Bài viết khảo sát đặc điểm, kết quả điều trị và các yếu tố liên quan đến tử vong sớm trong 4 tuần đầu ở bệnh nhi mắc hội chứng thực bào máu (HCTBM) tại bệnh viện Nhi Đồng 2.
Trang 1KHẢO SÁT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN
ĐẾN TỬ VONG Ở TRẺ MẮC HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2
Trần Thị Hường*, Trần Văn Minh **, Trần Thị Mộng Hiệp***
TÓM TẮT
Mục tiêu: Khảo sát đặc điểm, kết quả điều trị và các yếu tố liên quan đến tử vong sớm trong 4 tuần đầu ở
bệnh nhi mắc hội chứng thực bào máu (HCTBM) tại bệnh viện Nhi Đồng 2
Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu, mô tả 68 ca HCTBM dưới 15 tuổi nhập viện và điều trị lần
đầu tại Bệnh Viện Nhi Đồng 2 trong thời gian từ tháng 01/01/2013 đến 31/12/2015 Tất cả bệnh nhi đều được điều trị đặc hiệu với phác đồ thực bào máu trong 4 tuần đầu Kết cục điều trị có 3 nhóm: nhóm tử vong, nhóm đáp ứng hoàn toàn và nhóm đáp ứng không hoàn toàn
Kết quả: Đa số chẩn đoán ban đầu là nhiễm trùng huyết, triệu chứng lâm sàng chủ yếu là sốt, gan to,
lách to Giảm bạch cầu được ghi nhận trong 91,2 % các trường hợp, kế đến là giảm tiểu cầu (73,5 %) và giảm fibrinogen (60,3%) Có hiện tượng thực bào các tế bào máu tại tủy xương trong 70,5% các ca Tăng ferritine ≥ 500ng/ml chiếm 97,1%, trong đó có 50% bệnh nhân có nồng độ ferritine trong máu ≥ 40000 ng/ml Tỉ lệ cấy máu dương tính trên nhóm bệnh nhân HCTBM chiếm 23,5%, tỉ lệ nhiễm EBV và CMV lần lượt là 64,7% và 20,6% Tỉ lệ tử vong trong 4 tuần đầu điều trị là 29,4 %, đáp ứng lâm sàng hoàn toàn chiếm 27,9% và nhóm đáp ứng lâm sàng không hoàn toàn chiếm 42,6% Các yếu tố liên quan đến tử vong bao gồm: xuất huyết tiêu hóa, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, tăng LDH, tăng Bilirubin, có rối loạn đông máu và không điều trị bằng Etoposite
Kết luận: Gần 1/3 trẻ tử vong do HCTBM trong 4 tuần đầu của điều trị Sự hiện diện của xuất huyết tiêu
hóa, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, tăng LDH, có tổn thương gan nặng và không được điều trị bằng Etoposite
được ghi nhận nhiều hơn trong nhóm tử vong so với nhóm sống
Từ khóa: Hội chứng thực bào máu;giảm bạch cầu; giảm tiểu cầu
ABSTRACT
TREATMENT RESULTS AND ASSOCIATED FACTORS OF MORTALITY
IN HEMOPHAGOCYTIC LYPHOHISTIOCYTOSIS CHILDREN AT CHILDREN’S HOSPITAL N°2
Tran Thi Huong, Tran Van Minh, Tran Thi Mong Hiep
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement Vol 21 - No 3 - 2017: 175 - 181
Objective: The aim of the study was to determine clinical characteristics, treatment results and associated factors of mortality in hemophagocytic lyphohistiocytosis (HLH) in children at Children’s Hospital N°2
Methods: This is a retrospective study, enrolling 68 HLH patients under 15 years of age who were admitted
for the first hospitalisation at Children’s Hospital 2 from January 2013 to December 2015 All patients were treated with the HLH guidelines for 4 weeks They were classified in 3 groups: death, complete response and incomplete response to treatment
Results: At entry, sepsis was the main diagnosis; major clinical signs were fever, hepatomegaly and
splenomegaly Neutropenia was present in 91.2%, thrombocytopenia in 73.5% and hypofibrinogenemia in 60.3 %
