Mô tả đặc điểm các dấu ấn HBV, gồm: HBeAg, anti HBe, HBsAg, anti HBs, HBV DNA ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HBV điều trị phác đồ ARV có Lamivudin và Tenofovir.
Trang 1ĐẶC ĐIỂM CÁC DẤU ẤN VIÊM GAN SIÊU VI B TRÊN BỆNH NHÂN NHIỄM HIV ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ TENOFOVIR - LAMIVUDINE - EFFAVIREN
Trần Minh Hoàng*, Phạm Thị Tám**, Cao Ngọc Nga*, Võ Minh Quang***, Nguyễn Thành Dũng***,
Nguyễn Văn Vĩnh Châu***
TÓM TẮT
Mở đầu: Đồng nhiễm HIV và HBV là bệnh phổ biến tại Việt Nam Theo y văn, nếu không điều trị thì bệnh
sẽ diễn tiến không thuận lợi Hiện nay, phác đồ điều trị HIV gồm TDF-3TC-EFV rất thuận lợi vì TDF và 3TC có thể điều trị được HBV Tuy nhiên, hiện nay có rất ít nghiên cứu về diễn tiến của HBV sau khi điều trị phác đồ này
Mục tiêu: Mô tả đặc điểm các dấu ấn HBV, gồm: HBeAg, anti HBe, HBsAg, anti HBs, HBV DNA ở bệnh
nhân đồng nhiễm HIV-HBV điều trị phác đồ ARV có Lamivudin và Tenofovir
Đối tượng-Phương pháp nghiên cứu: Mô tả hồi cứu hàng loạt trường hợp thực hiện tại phòng khám HIV
ngoại trú bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới TP HCM, phòng khám HIV của bệnh viện Bình Chánh, bệnh viện Quận 4, bệnh viện quận Bình Tân TP HCM từ 12/2014 đến 06/2015
Kết quả: có 140 bệnh nhân vào nghiên cứu Sau 6 tháng điều trị ARV: tỷ lệ HBV DNA âm tính tăng gấp
11,5 lần so với ban đầu; nhóm HBV DNA dương, 91,8% đáp ứng hoàn toàn với HBV DNA giảm >2 log cps/ml
và 8,2% đáp ứng không hoàn toàn (giảm 1-2 log cps/ml), không có bệnh nhân nào HBV DNA tăng; nhóm HBV DNA âm, 7% (3 bệnh nhân) HBV DNA dương tính trở lại Sau 12 tháng điều trị ARV: chỉ có 66 bệnh nhân được làm xét nghiệm kiểm tra HBV DNA, trung vị HBV DNA giảm có ý nghĩa và 47% (31/66 bệnh nhân) HBV DNA chuyển đổi từ dương tính sang âm tính, trong đó có 2 bệnh nhân có HBV DNA tăng hơn so với ban đầu; 32,1% có chuyển đổi huyết thanh HBe; Có 10,3% (6 bệnh nhân) mất HBsAg
Kết luận: Phác đồ điều trị ARV (TDF-3TC-EFV) có tác dụng tốt, ức chế sự nhân lên của HBV trên bệnh
nhân đồng nhiễm HIV/AIDS
Từ khoá: HIV, AIDS, viêm gan siêu vi B, đồng nhiễm
ABSTRACT
CHARACTERISTIC OF MARKER HEPATITIS B VIRUS IN HIV–HBV COINFECTION PATIENTS WHO
TREATMENT ARV WITH TDF–3TC–EFV
Tran Minh Hoang, Pham Thị Tam, Cao Ngoc Nga,
Vo Minh Quang, Nguyen Thanh Dung, Nguyen Van Vinh Chau
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 21 - No 1 - 2017: 30 - 35
Background: In Vietnam, HIV coinfection with hepatitis B virus (HBV) is common HIV and HBV
coinfection has been one of the most important health problem Treatment by TDF-3TC-EFV is both control HIV and HBV However, now, there is little research on the progression of HBV after treatment by TDF-3TC-EFV
Objectives: To describe the characteristics of HBV markers (HBeAg, anti HBe, HBsAg, anti HBs, HBV
DNA) in HIV patients coinfected HBV on antiretroviral therapy including TDF-3TC
Methods: Retrospective case series study at HIV Out Patient Clinic in Hospital for Tropical Diseases and
District hospital in Ho Chi Minh City from 12/2014 to 06/2015.
