Bài viết trình bày việc xác định tỷ lệ đột biến gen EGFR và gen KRAS quyết định tính đáp ứng thuốc điều trị đích trên bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn, đánh giá hiệu quả điều trị erlotinib bước 1 trên các bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn có đột biến gen EGFR.
Trang 1XÁC ĐỊNH ĐỘT BIẾN GEN EGFR VÀ GEN KRAS QUYẾT ĐỊNH
TÍNH ĐÁP ỨNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
Nguyễn Minh Hà * , Trần Vân Khánh ** , Trần Huy Thịnh *** , Tạ Thành Văn ***
TÓM TẮT
Liệu pháp điều trị đích (LPĐTĐ) đã được chứng minh có hiệu quả cho bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), đặc biệt trên nhóm bệnh nhân có đột biến gen EGFR và không có đột biến gen KRAS
Mục tiêu: (1)Xác định tỷ lệ đột biến gen EGFR và gen KRAS quyết định tính đáp ứng thuốc điều trị đích
trên bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn; và (2) Đánh giá hiệu quả điều trị erlotinib bước 1 trên các bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn có đột biến gen EGFR
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Xác định tỷ lệ đột biến gen EGFR và gen KRAS trên 181 bệnh
nhân UTPKTBN và tiến cứu theo dõi hiệu quả điều trị erlotinib bước 1 trên 61 bệnh nhân có đột biến gen EGFR
Kết quả: Tỷ lệ đột biến gen EGFR và gen KRAS lần lượt là 58,6% và 15,5%; 2,2% bệnh nhân cùng mang
đột biến gen EGFR và KRAS Phát hiện 4 đột biến gen EGFR mới Điều trị erlotinib bước 1 cho tỷ lệ đáp ứng 63,9%, trung vị thời gian sống thêm không bệnh tiến triển là 9,4 tháng và sống thêm toàn thể là 15,5 tháng
Kết luận: Cần xét nghiệm đột biến gen EGFR và KRAS để lựa chọn bệnh nhân phù hợp cho liệu pháp điều
trị đích bằng erlotinib
Từ khóa: gen EGFR, gen KRAS, liệu pháp điều trị đích, ung thư phổi không tế bào nhỏ
ABSTRACT
DETECTION OF EGFR AND KRAS MUTATIONS RELATED TO RESPONSIVENESS
OF TARGETED THERAPY IN NON-SMALL CELL LUNG CANCER
Nguyen Minh Ha, Tran Van Khanh, Tran Huy Thinh, Ta Thanh Van
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 20 - No 2 - 2016: 241 - 247
Targeted therapy has been shown to be effective for non-small cell lung cancer (NSCLC), especially in patients with EGFR mutation and no KRAS mutation
Purpose: (1) Determine the frequencies of EGFR and KRAS mutations related to the responsiveness of
targeted therapy; and (2) Assess the effectiveness of first-line erlotinib in advanced NSCLC patients with EGFR mutations
Methods: Determine the frequencies of EGFR and KRAS mutations in 181 patients and prospective
longitudinal follow-up the responsiveness of erlotinib in 61 EGFR-mutated patients
Results: The occurrence of EGFR and KRAS mutations was respectively 58.6% and 15.5%; 2.2% of
patients with concurrent EGFR and KRAS mutations Detection of 4 new EGFR mutations The response rate was 63.9%, the median progressive-free survival was 9.4 months and median overall survival was 15.5 months