* Bệnh viện Thủ Đức ** Bệnh viện Nhi Đồng Thành Phố ***Trường ĐHYK Phạm Ngọc Thạch
Trang 2of the children Phagocytic blood cells in bone marrow were found in 70.5% of the cases Ferritin level ≥ 500 ng /
ml accounted for 97.1% of the patients, in which 50% were ≥ 40 000 ng / ml Blood culture was positive in 23.5%
of the children EBV and CMV infections were respectively found in 64.7% and 20.6% Mortality rate during the first 4 weeks of treatment was 29.4%, complete and incomplete response to treatment accounted respectively for 27.9% and 42.6% of the cases Associated factors of mortality were gastrointestinal bleeding, neutropenia, thrombocytopenia, increased LDH, hyperbilirubinemia, blood coagulation disorders and the nonprescription of Etoposite
Conclusion: Mortality due to HLH during the first 4 weeks of treatment occurred in 1/3 of the children
Gastrointestinal bleeding, neutropenia, thrombocytopenia, increased LDH, hepatic failure and the nonprescription
of Etoposite were more frequent in the death group
Key words: Hemophagocytic lyphohistiocytosis (HLH); neutropenia; thrombocytopenia
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng thực bào máu (HCTBM) còn gọi
Lymphohistiocytosis (HLH) là bệnh lý có khả
năng gây tử vong rất cao do mất điều hòa đáp
ứng miễn dịch(6) HCTBM hiếm gặp(2), biểu hiện
lâm sàng đa dạng, diễn tiến nguy kịch(3) với tổn
thương đa cơ quan và tỉ lệ tử vong cao 50%(2) Tại
Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu trong lãnh
vực này và HCTBM còn tồn tại nhiều vấn đề: tần
suất bệnh chưa được xác định, chưa thực hiện
được việc chẩn đoán nguyên nhân, vấn đề chẩn
đoán sớm và tiên lượng bệnh chưa được làm rõ,
thời điểm và qui trình điều trị chưa thống nhất,
đặc biệt là các yếu tố liên quan đến tử vong
Nhằm chẩn đoán sớm, tiên lượng tử vong sớm
và tăng hiệu quả điều trị cho bệnh nhi bị
HCTBM, chúng tôi thực hiện đề tài khảo sát kết
quả điều trị và các yếu tố liên quan đến tử vong
ở trẻ mắc HCTBM
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu hồi cứu được tiến hành trên 68
ca được chẩn đoán HCTBM dưới 15 tuổi nhập
viện và điều trị lần đầu tại Bệnh Viện Nhi Đồng
2 trong thời gian từ tháng 01/01/2013 đến tháng
31/12/2015
HCTBM được định nghĩa khi có 5/6 tiêu
chuẩn sau(5):
Sốt ≥ 38,50 C và sốt > 7 ngày
Lách to ≥ 3 cm dưới bờ sườn
Giảm ≥ 2 trong 3 dòng tế bào máu ngoại biên
Tăng Triglycerid máu và/hoặc giảm Fibrinogen máu
Có hiện tượng thực bào máu trong tủy xương
Ferritin ≥ 500μg/l
Tất cả bệnh nhi đều được điều trị đặc hiệu với phác đồ thực bào máu trong 4 tuần đầu(3) Phác đồ bao gồm các thuốc ức chế miễn dịch (Dexamethasone, Etoposide, Cyclosporin, Methotrexate), kháng sinh, kháng nấm và điều trị hỗ trợ Kết cục điều trị có 3 nhóm: nhóm tử vong, nhóm đáp ứng hoàn toàn là những bệnh nhân xuất viện hẹn tái khám, nhóm đáp ứng không hoàn toàn bao gồm những bệnh nhân còn tiếp tục nằm viện sau 4 tuần điều trị Các dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng lúc nhập viện được phân tích để xác định yếu tố liên quan đến tử vong ở trẻ mắc HCTBM
Sử dụng phần mềm SPSS 16.0 để nhập và xử
lý số liệu Biến định tính được mô tả bằng tần số