Trang 2Results: Of the 140 HIV-HBV coinfection patients enrolled After 6 months of ARV treatment, the rate of
undetectable HBV DNA was more 11.5 times than the baseline; in HBV DNA positive group, 91.8% of the patients had complete viral response and 8.2% patients had partial viral response, no patients had HBV DNA increased; in HBV DNA negative group, 7% patients had HBV DNA relapse After 12 months of ARV treatment, 66 patients were followed up HBV DNA, the median HBV DNA decreased significantly and 47% had HBV DNA seroconversion from negative to positive, with 2 patients had HBV DNA increased from baseline; and 32.1% of patients had HBeAg seroconversion; the rate of HBsAg loss was 10.3%
Conclusions: Anti-retroviral treatment with TDF-3TC-EFV was effective on inhibiting HBV replication in
HIV – HBV coinfection patients
Keywords: HIV, AIDS, hepatitis B virus, HBV, coinfection
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đồng nhiễm HIV-HBV đã và đang là vấn đề
sức khoẻ quan trọng trên toàn thế giới, nhất là
những vùng có tỷ lệ lưu hành cao HBV cũng
như HIV, trong đó có Việt Nam.Tại Việt Nam, tỉ
lệ nhiễm virus viêm gan B chiếm 10-20% tổng
dân số Tỉ lệ đồng nhiễm HBV ở người sống
chung với HIV cũng vào khoảng 10%
HIV ảnh hưởng xấu trên diễn tiến tự nhiên
của HBV HIV làm tăng sao chép HBV (biểu hiện
HBV DNA cao), giảm thải trừ HBeAg và chuyển
đổi huyết thanh HBe, tăng tỷ lệ chuyển đổi
huyết thanh ngược – mất anti HBs và có thể tái
hoạt HBV ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HBV so
với những bệnh nhân chỉ nhiễm HBV đơn
thuần HIV còn làm nặng hơn bệnh lý gan do
HBV, làm tăng tỷ lệ xơ hoá gan, HCC, và tỷ lệ tử
vong do bệnh gan liên quan HBV trên bệnh
nhân đồng nhiễm HIV-HBV(2,5,6,7,11)
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu
Mô tả hồi cứu hàng loạt trường hợp
Dân số nghiên cứu
Bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HIV được chỉ
định điều trị phác đồ ARV gồm: Tenofovir,
Lamivudin và Efavirenz, khám và điều trị tại
các phòng khám HIV theo chương trình phối
hợp của BV Bệnh nhiệt đới và CDC tại TP Hồ
Chí Minh từ tháng 12 năm 2014 đến tháng 06
Mục tiêu nghiên cứu
Mô tả đặc điểm các dấu ấn HBV, gồm: HBeAg, anti HBe, HBsAg, anti HBs, HBV DNA ở
bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HBV điều trị phác
đồ ARV có Lamivudin và Tenofovir tại thời
điểm sau điều trị 6 tháng và 12 tháng
Tiêu chuẩn chọn bệnh
Các BN tuổi ≥18 xác định nhiễm HIV/AIDS theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam khám và điều trị tại các cơ sở điều trị HIV/AIDS có đồng nhiễm HBV (được xác định khi HBsAg (+))
Biến số khảo sát
Biến số kiểm soát: nhóm tuổi, giới, đồng nhiễm HCV
Biến số độc lập: GĐLS HIV/AIDS, T CD4+, HBeAg, HBV DNA, AST, ALT, APRI
Biến số phụ thuộc: Đáp ứng điều trị của HBV: chuyển đổi huyết thanh HBeAg, HBsAg, HBV DNA; tình trạng HIV/AIDS: GĐLS, T CD4+, HIV RNA
Định nghĩa biến số
Phân độ GĐLS, T CD4+ bệnh HIV/AIDS theo quy định Bộ Y Tế Việt Nam 2009
Đáp ứng tốt virus sau điều trị
Đáp ứng virus