Conclusions: Testing of EGFR and KRAS mutations is recommended for selecting appropriate patients for
*Bộ môn Hóa Sinh-Sinh học phân tử, Trường ĐH Y khoa Phạm Ngọc Thạch TP.HCM
** Bộ môn Bệnh học phân tử - Trung tâm Nghiên cứu Gen-Protein, Trường ĐH Y Hà Nội
*** Bộ môn Hóa Sinh - Trung tâm Nghiên cứu Gen-Protein, Trường ĐH Y Hà Nội
Trang 2erlotinib treatment
Key words: EGFR gene, KRAS gene, targeted therapy, non-small cell lung cancer
ĐẶT VẤN ĐỀ
Liệu pháp điều trị đích (LPĐTĐ) trong bệnh
ung thư là một liệu pháp mới, đã được chứng
minh có hiệu quả tốt cho bệnh nhân ung thư
phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), đặc biệt
trên nhóm có đột biến gen EGFR và không có
đột biến gen KRAS Nhiều nghiên cứu đã
chứng minh mối liên quan chặt chẽ giữa tình
trạng đột biến các gen trên và mức độ đáp ứng
thuốc của khối u trong LPĐTĐ(13) Tại Việt Nam,
nhu cầu LPĐTĐ cho bệnh nhân UTPKTBN
ngày càng tăng, nhưng chưa có nghiên cứu nào
khảo sát đồng thời tỷ lệ đột biến gen EGFR và
KRAS trên số lượng lớn bệnh nhân cũng như
chưa có nghiên cứu nào về hiệu quả điều trị
đích dựa trên tình trạng đột biến hai gen này
Từ thực tế đó, đề tài tiến hành với hai mục tiêu:
(1) Xác định tỷ lệ đột biến gen EGFR và gen KRAS
quyết định tính đáp ứng thuốc điều trị đích trên bệnh
nhân UTPKTBN giai đoạn muộn; và (2) Đánh giá
hiệu quả điều trị erlotinib bước 1 trên các bệnh nhân
UTPKTBN giai đoạn muộn có đột biến gen EGFR
ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Gồm 2 nhóm: (1) 181 bệnh nhân được xác
định đột biến gen EGFR và gen KRAS là
những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn
IIIB/IV mới chẩn đoán, có mô bệnh học là ung
thư biểu mô tuyến hoặc biểu mô vảy hoặc
biểu mô tế bào lớn; và (2) 61 bệnh nhân được
điều trị erlotinib bước 1, được lựa chọn từ 181
bệnh nhân đã xét nghiệm đột biến gen Các
bệnh nhân này không mang đột biến gen
KRAS, chỉ mang các đột biến EGFR làm tăng
tính đáp ứng thuốc điều trị đích
Thiết kế nghiên cứu
Mô tả (xác định đột biến gen) và tiến cứu
(đánh giá hiệu quả điều trị) Thời gian nghiên
cứu: từ 01/01/2012 đến hết 30/03/2014
Phương pháp nghiên cứu
Xác định đột biến gen EGFR và KRAS
Mẫu mô sinh thiết đúc nến được lựa chọn vùng tập trung tế bào ung thư Xử lý mẫu bằng xylene và tách chiết DNA bằng phenol/chloroform Thực hiện song song hai kỹ thuật giải trình tự gen và Scorpion ARMS để xác định đột biến trên exon 18-21 gen EGFR và trên codon 12-13 của exon 2 gen KRAS, tại Trung Tâm Nghiên Cứu Gen-Protein, Trường ĐH Y
Hà Nội Kỹ thuật giải trình tự gen: sử dụng
BigDye Kit (Applied Biosystems), đọc bằng máy giải trình tự gen tự động ABI3700, đối chiếu với trình tự tham chiếu của gen EGFR và KRAS trên GenBank (EGFR: NG_007726; KRAS: NG_007524), phân tích theo phần mềm
Seqscape (Applied Biosystems) Kỹ thuật Scorpion ARMS: sử dụng EGFR PCR kit và
KRAS PCR kit (Qiagen) phát hiện 29 loại đột biến gen EGFR và 7 loại đột biến gen KRAS bằng phản ứng real-time PCR, độ nhạy 1 alen
