Mục tiêu của nghiên cứu này nhằm đánh giá biểu hiện của dấu ấn p16 trong các tổn thương tế bào gai cổ tử cung đồng thời xác định sự liên quan giữa các mức độ tổn thương tế bào gai cổ tử cung, HPV và dấu ấn sinh học p16.
Trang 1BIỂU HIỆN CỦA DẤU ẤN SINH HỌC P16 TRONG TỔN THƯƠNG
TẾ BÀO GAI CỔ TỬ CUNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI HPV
Dương Ngọc Phú*, Đoàn Thị Phương Thảo**
TÓM TẮT
Mục tiêu: Mục tiêu của nghiên cứu này nhằm đánh giá biểu hiện của dấu ấn p16 trong các tổn thương
tế bào gai cổ tử cung đồng thời xác định sự liên quan giữa các mức độ tổn thương tế bào gai cổ tử cung, HPV và dấu ấn sinh học p16
Phương pháp: Phân tích hoá mô miễn dịch của dấu ấn sinh học p16 được thực hiện trên tất cả các
mẫu, bao gồm tổn thương biểu mô gai độ thấp (LSIL) 29 trường hợp, chiếm 22,0%, tổn thương biểu mô gai
độ cao (HSIL) 57 trường hợp, chiếm 43,1% (bao gồm CIN2 9,8%, CIN3 33,3%), carcinôm tế bào gai (SCC)
08 trường hợp, chiếm 6,1% và mô cổ tử cung chuyển sản gai 38 trường hợp, chiếm 28,8% Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng xét nghiệm Cobas 4800 HPV phát hiện 14 chủng HPV nguy cơ cao (HR-HPV), trong đó có 12 chủng định danh chung (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) và 2 chủng nguy cơ cao, thường gặp, được định danh riêng HPV16 và HPV18 HR-HPV được xác định bởi PCR chỉ có 72/132 trường hợp được thực hiện xét nghiệm HPV trong dung dịch Thinprep với kết quả 55 trường hợp nhiễm HR-HPV chiếm 76,4% và 17 trường hợp không nhiễm 14 chủng HPV nguy cơ cao trên, chiếm 23,6%
Kết quả: Có 132 mẫu nghiên cứu thoả tiêu chí chọn mẫu, kết quả chẩn đoán mô bệnh học như sau:
chuyển sản gai (CSG) 38 trường hợp (28,8%), LSIS 29 trường hợp (22%), HSIL 57 trường hợp (43,1%) và carcinôm tế bào gai (SCC) 08 trường hợp (6,1%) Tất cả trường hợp SCC có p16 (+), HSIL có p16(+) trong 50/57 trường hợp, nhưng chỉ có 14/29 trường hợp LSIL dương tính với p16 Đặc biệt, trong nhóm CSG có 4/38 trường hợp p16(+) trên mẫu chuyển sản gai không điển hình 72/132 trường hợp được thực hiện xét nghiệm HPV với kết quả 55 trường hợp nhiễm HR- HPV chiếm 76,4% và 17 trường hợp không nhiễm HR- HPV chiếm 23,6% Phần lớn các trường hợp tổn thương trong biểu mô và có HR-HPV(+) thì p16(+) mạnh
và lan toả, ngược lại các tổn thương LSIL tỉ lệ p16(+) thấp Nhóm CSG tuy có 12 trường hợp có HR- HPV (+) nhưng phần lớn p16(-), đặc biệt là p16 luôn luôn âm trên mẫu biểu mô chuyển sản gai điển hình, biểu
mô gai và biểu mô tuyến cổ trong bình thường
Kết luận: Hạn chế của nghiên cứu này là mẫu không đủ lớn để kết quả có ý nghĩa thống kê, tuy nhiên,
các bệnh nhân chọn vào mẫu nghiên cứu là ngẫu nhiên Các kết quả cho thấy rằng P16(+) chuyên biệt cho các tân sinh trong biểu mô cổ tử cung, đặc biệt là carcinôm P16(-) cũng không thể loại trừ tân sinh trong biểu mô Mặc dù p16 hữu ích trong việc giúp xác định mức độ tổn thương cũng không có nghĩa là thay thế cho đặc điểm mô bệnh học P16 có thể dung như xét nghiệm hỗ trợ chẩn đoán P16 có thể là một dấu hiệu có thể thay thế cho xác định nhiễm HPV, do cơ chế giữa biểu hiện p16 và gen E7 của HR-HPV bất hoạt protein
