912 0,109 2,96%
Kết quả nghiên cứu cho thấy cặp phương pháp ĐLTT - CT de Cordova có mức độ tương hợp tốt khi xét tổng thể tất cả các mức nồng độ
TG Giá trị mean LDLdiff ĐLTT-de Cordova là 0,109 mmol/L Mean LDLdiff ĐLTT-de Cordova của nghiên cứu này tương tự với một số nghiên cứu khác trên thế giới (bảng 6), là CT de Cordova ước tính nồng độ LDL-c cao hơn phương pháp ĐLTT khoảng 0,1 mmol/L(6,10,12) Xem xét % số mẫu nằm ngoài khoảng giá trị tương hợp, kết quả trong nghiên cứu này là 2,96%, tương ứng với ước tính bằng CT de Cordova Thông số này trong nghiên cứu của tác giả Siddique là 19%(12) Một số nghiên cứu khác không công bố
số liệu này Nhìn chung, các dữ liệu hiện có
Trang 9đều thống nhất CT de Cordova có mức tương
hợp tốt với phương pháp ĐLTT
KẾT LUẬN
Nồng độ LDLde Cordova tương quan tuyến tính
thuận, mức độ mạnh với LDLĐLTT ở mức nồng độ
TG ≤ 15 mmol/L, với hệ số tương quan r đều lớn
hơn 0,90 và hệ số góc của phương trình hồi qui
từ 0,82 - 1,09 (p < 0,001)
Phương pháp ước tính nồng độ LDL-c theo
công thức de Cordova tương hợp tốt với phương
pháp định lượng trực tiếp ở các mức nồng độ TG
≤ 15 mmol/L, với giá trị tuyệt đối trung bình sự
khác biệt LDL-c (mean LDLdiff) giữa hai phương
pháp dao động từ 0,129 - 0,706 mmol/L, độ lệch
chuẩn từ 0,18 - 0,55 mmol/L, khoảng tin cậy 95%
hẹp, và % trung bình sự khác biệt từ 3,2 - 18,4%
Cần khảo sát thêm với cỡ mẫu lớn hơn, đặc
biệt ở mức nồng độ TG rất cao (>15 mmol/L) và
sự ảnh hưởng của nồng độ TC và HDL-c
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Bachorik PS and Ross JW (1995) National Cholesterol Education
Program recommendations for measurements of low-density
lipoprotein cholesterol: executive summary National
Cholesterol Education Program Working Group on lipoprotein
measurements Clin Chem, 41:1414–20
2 Dansethakul P, Thapanathamchai L, Saichanma S et al (2015)
Determining a new formula for calculating low-density
lipoprotein cholesterol: data mining approach EXCLI Journal,
14:478-83
3 de Cordova CMM, de Cordova MM (2013) A new accurate,
simple formula for LDL-cholesterol estimation based on directly
measured blood lipids from a large cohort Annals of Clinical
Biochemistry, 50:13-19
4 Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS (1972) Estimation of
the Concentration of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in
Plasma, without use of Preparative Ultracentrifuge Clinical
Chemistry, 18(6):499-502
5 Hichem B, Mouna Z, Radia S et al (2016) The best formula for estimating the lowdensity lipoprotein cholesterol on a North African population Posted online Oct 26, 2016; doi:
http://dx.doi.org/10.1101/083790
6 Martins J, Olorunju SAS, Murray LM et al (2015) Comparision
of equations for the calculation of LDL-cholesterol in
hospitalized patients Clinica Chimiaca Acta, 444:137-142
7 Nauck M, Warnick GR, Rifai N et al (2002) Methods for measurement of LDL-cholesterol: a critical assessment of direct
measurement by homogeneous assays versus calculation Clin
Chem., 48(2):236-254
8 Nguyễn Thị Cẩm Châu, Vũ Quang Huy (2010) So sánh hai
phương pháp định lượng LDL-c trực tiếp và gián tiếp Tạp chí Y
học TP.HCM, 14(3):163-168
9 Nigam PK., (2014) Calculated Low Density Lipoprotein-Cholesterol: Friedewald’s Formula versus Other Modified
Formulas Int J Life Sci Med Res, 4:25-31
10 Onyenekwu CP, Hoffmann M, Smit F et al (2014) Comparision
of LDL-cholesterol estimate using the Friedewald formula and newly proposed de Cordova formula with a directly measured
LDL-cholesterol in a healthy South African population Ann Clin
Biochem, 51(6): 672-679
11 Patil M, Jayaram S (2016) Asseement of various calculation
methods for measurement of LDL-Cholesterol Int J Clin Biochem
Res, 3(4):402-408
12 Siddique AH, Saiedullah M, Chowdhury N et al (2014) Evaluation of performance of the newly developed de Cordova’s formula for calculation of low-density lipoprotein
cholesterol without use of triglycerides J Enam Med Coll,
4(1):10-14
13 Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment
of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)
final report (2002) Circulation, 106: 3143 – 3421
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 28/05/2018