Không đáp ứng hay kháng thuốc tiên phát: Giảm HBV DNA giảm <2 log cps/mlsau 24 tuần
Có đáp ứng một phần: Giảm HBV DNA>2log cps/mlsau 24 tuần nhưng còn dương
Trang 3Có đáp ứng hoàn toàn: Giảm HBV DNA >2
log cps/mlsau 24 tuần và HBVDNA âm
(<300cps/ml) sau 48 tuần
Bùng phát virus hay kháng thuốc thứ phát
HBV DNA tăng thêm >1 log cps/mlso với
trước đó
Chuyển đổi HBeAg: HBeAg dương chuyển
thành HBeAg âm và/hoặc có antiHBe
Chuyển đổi HBsAg: mất HBsAg, có thể có
antiHBs
Sinh hoá: ALT về bình thường (<40 U/L)
kéo dài
Mô học: Giảm chỉ số hoạt tính viêm, giảm chỉ
số xơ hoá gan (APRI)
Kỹ thuật đo lường biến số
APRI: được tính bằng công thức: APRI =
(AST x 100/ASTGHTBT)/tiểu cầu (109/l); F0 – F2:
APRI < 1,45, F4: APRI > 2 HBeAg, AntiHBe: kỹ
thuật miễn dịch men (ELISA), HBV DNA định
lượng: kỹ thuật real time PCR tại Bệnh viện
Bệnh Nhiệt Đới Xét nghiệm đo tế bào TCD4+:
thực hiện bằng phương pháp Cytometer Đo tải
lượng virus HIV: tại viện Pasteur TP HCM, kỹ
thuật Real time PCR
Xử trí và phân tích số liệu
Xử lý số liệu bằng SPSS 20.0; p <0,05 là có ý nghĩa thống kê So sánh hai tỷ lệ bằng phép kiểm Chi-Square, Fisher Phép kiểm T độc lập (Independent T-test) hoặc pair – T test, Man-Whitney U hoặc Krrustal Wallis để so sánh khác biệt các trị số trung bình của biến định lượng Phân tích đơn biến dùng phân tích ảnh hưởng của từng yếu tố độc lập đối với sự biến đổi các dấu ấn HBV
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Về đặc điểm của dân số nghiên cứu
Có 140 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu, 82,1% nam, tuổi trung bình là 34,3±7,0, đa số từ 30–39 tuổi (chiếm 55%) BMI dựa theo tiêu chuẩn dành cho người Châu Á của WHO, 24,5% bệnh nhân trong nghiên cứu
có thể trạng gầy, 73,5% bệnh nhân có thể trạng
từ trung bình đến dư cân 40% đồng nhiễm HCV
Bảng 1 Đặc điểm nhiễm HIV mẫu nghiên cứu
HIV RNA
(log cps/ml)
* Tại thời điểm 6 tháng: Có 3 bệnh nhân không làm được T CD4+ do máyđo tế bào T CD4+ hư
# Thời điểm 12 tháng: Có 52 bệnh nhân được làm số lượng tế bào T CD4+, 56 bệnh nhân được làm HIV RNA Trung vị số lượng T CD4+ là 237 (IQR:
81-371) tế bào/mm3, 40,6% BN thuộc giai đoạn AIDS
(T CD4+<200 tế bào/mm3) Khoảng 45,7% âm
tính với HIV RNA, những bệnh nhân này đã
được điều trị ARV trước đó (chỉ có 4/64 bệnh
nhân chưa được điều trị ARV) Trong các bệnh
nhân dương tính với HIV RNA, trung vị HIV RNA cao 5,8 (IQR: 5,1-6,3) cps/ml, trong đó 52,2% HIV RNA >3log cps/ml, phần lớn chưa được điều trị ARV trước đó; có 3 bệnh nhân (2,1%) HIV RNA ≤ 3 log cps/ml
Trang 4Bảng 2 Đặc điểm các dấu ấn HBV mẫu nghiên cứu (n=140)
*
Sau 12 tháng #
HBVDNA
(log cps/ml)
AST
AST
* Tại thời điểm 6 tháng: không làm HBeAg và anti-HBe
# Tại thời điểm 12 tháng: Có 98 BN được thử lại HBeAg, 59 BN được thử lại anti-HBe, 66 BN được làm HBV DNA, 59 BN đủ
tiêu chuẩn đánh giá APRI
Đặc điểm transaminase sau điều trị ARV
Đa phần bệnh nhân có men gan bình thường
(< 1ULN), hoặc có men gan tăng nhẹ (1-2 ULN),
và men gan > 2 ULN chiếm tỷ lệ rất thấp
Tỷ lệ bệnh nhân có tăng men ALT 1-2 ULN
chiếm 30,7%, 43,6% và 32,3% tương ứng lần lượt