đột biến/100 alen
Đánh giá hiệu quả điều trị erlotinib bước 1
Xác định tỷ lệ đáp ứng thực thể ORR (theo tiêu chuẩn RECIST v1.1(2)), tỷ lệ đáp ứng toàn trạng (theo chỉ số Karnofsky(5)) mỗi 3 tháng Ghi nhận thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) và thời gian sống thêm toàn thể (OS) của các bệnh nhân Ghi nhận và phân độ tác dụng
phụ (nếu có) của erlotinib theo tiêu chuẩn Đánh
giá độc tính của hóa chất của Viện Ung thư Quốc
gia Hoa Kỳ (CTCAE v3.0)(8)
Xử lý số liệu
Quản lý và phân tích số liệu bằng phần mềm SPSS 21.0 So sánh sự khác biệt giữa các nhóm bằng test Chi bình phương Phân tích thời gian sống thêm bằng phương pháp Kaplan-Meier với test Logrank so sánh thời gian sống thêm trung bình giữa các nhóm (với p<0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê)
Trang 3Đạo đức nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành dựa trên sự tự
nguyện tham gia của các bệnh nhân Các số
liệu sử dụng trong nghiên cứu đã được thông
qua Hội đồng Đạo đức của Trường Đại học Y
Hà Nội
KẾT QUẢ
Từ 01/01/2012 đến 30/03/2014 đã có tổng
cộng 181 bệnh nhân được làm xét nghiệm xác
định đột biến exon 18-21 trên gen EGFR, đột
biến codon 12-13 exon 2 trên gen KRAS và 61
bệnh nhân được đánh giá hiệu quả điều trị
erlotinib bước 1 Các bệnh nhân được lựa chọn
từ các Bệnh viện Hữu Nghị, Bệnh viện K Trung
Ương và Bệnh viện Bạch Mai
Đột biến gen EGFR và KRAS
Bảng 1 Phân bố tình trạng đột biến gen EGFR và
KRAS
Tình trạng đột
biến
Có đột biến gen EGFR
Không có đột
Có đột biến
KRAS 4 (2,2%) 24 (13,2%)
28 (15,5%) Không có đột
biến KRAS 102 (56,4%) 51 (28,2%)
153 (84,5%) Tổng 106 (58,6%) 75 (41,4%) 181
(100%)
Biểu đồ 1 Tỷ lệ các loại đột biến gen EGFR
Phát hiện 106/181 bệnh nhân mang đột
biến gen EGFR, chiếm 58,6% Đột biến xóa
đoạn LREA (exon 19) và đột biến điểm L858R
(exon 21) có tỷ lệ cao nhất, lần lượt là 48,1%
và 40,6% Phát hiện được 2/106 trường hợp là
đột biến kép S768I +V769L (exon 20) và
T790M (exon 20)+L858R (exon 21) Có 4/106 trường hợp đột biến mới chưa công bố là c.2137delA và c.2373_2374delAA (exon 18), c.2499_2521del23 (exon 19) và c.2554/2555ins.ACA (exon 20) (Biểu đồ 1)
Hình 1 Kết quả xác định đột biến L858R exon 21
gen EGFR bằng kỹ thuật giải trình tự gen (A) và Scorpion ARMS (B)
Nhận xét: Hình (A) là kết quả xác định đột
biến L858R exon 21 gen EGFR bằng kỹ thuật giải trình tự gen So sánh với trình tự DNA lành tính, trên exon 21 DNA bệnh nhân ung thư, tại
vị trí nucleotid 2537, T bị biến đổi thành G, làm cho tại codon 858, acid amin leucine (L) bị biến thành arginine (R), gây nên đột biến L858R Hình (B) là kết quả xác định đột biến L858R bằng kỹ thuật Scorpion ARMS thông qua sự hiện diện của đường cong tín hiệu của cặp mồi đột biến L858R bên cạnh đường cong tín hiệu
của cặp mồi nội chuẩn
Đột biến codon 12-13 gen KRAS được phát hiện ở 28/181 bệnh nhân (15,5%) Đột biến codon 12 chiếm ưu thế (82,2%) với các loại đột biến G12A, G12D, G12C, G12S và