RB khi xâm nhập được vào tế bào đáy của cổ tử cung, cũng như là dấu ấn tiên đoán cho việc tổn thương tân sinh trong biểu mô có thể tiến triển hay thoái triển Các hướng nghĩ trên chúng tôi sẽ tiếp tục nghiên cứu
để xác định trong các nghiên cứu sau này với số lượng mẫu đủ lớn
Từ khoá: P16, Tân sinh trong biểu mô cổ tử cung, Hoá Mô Miễn dịch, Human papilloma virus
* Khoa Giải Phẫu bệnh, Bệnh viện Hùng Vương
Trang 2ABSTRACT
EXPRESSION STATUS OF P16 MARKER AND HUMAN PAPILLOMA VIRUS IN CERVICAL
SQUAMOUS LESIONS
Duong Ngoc Phu, Doan Thi Phuong Thao * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 19 - No 5 - 2015: 256 - 262
Objective: The goal of this study were to evaluate the expression of p16 biomarker in cervical
squamous lesions and to determine any relationship between cervical squamous lesions, HPV infection and p16 staining characteristics
Methods: This study consider the presence of HPV infection by PCR, the expression of p16 in cervical squamous lesions and any correlation between HPV, p16 and grading cervical squamous lesions IHC of p16 biomarker was performed on 132 tissue samples, include: low-grade squamous intraepithelial lesions: 29 cases, high-grade squamous intraepithelial lesions: 57 cases (CIN2 9,8%, CIN and carcinoma in situ 33,3%) squamous cell carcinoma: 08 cases and squamous metaplasia lesions: 38 cases The staining pattern and intensity of p16 expression were assessed as positive> 10% neoplastic cells, as negative <10% neoplastic cells and correlated with HR-HPV status Testing for HR-HPV by Hybrid Capture 2 was performed on Thinprep cervical swab solution
Results: There were 132 cases met criteria of this study, include: squamous metaplasia 38 cases (28.8%), LSIS 29 cases (22%), HSIL 57 cases (43.1%) and squamous cell carcinoma (SCC), 08 cases (6.1%) 72/132 cases were performed HPV testing with results 55 HR- HPV infections 76.4% and 17 cases had HR- HPV(-) 23.6% All SCC cases were positive for p16, 50/57 of HSIL cases were positive for p16 but only 14/29 of LSIL cases were positive for p16 and squamous metaplasia lesions were positive for p16 only 4/38 cases they had HR-HPV(+).The negative staining of p16 was always showing in normal cervical epithelium Although positive staining of p16 in showing HR-HPV-positive lesions was very high ratio, we could not find a significant correlation for distribution and intensity staining pattern of p16 in HR-HPV (+)
Conclusions: Limitations of this study is that the sample is not large enough to result with
statistical significance, however, patients in the study sample was selected at random The results showed that P16 (+) specialized for cervical intraepithelial neoplasia, especially carcinoma P16 (-) also can not exclude intraepithelial neoplasia Though p16 may help in the histological diagnosis of cervical neoplasia, it is not meant to be replacemented for histopathology Immunohistochemical study for p16 may be used as a supplementary test for histopathology Of great interest for routine diagnostic is the immunohistochemical testing for p16 to recognize those lesions with an increased risk of progression to high-grade lesions p16 may be more specific for cervical neoplasia than Hybrid Capture2 for HR- HPV types, though this comparison is need further research with a liquid-based assay for p16 is necessary to evaluate and also further studies are needed to evaluate the clinical utility of p16 expression as a tumor marker in cervical carcinogenesis