thời điểm ban đầu, sau 6 tháng và 12 tháng
Tương tự, ALT >2ULN chiếm 7,9%, 19,3% và
16,9% tương ứng lần lượt thời điểm ban đầu, sau
6 tháng và 12 tháng Tỷ lệ bệnh nhân có ALT
tăng hơn sau khi điều trị, tuy nhiên chủ yếu tăng
nhẹ 1-2 ULN, còn tăng >2 ULN chiếm tỷ lệ rất
thấp Khác biệt không có ý nghĩa giữa ALT ban
đầu và sau điều trị ARV 6 tháng, 12 tháng
(Friedman Test, p = 0,17) (Bảng 2)
Tỷ lệ bệnh nhân có tăng AST 1-2 ULN
chiếm 29,3%, 41,4% và 28,8% tương ứng lần
lượt thời điểm ban đầu, sau 6 tháng và 12
tháng Tương tự, AST >2ULN chiếm 10,7%,
9,3% và 8,5% tương ứng lần lượt thời điểm ban
đầu, sau 6 tháng và 12 tháng Tỷ lệ tăng AST
không có ý nghĩa (Friedman Test, p = 0,88) (Bảng 2)
Có thể nhiều nguyên nhân kết hợp gây tăng men gan: thuốc điều trị, uống rượu, bệnh lý nhiễm trùng cơ hội, siêu vi viêm gan B, viêm gan siêu vi C, siêu vi HIV…
Thay đổi dấu ấn HBV DNA sau 6 tháng điều trị ARV
Ban đầu, 69,3% (97 bệnh nhân) có HBV DNA dương và 30,7% (43 bệnh nhân) HBV DNA âm tính Sau 6 tháng điều trị ARV, tỷ lệ HBV DNA
âm tính tăng gấp 11,5 lần so với ban đầu (Fisher’s exact test, p < 0,001)
Nhóm HBV DNA dương
91,8% đáp ứng hoàn toàn và 8,2% đáp ứng không hoàn toàn, không có bệnh nhân nào HBV DNA tăng Tương đương nghiên cứu của Bihl F
và cộng sự (tỉ lệ HBV đáp ứng hoàn toàn chiếm 92%, 8% đáp ứng không hoàn toàn) Chứng tỏ TDF và 3TC có tác dụng tốt, ức chế sự nhân lên
Trang 5nhân đáp ứng virus chậm đã được chứng minh
không có sự đề kháng với TDF, tuy nhiên ức chế
virus không hoàn toàn này do nhiều lý như tuân
thủ điều trị kém, thay đổi HBV phản ứng tế bào
T CD4+ trong nhiễm HIV và các đột biến
polymerase rt194T, tất cả đều HBV genotype
A(1) Nghiên cứu chúng tôi, rất tiếc không định
genotype, đáp ứng kém này có thể do bệnh nhân
có miễn dịch kém (liên quan tế bào T CD4+
thấp), tuân thủ điều trị không tốt, và có thể do
tác động của virus HIV và HCV (Bảng 3)
Nhóm HBV DNA âm
7% (3 bệnh nhân) HBV DNA dương tính trở
lại Các bệnh nhân này dinh dưỡng không tốt,
xem xét vấn đề tuân thủ thuốc điều trị không tốt
của bệnh nhân, và xem xét đột biến kháng thuốc
của siêu vi HBV cũng như HIV Cả ba bệnh
nhân này đều có HBeAg âm ban đầu – điều này
gợi ý có đột biến PC hay BCP Tuy nhiên, vì điều
kiện nghiên cứu, chúng tôi chưa khảo sát được
những vấn đề này (Bảng 3)
Bảng 3 Thay đổi dấu ấn của HBV DNA và bệnh gan
sau 6 tháng điều trị ARV (n=140)
HBVDNA(+)
(n = 97)
HBVDNA(-)
(n = 43)
Theo Price, sự dương tính HBV DNA trở
lại ở bệnh nhân điều trị TDF là hiếm và không
báo cáo về đặc điểm của các bệnh nhân này, kể
cả việc tuân thủ thuốc điều trị(13) Nghiên cứu
của Ocama, một bệnh nhân nữ HBV DNA
dương tính trở lại với tải lượng virus là
2.464.000IU/ml, điều trị phác đồ lamivudin +
zidovudin trong chín năm, HBeAg âm tính
Cho thấy liệu pháp ART với lamivudin chỉ ức
chế HBV trong thời gian ngắn(12) Báo cáo của
Gu và cộng sự, phân tích trình tự các axit amin
ở vị trí 180 (Leu) và 204 (Leu) chứng minh điều
trị dài hạn theo phác đồ ARV với 3TC (không
có TDF) dẫn đến sự xuất hiện các đột biến