Mẫu nội chuẩn
Mẫu bệnh nhân đột biến L858R
(B)
Mẫu bệnh nhân Mẫu người lành
(A) CTG CGG (L858R)
Trang 4G12V, còn lại là đột biến G13D ở codon 13
(17,8%) (Biểu đồ 2) Không phát hiện được
đột biến kép và đột biến mới tại codon 12 và
13 gen KRAS Có 4/181 trường hợp mang
đồng thời đột biến EGFR và KRAS (Bảng 1)
Biểu đồ 2.Tỷ lệ các loại đột biến gen KRAS
Hiệu quả điều trị erlotinib bước 1
61 bệnh nhân có kết quả xét nghiệm gen
phù hợp với tiêu chuẩn chọn mẫu được chỉ
định điều trị erlotinib bước 1 Tuổi trung bình
của nhóm là 66,16±18,24
Bảng 2 Đáp ứng thực thể của nhóm bệnh nhân điều
trị erlotinib (n=61)
Hoàn toàn 0 0 0 0 1 1,6 1 1,6
Một phần 22 36,1 39 63,9 28 45,9 18 29,5
Giữ nguyên 37 60,6 16 26,2 16 26,2 14 22,9
Tiến triển 2 3,3 6 9,9 16 26,2 28 45,9
ORR 22 36,1 39 63,9 20 47,5 19 31,1
Nhận xét: 1/61 trường hợp đáp ứng hoàn
toàn trong suốt quá trình nghiên cứu Tỷ lệ đáp
ứng (ORR) đạt cao nhất ở tháng thứ 6 (63,9%),
sau đó giảm dần còn 47,5% và 31,1% tương ứng
thời điểm tháng thứ 9 và tháng thứ 12
Bảng 3 Đáp ứng toàn trạng của nhóm bệnh nhân
điều trị erlotinib (n=61)
Chỉ số
Karnofski
Ổn định/Tăng 59 96,7 54 88,5 47 77,0 33 54,1
Giảm 2 3,3 7 11,5 14 23,0 28 45,9
Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số
Karnofski ổn định/tăng cao nhất ở thời điểm
tháng thứ 3 sau điều trị và giảm dần theo thời gian, tương ứng với tỷ lệ bệnh nhân tiến triển bệnh
Thời gian điều trị erlotinib trung bình là 9,8 tháng Trung vị PFS là 9,4 tháng (3,2 – 48) và trung vị OS là 15,5 tháng (5,7 – 48) (biểu đồ 3)
Có sự khác biệt có ý nghĩa giữa PFS trung bình
ở nhóm bệnh nhân <65 tuổi là 11,7 tháng và ở nhóm 65 tuổi là 8,2 tháng (p =0,04) nhưng lợi ích này không ghi nhận được ở OS trung bình
Biểu đồ 3 Biểu đồ Kaplan-Meier thể hiện thời gian
PFS (A) và OS (B) của nhóm bệnh nhân điều trị erlotinib
BÀN LUẬN Đột biến gen EGFR và KRAS
Nhiều báo cáo cho thấy đột biến ở exon 18-21 gen EGFR liên quan đến tính đáp ứng với erltinib và gefitinib có tần suất cao
(30-(B) (A)
Trang 564%), đặc biệt ở các bệnh nhân UTPKTBN
thuộc chủng tộc Đông Á(13, 15) Tỷ lệ đột biến
gen EGFR trong nghiên cứu này là 58,6%, cao
hơn khi so với các quốc gia Đông Á khác có
thể vì sự khác biệt về chủng tộc và kỹ thuật
xác định đột biến Bệnh nhân trong nghiên
cứu toàn bộ đều là người Kinh tại Việt Nam,
có thể mang tần suất lưu hành đột biến gen
EGFR khác các dân tộc khác trong khu vực
Bên cạnh đó, nghiên cứu này sử dụng kỹ
thuật Scorpion ARMS bổ sung cho kỹ thuật
giải trình tự nên phát hiện được nhiều đột
biến hơn Nghiên cứu PIONEER nhánh Việt
Nam dùng kỹ thuật Scorpion ARMS có độ
nhạy tốt nên phát hiện được tỷ lệ đột biến cao
nhưng lại không xác định được đột biến
mới(15) Ellison và cs cho thấy tỷ lệ đột biến
EGFR là 12,6%, cao hơn so với khi dùng đơn
lẻ kỹ thuật Scorpion ARMS (8,4%) hoặc kỹ
thuật giải trình tự gen (7,9%)(3)