và tỉ lệ phần trăm, biến định lượng được mô tả bằng trung bình và độ lệch chuẩn Mối liên quan giữa các biến số được khảo sát bằng phép kiểm Chi bình phương cho biến định tính, t-test cho biến định lượng Sự khác biệt có ý nghĩa thống
kê khi p < 0,05
Trang 3KẾT QUẢ
Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
Tuổi trung bình của 68 bệnh nhi được chẩn
đoán hội chứng thực bào máu là 1,55 ± 0,24 tuổi
Tỉ lệ nam/nữ là 1/3
Đặc điểm lâm sàng lúc vào viện bao gồm:
Thời gian sốt đến lúc nhập viện là 8 ± 2
ngày, thời gian nhập viện đến chẩn đoán là 9 ±
1 ngày, thời gian chẩn đoán đến điều trị là 2 ±
1 ngày và thời gian nằm viện trung bình là 31
± 2 ngày
Triệu chứng sốt được ghi nhận ở tất cả bệnh
nhi Triệu chứng gan to được tìm thấy ở 67/68
(98,5%) bệnh nhi kế đến là triệu chứng lách to
(64/68, 94,1%), vàng da (16/68, 23,5%), xuất huyết
tiêu hóa (9/68, 13,2%) và triệu chứng thần kinh ít
được ghi nhận nhất (7/68, 10,3%)
Đặc điểm cận lâm sàng lúc vào viện lần đầu
được ghi nhận trong bảng 1 Các chỉ số huyết
học có trung bình đều thấp, ngoại trừ
hemoglobin Bệnh nhi bị HCTBM có bạch cầu,
bạch cầu hạt, tiểu cầu đều giảm Các chỉ số sinh
hóa đều tăng cao Đặc biệt Ferritin tăng rất cao
và tăng trung bình hơn 15000 ng/ml
Ngoài ra, X quang ngực bất thường được ghi
nhận trong 59/68 ca (86,8%), MRI não bất thường
ở 5 trẻ (7,5 %) và tủy đồ có tế bào đang thực bào
hiện diện trong 48/68 ca (70,6 %)
Nhiễm trùng huyết được ghi nhận trong
15/68 (22%) trẻ và bệnh huyết học ác tính hiện
diện trong 7/68 ca (10,3 %)
Tỉ lệ nhiễm EBV và nhiễm CMV lần lượt là 64,7 % (44/68) và 20,6% (14/68)
Bảng 1: Đặc điểm cận lâm sàng lúc vào viện của mẫu
nghiên cứu
Bạch cầu (số lượng/mm3) 1900 ± 1100
Ferritin (ng/ml) 15848,21 ± 4,34
Bilirubin toàn phần (mg %) 26,31 ± 2,72
Đặc điểm điều trị
Thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng bao gồm: Dexamethasone (68/68 ca, 100%), Etoposide (60/68 ca, 88,2%), Cyclosporin (19/68 ca, 27,9%)
và Methotrexate (2/68 ca, 2,9%) Kháng sinh được dùng cho mọi trường hợp như theo phác
đồ Thuốc kháng nấm và Immunoglobuline G được sử dụng lần lượt cho 2,9 % và 83,8% các trường hợp
Kết quả điều trị
Tử vong được ghi nhận trong 20/68 (29,4%) các trường hợp Có 19/68 ca (27,9%) đáp ứng hoàn toàn và 29/68 (42,6%) đáp ứng không hoàn toàn với điều trị
Yếu tố liên quan đến tử vong
Các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng liên quan đến tử vong được ghi nhận trong bảng 2
và 3
Bảng 2: Yếu tố lâm sàng
Trung bình ± ĐLC
Nhóm tử vong (20 ca)
ĐLC: Độ lệch chuẩn, * t test, ** Chi bình phương
Trang 4Triệu chứng xuất huyết tiêu hóa được ghi nhận nhiều hơn trong nhóm trẻ tử vong so với nhóm sống Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p=0,001
Bảng 3: Yếu tố cận lâm sàng
* t test
Bạch cầu hạt, tiểu cầu, LDH, Bilirubin trực
tiếp, Bilirubin toàn phần ở nhóm tử vong có
trung bình cao hơn so với nhóm sống, sự khác
biệt này có ý nghĩa thống kê với p ≤ 0,05 Ngoài
ra, xét nghiệm khảo sát rối loạn đông máu cũng
cho thấy nhóm tử vong bị rối loạn đông máu
nhiều hơn và sự khác biệt này cũng có ý nghĩa thống kê
Cả nhóm sống và nhóm tử vong đều có thiếu máu nhẹ, hemoglobin trung bình của cả 2 nhóm gần bằng nhau và không có sự khác biệt
