Bài giảng Điều trị đái tháo tháo đường típ 2 - Cập nhật thuốc hạ đường huyết uống (Nhóm thuốc cũ)

Bài giảng cung cấp các kiến thức như: lịch sử xuất hiện thuốc điều trị đái tháo đường; cơ chế tác dụng của Metformin tại gan; lợi ích của Metformin trên tỉ lệ sống còn ở bệnh nhân đái tháo đường đã can thiệp mạch vành; Metformin có an toàn cho bệnh nhân đái tháo đường suy tim…

ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO THÁO ĐƯỜNG TÍP

2 Cập nhật thuốc hạ đường huyết uống

( nhóm thuốc cũ)

ThS BS Lại Thị Phương Quỳnh

Bộ môn Nội tiết ĐHYD- TPHCM

HƯỚNG DÂN CỦA HỘI ĐTĐ MY 2017

John R White, Jr Diabetes Spectr 2014;27:82-86

©2014 by American Diabetes Association

Lịch sử xuất hiện thuốc điều trị ĐTĐ

2000

METFORMIN

Cơ chế tác dụng của metformin tại

Gan

8

Ida Pernicova, Márta Korbonits Metformin- mode of action and clinical implications for diabetes

and cancer Nature Review Endocrinology 10, page 143-156 (2014)

Phân tích hồi cứu

Nghiên cứu PRESTO: Lợi ích của Metformin trên tỉ lệ

sống còn ở BN ĐTĐ đã can thiệp mạch vành

Kao et al Am J Cardiol 2004; 93: 1347-50

a Prevention of re-stenosis with tranilast

and its outcomes trial

b Previous MI (40%), previous PCI (55%),

unstable angina (64%), CHF (11%)

BN ĐTĐ có bệnh lý tim b cần tái tạo mạch máu

Đa trị liệu (-) Metformin

Đa trị liệu (+) Metformin

N=1110

N=887

Can thiệp mạch vành CABG, Angioplasty

Thăm khám lần cuối:

Tái hẹp, NMCT, tử vong Theo dõi 9 tháng

Metformin có hiệu quả phòng ngừa thứ phát các biến

cố lâm sàng sau can thiệp mạch vành

Kao et al Am J Cardiol 2004; 93: 1347-50

a Gồm tái tạo MM, NMCT và tử vong

Kaplan - Meier analysis,

Comparative Safety and Effectiveness of Metformin in Patients With Diabetes

Mellitus and Heart Failure Systematic Review of Observational Studies Involving 34 000 Patient

Phân ch các nghiên cứu cho thấy

- Không tăng tử vong ở nhóm suy tim có giảm EF (HR 0.91; 0.72–1.14; P=0.34 ) hay suy tim có bệnh thận mạn ( HR 0.81; 0.64–1.02; P=0.08),

- Giảm tỷ lệ nhập viện do mọi nguyên nhân ( HR 0.93; 0.89– 0.98; I 2 =0%; P=0.01)

- Không gia tăng nguy cơ nhiễm toan acid lactic và có 1 số NC không ghi nhận

trường hợp nào.

(Circ Heart Fail 2013;6:395-402.)

Giảm tử vong mọi nguyên nhân : 23% so với 37%

(pooled adjusted risk estimates: 0.80;

0.74–0.87; P<0.001)

Metformin có an toàn bn ĐTĐ- SUY

TIM?