chúng tôi có 2/3 bệnh nhân điều trị phác đồ có lamivudine trước đó
Thay đổi dấu ấn HBV DNA sau 12 tháng điều trị ARV
Chỉ có 66 bệnh nhân được làm xét nghiệm HBV DNA sau điều trị ARV 12 tháng Trung vị HBV DNA giảm có ý nghĩa và 47% (31/66 bệnh nhân) HBV DNA chuyển đổi từ dương tính sang
âm tính (Bảng 2) Trong đó có 2 bệnh nhân có HBV DNA tăng hơn so với ban đầu: cả hai đều
có thể trạng tốt, đáp ứng về điều trị HIV, cụ thể
là đáp ứng về lâm sàng (không xuất hiện bệnh
cơ hội, không thay đổi giai đoạn lâm sàng), về miễn dịch (T CD4+ tăng hơn sau điều trị), đáp ứng về siêu vi (HIV RNA âm tính sau điều trị) Tuy nhiên chỉ số APRI tăng hơn (từ F0-1 tiến triển sang F2-3), men gan tăng Như vậy trên 2 bệnh nhân này điều trị ARV có đáp ứng đối với HIV nhưng không đáp ứng đối với HBV, có thể đặt giả thuyết là do đột biến kháng thuốc: 1 trong 2 bệnh nhân HBV không đáp ứng ở tháng thứ 6 sau điều trị
Thay đổi dấu ấn HBeAg, anti HBe sau 12 tháng điều trị ARV
Có 32,6% mất HBeAg và 32,1% xuất hiện antiHBe (Bảng 2) Tỷ lệ này khá cao, ngay cả so với các nghiên cứu trên bệnh nhân chỉ nhiễm HBV đơn thuần(3,8,9) Trong nghiên cứu của Gail
V Matthews và cs trên các bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HBV tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh cũng khá cao, 48% (13/27) mất HBeAg và 44% (12/27) có antiHBe huyết thanh trong thời gian theo dõi(10)
Thay đổi dấu ấn HBsAg sau 12 tháng điều trị ARV
Có 10,3% (6 bệnh nhân) mất HBsAg Tỉ lệ mất HBsAg này khá cao, cao hơn nhiều so với các báo cáo trước đó, như trong nghiên cứu của Matthews và cs, tỷ lệ mất HBsAg chỉ đạt được từ 0-2% ở bệnh nhân điều trị Nas(10)
Hầu hết các bệnh nhân đều có tình trạng nhiễm HIV nặng (T CD4+ <100 tế bào/mm3 và tải
Trang 6bệnh nhân đều có đáp ứng về điều trị với HIV:
thể trạng không thay đổi hoặc cải thiện, đa phần
đều cải thiện về GĐLS, cải thiện về miễn dịch
(tăng số lượng tế bào T CD4+, nhất là HIV RNA
giảm rất nhiều, 5/6 bệnh nhân không phát hiện
được, chỉ có 1 bệnh nhân HIV RNA còn dương
tính nhưng cũng rất thấp
Tất cả 6 bệnh nhân đều có chuyển đổi
HBeAg, và hầu hết đều có anti HBe Ban đầu
HBV DNA đều dương, trong đó có 3 bệnh nhân
>5 log cps/ml, 3 bệnh nhân từ 2-3 log cps/ml và
tất cả đều không phát hiện được HBV DNA sau
6 tháng và 12 tháng điều trị ARV Trong số các
bệnh nhân này, 4/6 bệnh nhân có HBeAg dương,
2 bệnh nhân có HBeAg âm là 2 bệnh nhân có
HBV DNA ở mức thấp Khi chọn mẫu nghiên
cứu, chúng tôi chọn bệnh nhân nhiễm HIV có
HBsAg dương Điều này đặt ra giả thiết rằng các
bệnh nhân này là nhiễm HBV cấp và đang thải
trừ HBV, cho nên có thể giải thích được tỷ lệ thải
trừ HBsAg cao Điều đáng tiếc là trong nghiên
cứu này, chúng tôi không làm xét nghiệm IgM
antiHBc nên không xác định được bệnh nhân bị
nhiễm VGSV B cấp
KẾT LUẬN
Phác đồ điều trị ARV (TDF-3TC-EFV) có tác
dụng tốt, ức chế sự nhân lên của HBV ở bệnh
nhân đồng nhiễm HIV/AIDS Sau 6 tháng điều
trị,trongnhóm có HBV DNA ban đầu dương
tính: 91,8% đáp ứng hoàn toàn (giảm > 2log
cps/ml), 7,2% đáp ứng không hoàn toàn (giảm 1
– 2 log cps/ml), không có bệnh nhân nào HBV