Bảng 4: Yếu tố về điều trị
* Chi bình phương
Etoposide được sử dụng trong 66,2% bệnh
nhi thuộc nhóm sống, tỉ lệ này cao hơn so với
nhóm tử vong (25,0%), với p= 0,02 Có 2 bệnh nhi
trong nhóm sống được điều trị bằng
methotrexate, cả 2 bệnh nhi này đều có triệu
chứng thần kinh trên lâm sàng
BÀN LUẬN
Đặc điểm lâm sàng
Chẩn đoán lúc vào viện là nhiễm trùng
huyết chiếm tỉ lệ cao nhất (22,1%), có 7 trường
hợp (10,3%) được chẩn đoán theo dõi HCTBM
ngay từ lúc vào viện Theo tác giả Trần Thị
Mộng Hiệp và cộng sự(12) tỉ lệ trẻ được chẩn đoán
nhiễm trùng huyết là 22,5%, trong khi chỉ có
12,5% được chẩn đoán là HCTBM Theo Lâm Thị
Mỹ(7) chẩn đoán nhiễm trùng huyết chiếm 48,1%, trong khi chẩn đoán HCTBM chỉ chiếm 2,7% Như vậy, cần nghĩ đến HCTBM khi bệnh nhân vào viện với chẩn đoán nhiễm trùng huyết và có những triệu chứng gợi ý đến HCTBM
Tất cả bệnh nhi trong nghiên cứu đều có sốt và gan to (68/68), điều này phù hợp với y văn và nhiều nghiên cứu khác(9) Triệu chứng lách to chiếm tỉ lệ thấp hơn 66/68 (97,1%) tuy nhiên tỉ lệ này vẫn rất cao, gần tương đương nhiều nghiên cứu khác Vàng da là triệu chứng thường gặp tiếp theo chiếm tỉ lệ 23,5% Tại bệnh viện Nhi đồng 1 tỉ lệ này là 29,17%(7) Triệu chứng xuất huyết tiêu hóa chiếm 13,23% (9/68), tỉ lệ này thay đổi tùy từng nghiên cứu, theo Lâm Thị Mỹ là 10,4%(8) Số bệnh nhân của
Trang 5lô nghiên cứu có triệu chứng thần kinh chiếm
10,29% (7/68), theo Trần Thị Mộng Hiệp là
20%(12) và theo Ramachandran là 36%(11)
Đặc điểm triệu chứng cận lâm sàng
Trong khảo sát của chúng tôi, tất cả các bệnh
nhi đều được làm tủy đồ để chẩn đoán HCTBM,
trong đó có 70,6% ghi nhận có hiện tượng thực
bào tế bào máu trong tủy xương Theo HLH –
2004, tủy đồ có tế bào thực bào hay không,
không phải là tiêu chuẩn chẩn đoán bắt buộc(5)
Tại Bệnh viện Nhi Đồng 2, điều này chỉ áp dụng
từ năm 2008, trước đó bệnh nhân được chẩn
đoán HCTBM phải có tiêu chuẩn có sự hiện diện
của tế bào thực bào trên tủy đồ Có thể do vậy
mà kết quả của chúng tôi thấp hơn những
nghiên cứu thực hiện trước đó
Ferritin được ghi nhận định lượng chính xác
chỉ số khi giá trị < 40000ng/ml, nếu giá trị >
40000ng/ml kết quả ghi nhận là > 40000ng/ml do
phòng xét nghiệm không định lượng được chi
tiết Do đó, kết quả ferritin chúng tôi ghi nhận
theo tỉ lệ, có 50% (34/68 trường hợp) có giá trị
Ferritin lúc chẩn đoán > 40000ng/ml Giá trị
ferritin máu tăng cao rõ rệt chứng tỏ tại thời
điểm chẩn đoán phản ứng viêm diễn ra rất
mạnh, là chỉ điểm cho giai đoạn hoạt động của
bệnh và là yếu tố để theo dõi đáp ứng điều trị
Tỉ lệ nhiễm EBV của lô nghiên cứu khá cao,
chiếm 64,7% Nhiễm EBV ở bệnh nhân mắc
HCTBM đã được nghiên cứu nhiều trên thế giới
và đa số đều ghi nhận tỉ lệ nhiễm khá cao
Nghiên cứu tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ 2002 –
2008, tỉ lệ nhiễm EBV chỉ có 20%(12) Sự khác biệt
trên có thể do trong giai đoạn thực hiện nghiên
cứu của các nghiên cứu khác nhau, trước đây xét
nghiệm định lượng EBV bằng PCR – Realtime
còn hạn chế, giá thành cao, ít được thực hiện, chỉ
khảo sát được huyết thanh chẩn đoán phản ánh
hiện tượng mang kháng thể
Đặc điểm về điều trị