Key words: P16, Cervical intraepithelial neoplasia, Immunohistochemistry, Human papilloma
virus
Trang 3GIỚI THIỆU
Ung thư cổ tử cung là một trong những
loại ung thư thường gặp, tần suất thứ 2 trong
các ung thư của phụ nữ trên thế giới sau ung
thư vú và là nguyên nhân tử vong đứng hàng
thứ 3 sau ung thư phổi và ung thư vú(12). Ung
thư cổ tử cung có thể điều trị khỏi nếu được
chẩn đoán và điều trị ở giai đoạn tiền ung thư
Human Papilloma Viruses (HPV) được
biết là tác nhân chính gây tổn thương tiền ung
thư và ung thư xâm lấn ở cổ tử cung Nhiều
chủng HPV khác nhau liên quan đến ung thư
cổ tử cung đã được phát hiện, và đã được chia
thành các loại nguy cơ cao (HR-HPV) và nguy
cơ thấp (LR-HPV) dựa vào nguy cơ diễn tiến
thành ung thư xâm lấn cổ tử cung Nguy cơ
diễn tiến này dựa trên cơ sở sự gắn kết của các
HPV-E6 và E7 vào protein điều hòa chu kỳ tế
bào, như protein đè nén u p53 và Rb Các
oncoproteins E6 và E7 của HPV sẽ bất hoạt các
gen điều hòa chu kỳ tế bào đưa đến thoái hóa
protein p53 hoặc bất hoạt chức năng protein
Rb, dẫn đến sự gián đoạn của chu kỳ tế bào và
gia tăng sự sự tân sinh trong biểu mô và diễn
tiến cuối cùng là gây ung thư(9)
Biểu hiện quá mức p16 đã được chứng
minh là biểu hiện rất mạnh trong ung thư cổ
tử cung và là kết quả của sự bất hoạt chức
năng của RB bởi các protein E7 HPV Biểu
hiện p16 còn là một dấu ấn hữu ích cho việc
xác định mức độ tân sinh trong biểu mô cổ tử
cung(9)
Hiện nay, tại Việt Nam chúng tôi chưa tìm
thấy các đề tài nghiên cứu về biểu hiện của
p16 và mối liên quan với nhiễm HPV cũng
như liên quan đến các tổn thương tân sinh
trong biểu mô cổ tử cung
Do đó chúng tôi mong muốn thực hiện đề
tài “Biểu hiện của dấu ấn sinh học p16 trong
tổn thương tế bào gai cổ tử cung và mối liên
quan với HPV” Nhằm cung cấp cho các nhà
độ tổn thương tiền ung thư cũng như đánh giá được nguy cơ diễn tiến thành ung thư Với các mục tiêu như sau:
Mục tiêu nghiên cứu
1 Xác định tỉ lệ nhiễm HPV trong những tổn thương tế bào gai cổ tử cung được sinh thiết, khoét chóp tại Bệnh Viện Hùng Vương
2 Đánh giá biểu hiện của protein p16 trong tổn thương tế bào gai cổ tử cung
3 Khảo sát mối liên quan giữa biểu hiện p16, HPV và tổn thương tế bào gai cổ tử cung
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu
Tất cả các bệnh nhân có sinh thiết, khoét chóp cổ tử cung vì soi cổ tử cung nghi ngờ, pap’s bất thường tại BV Hùng Vương từ 10/2014 đến tháng 03/2015
Tiêu chuẩn chọn bệnh
Tất cả các trường hợp được sinh thiết, khoét chóp tại BV Hùng Vương có hồ sơ lưu trữ đầy đủ, có các tiêu bản và khối mô vùi nến
Tiêu chuẩn loại trừ
Không thoả tiêu chí chọn
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu loạt ca, hồi cứu, riêng HMMD
p16 chúng tôi nhuộm khi đã chọn mẫu Cỡ
mẫu thực tế của nghiên cứu này là 132 trường hợp thoả mãn yêu cầu của nghiên cứu
Các bước tiến hành nghiên cứu