• Lý do e ngại :

CCĐ ban đầu do nguy cơ nhiễm toan acid lactic của phenformin nên

Metformin không chỉ định cho suy tim

• Lý do được chỉ định cho suy tim hiện nay:

- Nhiều nghiên cứu Metformin cho thấy nguy cơ nhiễm toan acid lactictương đương các thuốc hạ đường huyết khác

- Các NC quan sát và phân ch gộp cho thấy Metformin an tòan trên bnĐTĐ p 2 có suy tim , hiện tại USA và Canada đã ủng hộ bằng cáchkhông ghi chống chỉ định suy tim trên nhãn thuốc

- NC gần đây cho thấy Metformin có lợi trên bn ĐTĐ, suy tim có

atherothrombosis

Cẩn thận khi chỉ định Metformin:

Bn Suy tim cấp, suy tim không ổn định, suy tim NYHA 3,4

Metformin could significantly increase life expectancy and health in old age - human trials planned

Diabetes.Co.UK

If the effects are the same in humans as they have been in animal studies, it may be possible for people

to live healthily into their 120s Metformin could also

be used to slow or prevent the development of diseases related to aging, such as some cases of type 2 diabetes and Alzheimers disease, which is associated

with diabetes.

Metformin – thuốc chống lão hóa

kéo dài tuổi thọ ???

World’s first anti-ageing drug could see humans live to 120.

• Scientists think the best candidate for an anti-ageing drug is metformin,the world’s most widely used diabetes drug

• Metformin increases the number of oxygen molecules released into acell, which appears to boost robustness and longevity

• When Belgian researchers tested metformin on the tiny roundworm

C.elegans the worms not only aged slower, but they also stayed healthierlonger They did not slow down or develop wrinkles

• Mice treated withmetformin increased their lifespan by nearly 40 percent and their bones were also stronger

• 2014 Cardiff University found that when patients with diabetes were

given the drug metformin they in fact lived longer than others withoutthe condition, even though they should have died eight years earlier onaverage

Theo tờ nhật báo the Telegraph 11/29/2015

TARGETING AGING WITH METFORMIN (TAME):

A STUDY TO TARGET AGING IN HUMANS

The Gerontologist, Volume 56, Issue Suppl_3, 1 November 2016, Pages

199, https://doi.org/10.1093/geront/gnw162.778

Published: 01 November 2016

Criteria

• Men and women;

• age >60 years with IGT based on 75g OGTT (fasting plasma glucose < 126mg/dl, 2-hr glucose between 140 - 199 mg/dl);

• this definition of IGT will include individuals with combined impaired

fasting glucose (IFG) and IGT

# 3000 patients

Outcomes

• Primary Outcome Measures: Gene expression (changes in gene

expression in muscle and adipose tissue with RNA Sequencing (RNA-Seq)[ Time Frame: 12 weeks treatment ]

• Secondary Outcome Measures: Mixed meal tolerance Assessment ofinsulin sensitivity and insulin secretion (using a modification of the

Matsuda index) [ Time Frame: 12 weeks treatment ]

Điều chỉnh liều metformin theo chức năng thận

Tác dụng phụ của Metformin

Rối loạn tiêu hóa

Thiếu Vitamin B12

NHIỄM ACID LACTIC /ĐIỀU TRỊ METFORMIN

NHIỄM ACID LACTIC /ĐIỀU TRỊ METFORMIN

Tỷ lệ nhiễm acid lactic do Metformin (MALA) rất hiếm với tần suất mới mắc # 0.03 - 0.06 / 1000 patient-years

Sau hai năm vào Mỹ ghi nhận tần suất mới mắc của MALA # 5/ 100,000 patient-years với 47 cas báo cáo trên 1 triệu người điều trị Tương tự , tại Canada tỷ lệ ước tính của MALA # 9 /100,000 patient-years.

TUY NHIÊN : tần suất thực sự của MALA với Metformin thấp nhưng không biết chính xác nên các nhà LS vẫn nên tôn trọng chống chỉ định và chú ý chỉnh liều để bảo đảm an toàn cho

bệnh nhân.

Sulphonylureas

Ưu điểm chính Khuy ết điểm

Giảm biến cố mạch máu nhỏ

(dao động theo từng loại từ, ≈2-3 kg)

Giá rẻ Nguy cơ hạ đường huyết trung bình (khác nhau theo từng loại)

Kết hợp được với các thuốc khác

(metformin, TZDs, Insulin,) Ảnh hưởng trên tim mạch khi dùng đơn

hay kèm với metformin (chưa rõ)

Sulphonylureas

Hiệu quả kiểm soát ĐH của thuốc hạ đường huyết: Sulfonyurea là thuốc giảm đường huyết và HbA1c tốt

AACE Medical Guidelines for the Management of Diabetes Mellitus: 2002.