Kết quả nghiên cứu cho thấy đột biến gen
EGFR rất đa dạng, phân bố cả 4 exon, gồm tất cả
các dạng đột biến điểm, xóa đoạn và thêm đoạn
Trong đó, đột biến xóa đoạn LREA exon 19 và
đột biến L858R exon 21 chiếm tỷ lệ cao nhất
(48,2% và 40,7%) Một số đột biến hiếm gặp
chiếm tỷ lệ thấp Tỷ lệ đột biến đôi rất thấp, mỗi
loại chỉ có một trường hợp Phát hiện 4 đột biến
mới, chưa công bố(7), không loại trừ đây là
những đột biến đặc biệt ở người Kinh Bốn đột
biến này xuất hiện với tỷ lệ rất thấp và chưa rõ
có ảnh hưởng đối với thuốc điều trị đích hay
không Việc xác định tính đáp ứng thuốc của
một đột biến mới cần được thực hiện trên mô
hình tế bào và động vật trước khi thử nghiệm
trên người bệnh Mặt khác, với tần suất quá
thấp, việc theo dõi, đánh giá ảnh hưởng của bốn
đột biến này trên một quần thể để có ý nghĩa
thống kê là rất khó khăn
Các đột biến gen EGFR làm tăng tính nhạy
cảm với thuốc EGFR TKIs chiếm 97,0%, trong
khi các đột biến kháng thuốc chỉ có 3,0% Hoàng
Anh Vũ xác định đột biến EGFR trên 71 bệnh
nhân UTPKTBN người Kinh nhưng không phát
hiện trường hợp đột biến kháng thuốc nào(6) 2/3 đột biến kháng thuốc rơi vào hai trường hợp đột biến kép Đột biến S768I + V769L (exon 20) gây kháng thuốc ức chế EGFR đã được công
bố(7) Đột biến T790M (exon 20) + L858R (exon 21) là một trường hợp đột biến đôi phức tạp khi mang đồng thời đột biến gây kháng và tăng nhạy cảm EGFR TKIs Nghiên cứu khả năng
đáp ứng với gefitinib ở cấp độ in vitro của đột
biến T790M + L858R cho thấy tình trạng kháng thuốc mạnh do bộ đôi làm tăng ái lực gắn kết ATP của EGFR gấp 5 lần đột biến L858R(18)
Đột biến codon 12-13 exon 2 trên gen KRAS
đã được chứng minh là yếu tố gây kháng với các thuốc ức chế EGFR(12) Trong nghiên cứu này, tỷ lệ đột biến codon 12-13 là 14,2%, cao hơn
tỷ lệ trên người Trung Quốc và Triều Tiên(16, 17)
có lẽ do nghiên cứu kết hợp hai kỹ thuật giúp tìm ra nhiều đột biến hơn, không loại trừ đột biến gen KRAS có thể phổ biến hơn ở người Kinh Ngoài các yếu tố như chủng tộc, giới tính, thói quen hút thuốc và loại mô bệnh học, tỷ lệ đột biến gen KRAS còn chịu ảnh hưởng bởi yếu
tố kỹ thuật, bao gồm loại mẫu mô, chất lượng mẫu, quy trình tách chiết DNA và loại kỹ thuật dùng để xác định đột biến, tương tự như đột
biến gen EGFR
Các đột biến KRAS phát hiện trong nghiên cứu đều đã được báo cáo và có tỷ lệ tương đồng trên cơ sở dữ liệu COSMIC(7) Một điểm đáng quan tâm là phát hiện đột biến KRAS trong nhóm có mang đột biến EGFR và nhóm không
có đột biến EGFR (Bảng 1) Các nghiên cứu trước đây thường ghi nhận rằng đột biến gen KRAS hiện diện trong những khối u có gen EGFR và ALK bình thường, nói một cách khác
là đột biến KRAS và các đột biến gen khác trong UTPKTBN loại trừ lẫn nhau(19) Tuy nhiên, khi ứng dụng kỹ thuật có độ nhạy cao đã ghi nhận đột biến KRAS gặp trong những trường hợp có đột biến EGFR và là nguyên nhân kháng thuốc nguyên phát(12) Kết quả nghiên cứu cho thấy trong UTPKTBN cần khảo sát đồng thời cả hai