DNA tăng hơn so với ban đầu; trongnhóm HBV
DNA ban đầu âm tính: Có 3 bệnh nhân chiếm
7% dương tính lại với HBV DNA Sau 12 tháng
điều trị: có 32,6% bệnh nhân mất HBeAg và
31,2% bệnh nhân có antiHBe; có 6 bệnh nhân
(10,3%) mất HBsAg
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Bihl F, Martinetti G, Wandeler G, Weber R, Ledergeber B, et al
(2015), "HBV genotypes and response to tenofovir disoproxil
fumarate in HIV/HBV-coinfected persons".BMC gastroenterology,15(1), pp 1
2 Cameron PU, Lowe MG, Sotzik F, Coughlan AF, Crowe SM, et
al (1996), "The interaction of macrophage and non-macrophage tropic isolates of HIV-1 with thymic and tonsillar dendritic
cells in vitro".The Journal of experimental medicine,183(4), pp
1851-1856
3 Chang TT, Gish RG, de Man R, Gadano A, Sollano J, et al (2006), "A comparison of entecavir and lamivudine for
HBeAg-positive chronic hepatitis B".New England Journal of Medicine,354(10), pp 1001-1010
4 Gu L, Han Y, Li Y, Zhu T, Song X, et al (2015), "Emergence of lamivudine-resistant HBV during antiretroviral therapy including lamivudine for patients coinfected with HIV and
HBV in China".PloS one,10(8), pp e0134539
5 Guidotti LG, Ishikawa T, Hobbs MV, Matzke B, Schreiber R, et
al (1996), "Intracellular inactivation of the hepatitis B virus by
cytotoxic T lymphocytes".Immunity,4(1), pp 25-36
6 Isogawa M, Robek MD, Furuichi Y,Chisari FV (2005), "Toll-like receptor signaling inhibits hepatitis B virus replication in
vivo".Journal of virology,79(11), pp 7269-7272
7 Laukamm-Josten U, Müller O, Bienzle U, Feldmeier H, Uy A,
et al (1988), "Sir, Decline of naturally acquired antibodies to hepatitis B surface antigen in HIV-1 infected homosexual
men".Aids,2(5), pp 400
8 Leung NW, Lai CL, Chang TT, Guan R, Lee CM, et al (2001),
"Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates:
results after 3 years of therapy".Hepatology,33(6), pp 1527-1532
9 Marcellin P, Chang TT, Lim SG, Tong MJ, Sievert W, et al (2003), "Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e
antigen–positive chronic hepatitis B".New England Journal of Medicine,348(9), pp 808-816
10 Matthews GV, Ali RJ, Avihingsanon A, Amin J, Hammond R,
et al (2013), "Quantitative HBsAg and HBeAg predict hepatitis
B seroconversion after initiation of HAART in HIV-HBV
coinfected individuals".PloS one,8(4), pp e61297
11 Nguyễn Hữu Chí (2012), ""Bệnh gan trên người nhiễm HIV"", In: Chẩn đoán và điều trị nhiễm HIV/AIDS, Nhà xuất bản y học, pp
93-117
12 Ocama P, Seremba E, Apica B,Opio K (2015), "Hepatitis B and HIV co-infection is still treated using lamivudine-only
antiretroviral therapy combination in Uganda".African health sciences,15(2), pp 328-333
13 Price H, Dunn D, Pillay D, Bani-Sadr F, de Vries-Sluijs T, et al (2013), "Suppression of HBV by tenofovir in HBV/HIV coinfected patients: a systematic review and
meta-analysis".PLoS One,8(7), pp e68152
Ngày nhận bài báo: 29/11/2016 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 26/12/2016 Ngày bài báo được đăng: 01/03/2017