Example:

9.5% HbA 1c

Oral Antidiabetic Agents

Dùng metformin+sulfonylureas ưu thế hơn tất cả thuốc hạ đường huyết uống khác

J Am Coll Cardiol 1998;31(5):950-956 doi:10.1016/S0735-1097(98)00038-2

Khi có nhồi máu cơ tim xảy

ra và

Cơ chế tiền thích nghi của cơ tim

From: Impact of Type of Preadmission Sulfonylureas on Mortality and Cardiovascular Outcomes in Diabetic Patients with Acute Myocardial Infarction

J Clin Endocrinol Metab 2010;95(11):4993-5002 doi:10.1210/jc.2010-0449

J Clin Endocrinol Metab | Copyright © 2010 by The Endocrine Society

TỬ VONG và BIẾN CỐ TM / ĐTĐ típ 2

NMCT CẤP tăng với SU cũ

263 bn

196 bn

TĂNG TỶ LỆ TỬ VONG SAU NMCT ở

nhóm điều trị Sulfonylurea cũ

From: Impact of Type of Preadmission Sulfonylureas on Mortality and Cardiovascular Outcomes in Diabetic Patients with Acute Myocardial Infarction

J Clin Endocrinol Metab 2010;95(11):4993-5002 doi:10.1210/jc.2010-0449

J Clin Endocrinol Metab | Copyright © 2010 by The Endocrine Society

Nguy cơ biến cố tim mạch của Sulfonylurea và thuốc

hạ đường huyết khác

So sánh nguy cơ biến cố tim mạch của Sulfonylurea

và thuốc khác (phân tích gộp)

Sulfonylurea không tăng nguy cơ biến cố tim mạch so với các thuốc khác

Gliclazide MR phòng ngừa tiến triển đến bệnh

thận giai đoạn cuối

Hiệu quả kế thừa

NC 11,140 BN ĐTĐ týp 2

Tuổi TB # 66

Nhiều yếu tố nguy cơ TM

Al Sifri S et al Int J Clin Pract 2011;65:1132-1140

Aravind SR et al Curr Med Res Opin 2012;28:1289-1296

Hypoglycaemia rates lowest with gliclazide vs other SU’s and similar to DPP 4i

So sánh tỷ lệ hạ ĐH của các nhóm thuốc qua nghiên cứu trong

tháng Ramadan

Gliclazide MR có tỷ lệ hạ ĐH thấp tương đương Sitagliptin.

Tăng cân :

Gliclazide MR không gây tăng cân

1 The ADVANCE Collaborative Group; Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al N Engl J Med.

2008;358(24):2560-2572.

Kiểm soát đường ổn định hơn

(vs metformin/sulphonylureas

-ADOPT)

Tăng cân

(≈2-4 kg but can be substantial)

Nguy cơ hạ đường huyết thấp Phù ngoại biên và tăng nguy cơ suy

tim Cải thiện yếu tố nguy cơ tim

mạch/ markers (lipids

[pioglitazone], CRP etc.)

nguy cơ biến cố tim mạch (rosiglitazone)

Giảm vi đạm niệu Ung thư bàng quang (pioglitazone)

Dữ liệu an toàn tim mạch giới

hạn ( NC ProACTIVE –

pioglitazone)

Giảm mât độ xương và tăng nguy

cơ gãy xương (chủ yếu trên nữ mãn kinh)

Nghiên cứu Pioglitazone trên bc TM

Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus

sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin

(TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial

The Lancet Diabetes & Endocrinology DOI: (10.1016/S2213-8587(17)30317-0)

Kết hợp với Metformin Pioglitazone không tăng nguy cơ TM khi so sánh với Sulfonylurea

Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial

The Lancet Diabetes & Endocrinology DOI: (10.1016/S2213-8587(17)30317-0)

Các thông số

HbA1c

BMI, Vòng bụng

Mỡ máu

Does Pioglitazone Increase the Risk of Bladder Cancer in Japanese

Diabetic Patients?