đột biến gen EGFR và KRAS để giúp chọn lựa
Trang 6bệnh nhân phù hợp cho điều trị đích bằng
erlotinib và gefitinib
Đánh giá hiệu quả điều trị đích erlotinib
bước 1
Ở giai đoạn muộn, việc cải thiện chất lượng
sống được đặt lên hàng đầu, điều trị chủ yếu
nhằm giảm nhẹ triệu chứng và kéo dài OS cho
người bệnh Tỷ lệ đáp ứng ORR trong nghiên
cứu đạt cao nhất là 63,9% vào tháng thứ 6 sau
điều trị Đây là ORR khá cao trong các nghiên
cứu cùng tiêu chuẩn chọn mẫu đã thực hiện tại
Việt Nam và tương đồng với các thử nghiệm
lâm sàng khác trên thế giới(9, 10, 11) Tuy nhiên,
ORR bắt đầu giảm dần, có thể do toàn trạng
người bệnh khi bắt đầu tiếp nhận điều trị kém
(hơn 70% là giai đoạn IV) hoặc gợi ý một tình
trạng kháng thuốc thứ phát Việc tiếp xúc với
erlotinib một thời gian có thể đã kích thích sự
phát sinh một số rối loạn ở cấp độ phân tử gây
kháng thuốc như đột biến T790M (exon 20) gen
EGFR, sự khuếch đại thụ thể MET, tăng biểu
hiện yếu tố phát triển tế bào gan HGF…(1, 4, 20)
Do tại Việt Nam chưa có điều kiện để xác định
các rối loạn di truyền này nên nguyên nhân
bệnh tiến triển sau một thời gian dùng thuốc
vẫn chưa được tìm hiểu rõ Bên cạnh đó, 2 bệnh
nhân có bệnh tiến triển chỉ sau một thời gian
dùng thuốc rất ngắn và đã được xếp vào nhóm
nghi ngờ kháng thuốc nguyên phát Tuy đã loại
trừ đột biến codon12-13 gen KRAS và các đột
biến gen EGFR kháng thuốc, các đột biến gen
EGFR mới, nhưng còn có các biến đổi ở cấp độ
phân tử khác như sự hiện diện của đột biến
codon 600 gen BRAF và phức hợp gen
ALK-EML4 Các rối loạn này, nếu không được xác
định trước khi điều trị đích sẽ gây lãng phí
trong việc điều trị bệnh ung thư Do đó, cần
nhanh chóng xây dựng quy trình kỹ thuật xác
định các rối loạn liên quan đến tình trạng kháng
thuốc điều trị đích
Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số Karnofski ổn
định/tăng đạt cao nhất vào tháng thứ 3 sau điều
trị (96,7%) Chỉ số Karnofsky tăng chứng tỏ toàn
trạng người bệnh khá lên, chất lượng sống có cải thiện Một số bệnh nhân dù đáp ứng chỉ ở
mức bệnh giữ nguyên nhưng về cơ năng dung
nạp thuốc tốt, bệnh nhân cảm thấy đỡ mệt, ăn uống khá hơn Các bệnh nhân điều trị erlotinib bằng đường uống còn tránh được tình mệt mỏi, chán ăn và buồn nôn trong những ngày sau truyền hóa chất
Trung vị PFS và OS trong nghiên cứu lần lượt là 9,4 tháng và 15,5 tháng, tương đồng so với các báo cáo trên thế giới Tỷ lệ bệnh nhân còn sống sau 1 năm trong nghiên cứu là 74,9%, cao hơn của Mok (58%) và của các báo cáo trên nhóm hóa trị truyền thống (khoảng 33%)(13, 14)
Sự khác biệt có lẽ do toàn trạng của người bệnh khi tiếp nhận điều trị cũng như sự phân bố dịch
tễ của quần thể nghiên cứu Tuy nhiên, do nghiên cứu có tỷ lệ phân bố các nhóm đặc điểm tương đối đồng đều, trừ nhóm tuổi ≥65 chiếm
ưu thế, nên chỉ có độ tuổi được ghi nhận là yếu
tố giúp kéo dài thời gian PFS (p=0,04) Lợi ích
này không quan sát được ở OS Tóm lại, trên các