- Thu thập dữ liệu từ phiếu giải phẫu bệnh
và kết quả xét nghiệm HPV từ Khoa xét nghiệm Bệnh Viện Hùng Vương
- Đọc lại tất cả các tiêu bản
- Tất cả các trường hợp nghiên cứu đều được nhuộm HMMD p16 bằng máy nhuộm tự động benchmark tại BM Giải Phẫu Bệnh Đại Học Y Dược Tp Hồ Chí Minh
Đánh giá biểu hiện của p16 bằng HMMD
Trang 4- Dương tính: bắt màu vàng nâu bào tương
và nhân đậm> 10% tế bào u
Khảo sát các mối tương quan
Khảo sát tương quan giữa các biến số bằng
phép kiểm 2 Các số liệu được thể hiện bằng
bảng 2x2 mở rộng Khảo sát các mối tương
quan sau:
- Mối tương quan giữa nhiễm HPV và các
mức độ tổn thương tế bào gai
- Mối tương quan giữa biểu hiện P16 và
các mức độ tổn thương tế bào gai
- Mối tương quan giữa nhiễm HPV và biểu
hiện của p16 trong các mức độ tổn thương tế
bào gai
Xử lý số liệu
Số liệu thô được thu thập và xử lý bằng
phần mềm Excel, sau đó dữ liệu được mã hoá
thành các biến số để quản lý và phân tích bằng
phần mềm SPSS phiên bản 19.0 dành cho hệ
điều hành XOS
Số liệu được tính và trình bày dưới dạng
bảng hay biểu đồ, khảo sát các mối tương
quan bằng phép kiểm X2 Tương quan được
xem là có ý nghĩa khi có phép kiểm P<0,05
Các thống kê được thực hiện với độ tin cậy
95%
Vấn đề Y Đức
Đề cương nghiên cứu đã được Hội đồng
chấm đề cương Cao học của Đại Học Y Dược
Tp.Hồ Chí Minh và Hội đồng công nghệ Bệnh
Viện Hùng Vương xét duyệt cho phép nghiên
cứu, không vi phạm Y Đức
Tất cả thông tin bệnh nhân được giữ bí
mật
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Tuổi bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu
Khảo sát 132 đối tượng nghiên cứu của
chúng tôi thu nhận được kết quả như sau: tuổi
trung bình của các đối tượng nghiên cứu là 40
tuổi Tuổi nhỏ nhất trong nghiên cứu là 22
tuổi, lớn nhất là 78 tuổi
Biểu đồ 1: Phân bố tuổi
Kết quả chẩn đoán mô bệnh học
Trong nghiên cứu này, bệnh nhân có chỉ định sinh thiết cổ tử cung khi có các hình ảnh nghi ngờ trên soi, kết quả pap’s bất thường trong thời gian từ tháng 10/2014 đến tháng 3/2015 Chúng tôi chọn được 132 trường hợp thoả mãn điều kiện chọn mẫu, kết quả chẩn đoán mô bệnh học được phân bố như sau: 38 trường hợp viêm mạn chuyển sản gai, 29 trường hợp LSIL, HSIL 57 trường hợp, gồm 13 CIN2, 44 CIN3 và 8 trường hợp carcinôm tế bào gai
Bảng 1 Kết Quả chẩn đoán mô bệnh học
Kết quả xét nghiệm tìm HPV
Trong nghiên cứu này, bệnh nhân được chỉ định làm PCR HR-HPV trên dung dịch Thinprep tuỳ thuộc vào nhóm tuổi, tình trạng kinh tế mà sẽ thực hiện đồng thời xét nghiệm PAP kèm hoặc không xét nghiệm HPV Chính
vì vậy, chúng tôi chỉ thu thập được 72 trường hợp có làm PCR HR-HPV, kết quả được trình bày trong bảng sau:
Trang 5Bảng 2 Kết quả xét nghiệm HPV
72 trường hợp được thực hiện xét nghiệm
HPV với kết quả 55 trường hợp nhiễm HR-
HPV chiếm 76,4% và 17 trường hợp không
nhiễm HR- HPV chiếm 23,6%
Theo kết quả nghiên cứu của Vũ Thị
Nhung(15) nghiên cứu mối liên quan của các
type HPV trong tổn thương tiền ung và ung
thư cổ tử cung Kết quả cho biết tỉ lệ nhiễm
HPV là 73,6%, nhiễm HPV16 chiếm tỉ lệ nhiều
nhất 22,6% kế tiếp là các chủng khác
11,35,18,51 Trong nghiên cứu này, nhiễm
HPV16 là 25%, khá tương đồng với nghiên
cứu của Vũ Thị Nhung