Kanya Kaga, Kazuhiro Araki, et al

Department of Urology, Teikyo Chiba Medical Center, 3426-3 Anesaki, Ichihara, Chiba 299-0111, Japan

Kaga et al., Med Surg Urol 2015, 4:1 http://dx.doi.org/10.4172/2168-9857.1000147

K bàng quang 12 (0.4) 72 (0.2) 0.1761 CKD mới phát hiện 245 (8.1) 663 (2.3) 0 ,0001

Có dùng Pioglitazone Ko dùng Pioglitazone P-value

Khuyến cáo điều trị hội ĐTĐ MỸ 2015

ĐTĐ NCT

BN (nhiều biến chứng, nhiều bệnh,.) mục tiêu nên linh động, tránh biến chứng do tăng ĐH

Điều trị yếu tố nguy cơ tim mạch: THA, lipid máu, Aspirin , tùy đặc điểm bệnh nhân

Tầm soát biến chứng: chọn lựa các biến chứng ảnh hưởng hoạt động chức năng cơ thể

Bn > 65t nên tầm soát trầm cảm và điều trị

Chọn thuốc cần chú ý

Giá thuốc Vì có thể BN phải uống nhiều thuốc

METFORMIN Chống chỉ định trên BN có suy thận hay suy tim nặng

SU hay nhóm tiết Insulin

TZD Chú ý trên BN có nguy cơ suy tim

Tăng nguy cơ gãy xương INSULIN Cần BN hay người chăm sóc mắt nhìn rõ, năng động và hiểu biết

bệnh.

ĐỒNG VẬN GLP-1

ỨC CHẾ DDP-4 Ít tác dụng phụGiá thuốc cao

Tăng nguy cơ nhập viện suy tim

KHUYẾN CÁO CỦA HỘI ĐTĐ CANADA 2013- ĐTĐ NCT

UC -glucosidase  HIẾM BT,↓ GIẢM ĐH sau ăn Rối loạn tiêu hóa $$

Insulin  ++  Ko li ều tối đa, chế độ đt linh động $-$$$$

Gliclazide và glimepiride ít gây hạ

ĐH hơn glyburide, glibenclamide

$$

$

Thiazolidinediones  Hiếm  Suy tim,phù, gãy xương, K bàng uang

(hiếm Pioglitazone), cardiovascular controversy (rosiglitazone),

Hiệu quả tối đa sau 6- 12 tuần.

$$

Thuốc giảm cân

(orlistat)

 Không  Tác dụng phụ rối loạn tiê uhóa $$$

• Cần cẩn thận với Ng cao tuổi

• Liều khởi đầu = ½ liều thông thường

• Tránh dùng Glyburide

• Nên dùng Gliclazide MR, Glimepiride,Repaglinide

• Cần chú ý trên Ng cao tuổi

• Tăng nguy cơ gãy xương.

• Tăng nguy cơ suy tim

Kết luận

• Điều trị thuốc hạ đường huyết cho ĐTĐ người

cao tuổi cần chú ý chọn thuốc hiệu quả, sử dụng đơn giản, ít biến chứng và ít nguy cơ tim mạch.

• Các thuốc hạ đường huyết nhóm cũ vẫn còn vai trò quan trọng trong điều trị với lịch sử sử dụng lâu dài và có nhiều nghiên cứu thực nghiệm LSvể hiệu quả và an toàn của thuốc- bên cạnh đó

thuốc thường dễ mua, phổ biến và giá thuốc phù hợp cũng là ưu thế lớn.

CÁM ƠN SỰ CHÚ Ý CỦA

QUÝ VỊ