bệnh nhân bước 1 không thể hóa trị, nên xem xét điều trị erlotinib nếu là bệnh nhân châu Á và ung thư thể biểu mô tuyến Tốt nhất là cần có kết quả xét nghiệm đột biến gen EGFR và KRAS trước khi lựa chọn phác đồ điều trị để người bệnh đạt được hiệu quả điều trị tối ưu, tránh những trường hợp điều trị thử, chờ đợi rồi thay đổi phác đồ
So với các phác đồ hóa trị cổ điển, erlotinib được ghi nhận dung nạp tốt hơn và ít các tác dụng phụ ở mức độ trung bình-nặng hơn, đặc biệt trên hệ tạo huyết Nghiên cứu này ghi nhận hai tác dụng phụ gặp nhiều nhất của erlotinib là phát ban thể nổi mụn ở da (52,4%) và tiêu chảy (39,3%), hầu hết là độ I-II, có thể kiểm soát được bằng thuốc bôi ngoài da có corticoid và kháng sinh hoặc giảm liều erlotinib đối với phát ban da
và loperamide đối với tiêu chảy Tác dụng phụ giảm bạch cầu hạt (14,8%) và giảm huyết sắc tố (11,5%) cũng ở mức độ nhẹ Ngoài hiệu quả kháng ung thư tốt, cách dùng thuốc qua đường uống thuận lợi, an toàn hơn cho người bệnh,
Trang 7tránh được các độc tính tích lũy, nên erlotinib là
liệu pháp điều trị đầy triển vọng cho bệnh nhân
UTPKTBN giai đoạn muộn, nhất là những bệnh
nhân lớn tuổi, toàn trạng không cho phép hóa
trị toàn thân
KẾT LUẬN
Đột biến EGFR và KRAS được phát hiện với
tỷ lệ lần lượt là 58,6% và 15,5% trên bệnh nhân
UTPKTBN, trong đó 2,2% bệnh nhân mang
cùng lúc hai đột biến gen trên gây kháng với
erlotinib Erlotinib cho tỷ lệ đáp ứng cao và kéo
dài thời gian PFS, OS cho bệnh nhân UTPKTBN
giai đoạn muộn có đột biến EGFR
Lời cảm ơn
Nghiên cứu được hỗ trợ kinh phí bởi Đề tài
cấp nhà nước “Nghiên cứu xác định đột biến gen
quyết định tính đáp ứng thuốc trong điều trị ung thư
đại trực tràng và ung thư phổi” Nghiên cứu trân
trọng cảm ơn sự giúp đỡ của các cán bộ và đồng
nghiệp tại Trung tâm Nghiên cứu Gen-Protein,
Bộ môn Hóa Sinh – Trường ĐH Y Hà Nội và các
Bác sỹ tại khoa Ung bướu BV Hữu Nghị, BV
Bạch Mai và BV K Trung Ương
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Balak MN, Gong Y, Riely GJ, Somwar R, Li AR, Zakowski MF
et al (2006) Novel D761Y and common secondary T790M
mutations in epidermal growth factor receptor-mutant lung
adenocarcinomas with acquired resistance to kinase inhibitors
Clin Cancer Res, 12:6494–6501
2 Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts G et al (2009) New
responses evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST
guildline (version 1.1) Eur J Cancer, 45:228-247
3 Ellison G, Donald E, McWalter G et al (2010) A comparison of
ARMS and DNA sequencing for mutation analysis in clinical
biopsy samples J Exp Clin Cancer Res., 29:132
4 Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T et al (2007) MET
amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by
activating ERBB3 signaling Science, 316, 1039–1043
5 Geoffrey H, Nathan I, Cherny NA et al (1993) Karnofsky
scoring Oxford Textbook of Palliative Medicine, Oxford