Theo các tác giả (7,13) tỉ lệ nhiễm HPV trên
Pap’s smear bất thường ở cổ tử cung là 78,8%
Đặc biệt, trong nghiên cứu này có đến 39/55
bệnh nhân bị nhiễm đa chủng HR- HPV
Biểu hiện của p16 trên tổn thương tế bào
gai cổ tử cung
Bảng 3 Kết quả mô bệnh học và p16
Chúng tôi thực hiện HMMD p16 tất cả 132
trường hợp, 56 trường hợp có kết quả hoá mô
miễn dịch p16(-) chiếm (42,4%), 76 trường hợp
p16 (+) chiếm (57,6%)
Mức độ biểu hiện p16 liên quan với mức
độ tổn thương tân sinh cổ tử cung P16 (-)
trong 34/38 trường hợp chuyển sản gai 15/29
trường hợp LSIL có p16(-) nhưng có đến 50/57
trường hợp HSIL có p16 (+) và 8/8 trường hợp
trường hợp chuyển sản gai nhưng có p16(+),
về mô học là chuyển sản gai không điển hình
và p16(+) nhạt, không lan toả 07 trường hợp HSIL có p16 (-), một lần nữa khẳng định chẩn đoán trên H&E là HSIL
So sánh với kết quả nghiên cứu của một số tác giả khác (2,11) kết quả cũng khá tương đồng Trong nghiên cứu Keating và cs(5,6) về
Ki-67, cyclin E, và p16 trong 99 sinh thiết cổ tử cung, 70% HSIL có p16(+) mạnh, 23% p16(-) Kết quả của Klaes và cs chỉ có 60% CIN p16(+), trong khi 40% chỉ có biểu hiện khu trú hoặc
âm hoàn toàn(7) Một trong những lý do p16(-) trong LSIL là
do nhiễm HPV nguy cơ thấp(14) Ngoài ra, Keating và cs(6) cho rằng giai đoạn khác nhau của HR-HPV gây ung thư cổ tử cung có thể có mức độ biểu hiện p16 khác nhau Klaes và cs [7] 58/60 trường hợp carcinôm tế bào gai cổ tử cung xâm lấn có p16(+) trong đó có 5 trường hợp HR- HPV(-)
Trong tổn thương không điển hình, Keating và [6] thấy rằng p16(+) trong chuyển sản gai không điển hình tương quan đáng kể với sự hiện diện của HR-HPV Ngoài ra, trong nghiên cứu của tác giả Nicholas và cs (9). cũng
có kết quả tương tự hầu hết các tổn thương chuyển sản gai không điển hình p16(+) kết hợp với HR- HPV
Đặc biệt, trong ngiên cứu của Nicholas(9), cũng bao gồm một mẫu lớn của phụ nữ với sinh thiết âm tính, tổn thương phản ứng và chuyển sản gai không điển hình nhưng có HR-HPV(+) và P16(-) tương đồng với kết quả nghiên cứu này
Liên quan giữa HR-HPV và tổn thương tế bào gai cổ tử cung
Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi có 72 trường hợp được làm xét nghiệm HPV và có kết quả như sau bảng 4:
Đặc biệt trong 19 trường hợp chuyển sản
Trang 6nghiệm HR- HPV (+) carcinôm tế bào gai thì
chỉ có 3/5 HR- HPV (+) LSIL 14/19 HR- HPV
(+) HSIL có 26/29 trường hợp HR-HPV(+)
Bảng 4 Kết quả chẩn đoán mô bệnh học và HPV
Liên quan giữa HPV, biểu hiện p16 và
tổn thương tế bào gai cổ tử cung
Bảng 5 Kết quả mô bệnh học, HPV và p16
CSG LSIL HSIL Carcinôm Số ca
HR-HPV (+) và P16
(+)
p16 (+) liên quan đáng kể với sự hiện diện
của HR-HPV bằng xét nghiệm PCR Hybrid
Capture2 Phần lớn các tổn thương CIN cho
p16(+) cũng dương tính HR- HPV Tuy nhiên,
trong 19 trường hợp CSG, không có trường
hợp nào p16(+), đặc biệt có 12 trường hợp
HR-HPV (+) nhưng p16(-) Trong 19 trường hợp
LSIL thì có đến 5/19 trường hợp HR-HPV(-) và
P16 (+) HSIL có 3/29 trường hợp HR-HPV (-)
và P16 (+) ngay cả carcinôm tế bào gai cũng có
2/5 trường hợp HR-HPV (-) và P16 (+)
Nhiều nghiên cứu(7,13,16) chỉ ra rằng có sự
khác biệt giữa các tác giả trong việc giải thích