Hiệu quả của dexamethasone đã được
chứng minh là làm giảm phản ứng viêm và hoạt
động thực bào, kéo dài đời sống các tế bào
Ngoài ra, trong HCTBM, tổn thương thần kinh trung ương thường nặng và không hồi phục, sử dụng dexamethasone toàn thân là lựa chọn hàng đầu vì xâm nhập tốt vào nhu mô não(5) Do đó, tỉ
lệ sử dụng dexamethasone là rất cao, và là 100% trong lô nghiên cứu
Tỉ lệ sử dụng etoposide và cyclosporine khác nhau tùy theo từng nghiên cứu ở các trung tâm điều trị khác nhau Việc sử dụng 2 loại thuốc này cần xem xét kĩ lưỡng các chống chỉ định của thuốc như suy thận Trong nghiên cứu chúng tôi, etoposide được dùng trong 88,2% trường hợp, cyclosporin là 27,9% Nghiên cứu của Ramachandran là 15% và 33%(11) Methotrexate được sử dụng trên 2 bệnh nhân có triệu chứng thần kinh và bất thường trên MRI sọ não bằng đường tiêm kênh tủy Tuy nhiên hiệu quả của methotrexate tiêm tủy sống chưa được xác định
rõ ràng(5) Việc sử dụng các thuốc trên vẫn còn là vấn đề bàn cãi giữa các tác giả do cân nhắc giữa việc điều trị thuốc đạt lui bệnh và tác dụng phụ của các thuốc trên bệnh nhân
Tỉ lệ tử vong của lô nghiên cứu trong 4 tuần đầu điều trị là 29,4 % Tỉ lệ tử vong sớm trong 2 tuần đầu theo tác giả Lâm Thị Mỹ nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 là 9,3% (9/97)(8) Tỉ lệ tử vong thay đổi tùy từng nghiên cứu, theo nghiên cứu của tác giả Arca tỉ lệ tử vong sớm trước 30 ngày điều trị là 20,4%(3), nghiên cứu của Qiong Bin tại Trung Quốc cho thấy 51,6% bệnh nhân tử vong trước 30 ngày bắt đầu điều trị (10) Như vậy, dù có nhiều tiến
bộ trong việc điều trị nhưng cho đến hiện tại,
tỉ lệ tử vong trong HCTBM vẫn còn cao, do HCTBM là một bệnh lý phức tạp, triệu chứng
đa dạng, gây khó chẩn đoán trong giai đoạn ban đầu, nhất là ở trẻ em với cơ địa miễn dịch kém, kèm HCTBM nên rất dễ nhiễm trùng
Khảo sát các yếu tố liên quan đến tử vong trong 4 tuần đầu sau điều trị
Tỉ lệ có xuất huyết tiêu hóa (XHTH) ở nhóm tử vong khá cao 7/20 (35%), trong khi đó
tỉ lệ ở nhóm sống lại thấp 2/48 (4,2%), sự khác
Trang 6biệt này có ý nghĩa thống kê (p = 0,001) Theo
nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1, XHTH
xuất hiện với tỉ lệ cao ở nhóm tử vong trong 2
tuần đầu điều trị và là yếu tố liên quan đến tử
vong(8) Trong lô nghiên cứu của chúng tôi,
bệnh nhân có biểu hiện XHTH trầm trọng
thường nhập viện trễ và diễn tiến đến tử vong
nhanh, có trường hợp tử vong chỉ sau 2 ngày
bắt đầu điều trị đặc hiệu Điều này phù hợp
với kết quả bệnh nhi có rối loạn đông máu lúc
nhập viện tiên lượng tử vong cao hơn nhóm
không có rối loạn đông máu
Số lượng bạch cầu hạt giữa nhóm sống và
nhóm tử vong khác nhau có ý nghĩa thống kê (p
= 0,02) cho thấy nguy cơ nhiễm khuẩn của
HCTBM rất cao và tình trạng nhiễm khuẩn có
thể rất nặng nên việc dùng kháng sinh trong
HCTBM là rất cần thiết và được khuyến cáo
Qua nghiên cứu tại 2 bênh viện Nhi Đồng 1
và Nhi Đồng 2, các tác giả đều ghi nhận giảm
tiểu cầu là yếu tố tiên lượng tử vong(8,12)
Bilirubin và LDH khác biệt có ý nghĩa thống kê
giữa 2 nhóm sống và nhóm tử vong Tăng men
gan kèm tăng Bilirubin và rối loạn đông máu là
yếu tố nguy cơ có xuất huyết tiêu hóa ồ ạt dẫn
đến tử vong Do đó, Bilirubin cao chứng tỏ tổn