University Press, 109
6 Hoàng Anh Vũ, Cao Văn Động, Ngô Thị Tuyết Hạnh và cộng
sự (2011) Đột biến gen EGFR và KRAS trên bệnh nhân ung thư
phổi không tê bào nhỏ Y học TP.Hồ Chí Minh, 15(4):166-172
7 http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/cosmic/
(accessed 25 June 2014)
8 http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applica tions/ctc.htm (Accessed 6 August 2010)
9 Janne PA, Wang X et al (2012) Randomized Phase II Trial of Erlotinib alone or with Carboplatin and Paclitaxel in patients who were never or light former smokers with advanced lung
adenocarcinoma:CALBG 30406 Trial J Clin Oncol, 30:1-9
10 Lê Thượng Vũ, Trần Văn Ngọc (2013) Kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa bằng erlotinib
(Tarceva) tại khoa Phổi BV Chợ Rẫy Y Học TP Hồ Chí Minh,
17(1):105-110
11 Lee SM, Khan I, Upadhyay S et al (2012) First-line erlotinib in
patients with advanced non-small-cell lung cancer unsuitable for chemotherapy (TOPICAL): a double-blind,
placebo-controlled, phase III trial Lancet Oncol, 13(11):1161-70
12 Marchetti A, Milella M, Felicioni L et al (2009) Clinical
implications of KRAS mutations in lung cancer patients treated with tyrosine kinase inhibitors: an important role for mutations
in minor clones Neoplasia, 11(10):1084-92
13 Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al (2009) Gefitinib or
Carboplatin-Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma N Eng J
Med., 361(10):947-958
14 Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al (2002) Comparison of
four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung
cancer N Engl J Med., 346:92-98
15 Shi Y, Joseph SA, Sumitra T et al (2014) A Prospective,
Molecular Epidemiology Study of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology (PIONEER) J Thor Oncol.,
9(2):154-162
16 Sun J-M, Hwang DW, Ahn JS et al (2013) Prognostic and
predictive value of KRAS mutations in advanced non-small cell
lung cancer PloS ONE, 8(5):e64816
17 Sun L, Zhang Q, Luan H et al (2011) Comparison of KRAS and
EGFR gene status between primary non-small cell lung cancer and local lymph node metastases: implications for clinical
practice J Exp Clin Cancer Res., 30:30
18 Tam IY, Leung EL, Tin VP, et al (2009) Double EGFR mutants
containing rare EGFR mutants types show reduced in vitro response to gefitinib compared with common activating
missense mutations Mol Cancer Ther., 8:2142-2151
19 Tiseo M, Rossi G et al (2009) Predictors of gefitinib outcomes in
advanced non-small cell lung cancer: study of a comprehensive
panel of molecular markers Lung Cancer, 67(3):355-60
20 Yano S, Wang W, Li Q et al (2008) Hepatocyte growth factor
induces gefitinib resistance of lung adenocarcinoma with
epidermal growth factor receptor activating mutations Cancer
Res, 68:9479–87
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 03/12/2015 Ngày bài báo được đăng: 15/04/2016