kết quả cả Pap’s và mẫu sinh thiết cổ tử cung,
và độ nhạy tương đối thấp của Pap’s, nên cần
thiết tìm kiếm dấu ấn sinh học tốt hơn để hỗ
trợ cho việc sàng lọc và chẩn đoán ung thư cổ
tử cung Nghiên cứu của Klaes et al(7) và
Wright et al.,16) đã phân tích sự hiện diện của
p16 trong ung thư cổ tử cung và tìm thấy mối
quan hệ giữa các biểu hiện p16, loại HR- HPV
và ung thư cổ tử cung, hy vọng rằng p16 có
thể dùng như một dấu ấn sinh học chuyên biệt
và nhạy đối với tân sinh trong biểu mô cổ tử
cung Ngay cả xét nghiệm HPV bởi Hybrid
Capture2, là rất nhạy đối với tân sinh trong
biểu mô cổ tử cung Nhưng cũng có nhiều
bệnh nhân có HR-HPV(+) nhưng không có bằng chứng của tân sinh hay ung thư trên mô bệnh học Biểu hiện p16 trong các tổn thương
tế bào gai cổ tử cung được cho là có liên quan đến nhiễm HPV và đặc biệt những tổn thương trong biểu mô mà con đường tiến triển đến ung thư đủ để cho phép bất hoạt Rb nên mới biểu hiện quá mức p16(16) Nên một số tác giả
đề nghị sử dụng p16 trong tầm soát ung thư
cổ tử cung không chỉ trên mẫu sinh thiết mà còn trên cả các mẫu tế bào học(1)
Khảo sát biểu hiện p16 bằng HMMD trong các tổn thương tế bào gai cổ tử cung, chúng tôi xem xét mối liên quan giữa biểu hiện p16, các chủng HR-HPV và tổn thương tế bào gai cổ tử cung Biểu hiện p16(+) được nhìn thấy chỉ trong tân sinh và tế bào ung thư, và không thấy trong biểu mô cổ tử cung bình thường Điều này cũng phù hợp với nhận định c các tác giả(3,14) biểu hiện p16 dường như là một dấu ấn sinh học mạnh mẽ, chuyên biệt và nhạy của tân sinh trong biểu mô cổ tử cung Chúng ta ai cũng biết rằng, chỉ có tỉ lệ thấp CIN1 diễn tiến thành ung thư xâm lấn, CIN2
và CIN3 thì tỉ lệ nhiều hơn, ngay cả CIN3 thì cũng có một tỉ lệ nhất định sẽ thoái triển tự nhiên(8) Điều này càng nhấn mạnh sự cần thiết phải có dấu ấn sinh học tiên đoán xác định những phụ nữ bị tân sinh trong biểu mô cổ tử cung có thể có nguy cơ tiến triển nặng hơn hoặc ung thư biểu mô
Trong nghiên cứu này cũng như các nghiên cứu khác về p16, vẫn có tỉ lệ thấp các trường hợp CIN nhưng p16(-), câu hỏi đặt ra
là liệu đây có phải là những trường hợp có thể thoái triển? Tuy nhiên, hiện tại khi bệnh nhân
có tổn thương trong biểu mô độ cao sẽ được khoét chóp để loại bỏ tổn thương nên sẽ rất khó xác định diễn tiến tự nhiên của bệnh
KẾT LUẬN
Hạn chế của nghiên cứu này là mẫu không
đủ lớn để kết quả có ý nghĩa thống kê, tuy nhiên, các bệnh nhân chọn vào mẫu nghiên
Trang 7cứu là ngẫu nhiên Các kết quả cho thấy rằng
P16(+) chuyên biệt cho các tổn thương trong
biểu mô cổ tử cung, đặc biệt là carcinôm Mặc
dù p16 hữu ích trong việc giúp xác định mức
độ tổn thương cũng không có nghĩa là thay
thế cho mô bệnh học, và P16 có thể là một dấu
hiệu thay thế cho xác định nhiễm HPV, do cơ
chế giữa biểu hiện p16 và gen E7 của HPV bất
hoạt protein RB khi xâm nhập được vào tế bào
đáy của cổ tử cung Các hướng nghĩ trên
chúng tôi sẽ tiếp tục nghiên cứu để xác định
trong các nghiên cứu sau này với số lượng
mẫu đủ lớn
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Bibbo M, Klump WJ, DeCecco J, Kovatich AJ (2002)
Procedure for immunocytochemical detection of
P16INK4A antigen in thin-layer, liquid-based