thương gan nặng nên có thể giải thích vì sao
Bilirubin càng cao càng có tiên lượng xấu trên
bệnh nhân HCTBM
Kết quả của nghiên cứu cho thấy Etoposide
được chỉ định sử dụng nhiều hơn trong nhóm
sống so với nhóm tử vong Kết quả này phù hợp
với y văn là nên dùng Etoposide khi có chỉ định
điều trị HCTBM Trong HCTBM, đời sống của
các tế bào thực bào bị kéo dài một cách bất
thường, Etoposide giúp đời sống các tế bào này
diễn ra bình thường Việc quyết định thời điểm
sử dụng thuốc và loại thuốc ức chế miễn dịch
góp phần tiên lượng bệnh cho bệnh nhân
Về tỉ lệ dùng thuốc Cyclosporin A (CsA),
nghiên cứu cho thấy tỉ lệ dùng CsA tại Bệnh viện
Nhi Đồng 2 chưa cao (27,9% các trường hợp) do
hiện nay y văn còn bàn cãi giữa việc nên áp
dụng điều trị theo phác đồ HLH – 1994 (không dùng cyclosporin) hay theo phác đồ HLH – 2004 (có dùng cyclosporin) Khi so sánh tỉ lệ tử vong giữa 2 nhóm dùng và không dùng CsA cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê
KẾT LUẬN
Tỉ lệ tử vong trong 4 tuần đầu do HCTBM khá cao, chiếm 29,4%, đáp ứng lâm sàng hoàn toàn được ghi nhận trong 27,9%, còn lại nhóm đáp ứng lâm sàng không hoàn toàn chiếm 42,6% Nhóm tử vong trong nghiên cứu có một số đặc điểm nổi bật sau: triệu chứng lâm sàng có xuất huyết tiêu hóa, xét nghiệm cận lâm sàng có rối loạn đông máu, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu
cầu, tăng LDL và tăng Bilirubin
TÀI LIỆU THAM KHẢO
death in a cohort of 162 adult haemophagocytic syndrome: impact of triggering disease and early treatment with etoposide", Br J Haematol, 168 (1), 63-8
Ngoma AM, Koriyama C (2014), "Risk factors for early fatal
lymphohistiocytosis (HLH): a single-institution case-series in Vietnam.", Pediatr Hematol Oncol., 31 (3), 271-81
for hemophagocytic lymphohistiocytosis HLH study Group of the Histiocyte Society", Med Pediatr Oncol, 28, 342-7
hemophagocytic lymphohistiocytosis", Pediatr Blood Cancer,
48 (2), 124-31
Treatment Protocol of the Second International HLH Study 2004”, Histiocyte Society, 1-30
hemophagocytic lymphohistiocytosis (EBV-HLH); update 2010", J Pediatr Hematol Oncol., 33 (1), 35-9
"Các thách thức trong xử trí hội chứng thực bào máu tại bệnh viện Nhi đồng 1 thành phố Hồ Chí Minh ", Y học thành phố
Hồ Chí Minh, 11 (1)
tích các yếu tố liên quan đến tử vong trên bệnh nhi mắc hội chứng thực bào máu nhập bệnh viện nhi đồng 1 từ 2007 - 2011", Y hoc thành phồ Hồ chí minh, 15(3)
activation syndrome in Kawasaki disease", Indian Pediatr., 51 (2), 148-9
10 Qiong Bin Jin-Hong Gao, Jian-Ming Luo (2016), "Prognostic factors of early outcome in pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis: an analysis of 116 cases", Annals of Hematology, 95 (9), 1411-18
Trang 711 Ramachandran B, Balasubramanian S (2011), "Profile of
Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children in a
Tertiary Care Hospital in India", Indian Pediatr, 48 (1), 31-5
12 Trần Thị Mộng Hiệp, Nguyễn Đức Toàn (2010), " Yếu tố tiên
lượng tử vong ở trẻ mắc hội chứng thực bào máu tại Bệnh viện
nhi đồng 2 (2002-2008)", Y học thành phố Hồ Chí Minh, 14 (4)
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20/02/2017 Ngày bài báo được đăng: 20/04/2017