specimens Acta Cytol ; 46: 25–29
2 Van Niekerk D, Guillaud M, Matisic J, Benedet JL,
Freeberg JA, Follen M, McAulay C (2007) p16 and MIB1
improve the sensitivity and specificity of the diagnosis of
high grade squamous intraepithelial lesions:
Methodological issues in a report of 447 biopsies with
consensus diagnosis and HPV HCII testing Gynecologic
Oncology 107 S233–S240
3 Gage JR, Meyers C, Wettstein FO (1990) The E7 proteins
of the nononcogenic human papillomavirus type 6b
(HPV-6b) and of the oncogenic HPV-16 differ in
retinoblastoma protein binding and other properties J
Virol ; 64: 723–730
4 Hồ Vân Phúc,Vũ Thị Lợi (2013) "Tỷ lệ nhiễm HPV và các
yếu tố liên quan của phụ nữ độ tuổi 18-69 tại TpHCM"
5 Keating JT, Cviko A, Riethdorf S, et al (2001) Ki-67, cyclin
E, and p16INK4 are complementary surrogate biomarkers
for human papillomavirus- related cervical neoplasia Am
J Surg Pathol; 25(7): 884-91
6 Keating JT, Ince T, Crum CP (2001) Surrogate biomarkers
of HPV infection in cervical neoplasia screening and
diagnosis Adv Anat Pathol ; 8: 83–92
7 Klaes R, Friedrich T, Spitkovsky D, Ridder R, Rudy W,
Petry U, et al (2001) Overexpression of p16(INK4A) as a
specific marker for dysplastic and neoplastic epithelial
cells of the cervix uteri Int J Cancer ; 92: 276–284
8 Luo VY, Prihoda TJ, Sharkey FE (2002) Number of levels
needed for diagnosis of cervical biopsies Arch Pathol Lab
Med ; 126: 1205–1208
9 Nicholas A., Patricia Lin, Janice Morihara (2003) p16INK4a Expression Correlates with Degree of Cervical Neoplasia: A Comparison with Ki-67 Expression and Detection of High-Risk HPV Types Mod Pathol;16(7):665–
673
10 Phạm Việt Thanh, (2009) Định danh Human papilloma virus (HPV) ở những phụ nữ có kết quả phết mỏng cổ tử
cung bất thường Báo cáo hội nghị Việt-Pháp 2009
11 Purushotham Krishnappa, Ibtisam Binti Mohamad, Yip Jo Lin and Ankur Barua (2014) Expression of P16 in high-risk human papillomavirus related lesions of the uterine
cervix in a government hospital, Malaysia Diagnostic
Pathology, 9:202
12 Robert J Kurman, Lora Hedrick Ellenson and Brigitte M Ronnett (Eds.) Blaustein’s (2014) Pathology of the Female Genital Tract Sixth Edition
13 Stoler MH, Schiffman M (2001) Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS-LSIL
Triage Study JAMA ; 285: 1500–1505
14 Triage Study (ALTS) Group (2000) Human papillomavirus testing for triage of women with cytologic evidence of low-grade squamous intraepithelial lesions: baseline data from a randomized trial The Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance/Low-Grade Squamous
Intraepithelial Lesions J Natl Cancer Inst; 92: 397–402
15 Vũ Thị Nhung (2007) Liên quan giữa các type HPV và các tổn thương tiền ung-ung thư cổ tử cung tại bệnh viện
Hùng Vương Hội nghị sản phụ khoa Việt Pháp Châu Á Thái
Bình Dương lần thứ VII
16 Wright TC Jr, Denny L, Kuhn L, Pollack A, Lorincz A (2000) HPV DNA testing of self-collected vaginal samples compared with cytologic screening to detect cervical
cancer JAMA ; 283: 81–86
Ngày nhận bài báo: 10/08/2015
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 21/08/2015 Ngày bài báo được đăng: 05/09/2015