Bài viết trình bày việc khảo sát sự tương quan giữa các yếu tố toàn thân và tại chỗ đến hiệu quả điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường bằng Bevacizumab tiêm nội nhãn.
Trang 1KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ
ĐIỀU TRỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG BẰNG BEVACIZUMAB TIÊM NỘI NHÃN
Trần Hồng Bảo*, Võ Thị Hoàng Lan *
TÓM TẮT
Mục tiêu: Khảo sát sự tương quan giữa các yếu tố toàn thân và tại chỗ đến hiệu quả điều trị phù hoàng điểm
đái tháo đường bằng Bevacizumab tiêm nội nhãn
Phương pháp: Nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu Mẫu gồm 57 mắt từ 47 bệnh nhân phù hoàng điểm (HĐ) do
đái tháo đường (ĐTĐ) điều trị tại Bệnh viện Mắt TPHCM từ tháng 9/2014 đến tháng 5/2015 Tất cả bệnh nhân được đánh giá toàn diện tình trạng mắt bằng sinh hiển vi và soi đáy mắt gián tiếp, đo thị lực kính và chụp cắt lớp
cố kết quang học võng mạc (OCT) để đo chiều dày võng mạc trung tâm (CRT) và xác định hình thái phù võng mạc Bệnh nhân sau đó được tiêm nội nhãn 3 mũi Bevacizumab 1,25mg/0,05ml cách nhau 1 tháng Biến kết cục chính là sự thay đổi thị lực (đánh giá theo ETDRS) và sự thay đổi CRT, với thời gian theo dõi 3 tháng Một số yếu tố được ghi nhận như: tuổi, giới, tiền sử gia đình, thời gian mắc ĐTĐ, tình trạng kiểm soát đường huyết, tình trạng huyết áp, tình trạng đạm niệu, tình trạng lipid máu, hút thuốc lá, tình trạng thủy tinh thể, giai đoạn bệnh võng mạc ĐTĐ (BVMĐTĐ), hình thái phù HĐ, thị lực khởi điểm, CRT khởi điểm để khảo sát tương quan với hiệu quả điều trị
Kết quả: Sự thay đổi thị lực sau điều trị là 6,73 ± 9,52 ký tự ETDRS (p<0,001), sự thay đổi CRT sau điều trị
là 80,35±114,19µm (p<0,001); giữa thay đổi thị lực và thay đổi CRT có tương quan thuận (R=0,537 và p<0,001) Các yếu tố ảnh hưởng đến sự thay đổi thị lực sau điều trị là: tình trạng kiểm soát đường huyết (OR=16,85), vi đạm niệu dương tính(OR=30) và BVMĐTĐ giai đoạn tăng sinh(OR=63) Các yếu tố ảnh hưởng đến sự thay đổi CRT sau điều trị là: vi đạm niệu dương tính(OR=6,33), rối loạn lipid máu (OR=4,96) và CRT khởi điểmnặng (OR=0,12)
Kết luận: Bevacizumab có hiệu quả cải thiện có ý nghĩa thị lực và CRT trong bệnh lý phù hoàng điểm ĐTĐ
Các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến sự phục hồi thị lực là kiểm soát đường huyết kém, vi đạm niệu dương tínhvà BVMĐTĐ giai đoạn tăng sinh Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phục hồi CRT là vi đạm niệu dương tính và rối loạn lipid máu.
Từ khóa: phù hoàng điểm đái tháo đường, bệnh võng mạc đái tháo đường, yếu tố nguy cơ, Bevacizumab
ABSTRACT
PROGNOSTIC FACTORS OF TREATMENT OUTCOMES IN INTRAVITREAL BEVACIZUMAB
FOR DIABETIC MACULAR EDEMA
Tran Hong Bao, Vo Thi Hoang Lan * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 20 - Supplement of No 1 - 2016: 57 - 62
Purpose: To evaluate the effect of selected systemic and local factors on treatment outcomes in intravitreal
Bevacizumab therapy for diabetic macular edema
Methods: Prospective cohort study 57 eyes of 47 patients with diabetic macular edema (DME) treated in Ho
Chi Minh city Eye Hospital from September 2014 to May 2015 was enrolled in this study BCVA measurement and ophthalmic examination utilizing slit-lamp biomicroscopy and indirect ophthalmoscopy were performed; OCT was used to evaluate CRT and edema type At monthly interval, all patients were treated with 3 injections of
Trang 2intravitreal Bevacizumab 1.25mg/0.05ml The main outcome measures were BCVA change (ETDRS letter) and CRT change after 3-month follow-up time Some systemic and local factors were recorded to assess their correlations with treatment outcomes
Result: Mean BCVA change was 6.73 ± 9.52 ETDRS letters (p<0,001), mean CRT change was
80.35±114.19 µm (p<0.001) CRT change was found to be positively correlated with BCVA change (R=0.537; p<0.001) Prognostic factors of BCVA change are high HbA 1 c level (OR=16.85), proteinuria (OR=30) and PDR (OR=63) Prognostic factors of CRT change are proteinuria (OR=6.33), hyperlipidemia (OR=4.96) and severe baseline CRT (OR=0.12)
Conclusion: Intravitreal injection of Bevacizumab was demonstrated to be a significantly effective treatment
for DME Prognostic factors associating with BCVA result are poor control of glycaemia, proteinuria and PDR Factors associating with CRT result are proteinuria, hyperlipidemia; severe baseline CRT appears to be a protective factor
Key words: diabetic macular edema, diabetic retinopathy, risk factor, Bevacizumab
MỞ ĐẦU
Đái tháo đường (ĐTĐ) hiện nay được xem
như một “dịch bệnh không lây lan” với tần suất
mắc toàn cầu dự đoán là 552 triệu người vào
Nội tiết Trung Ương (2012), số người mắc là 4,5
triệu người 100% bệnh nhân ĐTĐ sẽ phát sinh
bệnh võng mạc đái tháo đường (BVMĐTĐ) sau
20 năm, trong đó phù hoàng điểm (HĐ) do ĐTĐ
một gánh nặng lớn cho nền kinh tế về thiệt hại
sức lao động và chi phí điều trị
Laser quang đông điểm và lưới là điều trị
kinh điển của phù HĐ do ĐTĐ, tuy nhiên cơ chế
tác dụng chưa rõ ràng cũng như hiệu quả của
phương pháp này ở dạng phù HĐ lan tỏa còn
hạn chế Sử dụng corticoid tại chỗ mang lại hiệu
quả giảm phù đáng kể, tuy nhiên tỉ lệ biến
chứng đục thủy tinh thể và tăng nhãn áp còn
cao; cũng như kết quả điều trị cắt dịch kính qua
pars plana vẫn còn gây tranh cãi
Chất kháng yếu tố tăng trưởng nội mô
mạch máu (VEGF) là một trọng tâm nghiên
cứu gần đây, với khả năng ức chế trực tiếp
chất VEGF – một trong những cơ chế bệnh
nghiên cứu bước đầu về sử dụng kháng VEGF
như điều trị tại chỗ đã cho những kết quả nhất
định(1,9,11,13,14,15) Tuy nhiên điều trị bằng chất
kháng VEGF là điều trị tại chỗ, do đó hiệu quả điều trị của chất này còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố toàn thân và tại chỗ khác
Nghiên cứu này được thực hiện nhằm đánh giá những yếu tố toàn thân và tại chỗ ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị phù HĐ do ĐTĐ bằng Bevacizumab tiêm nội nhãn, với thời gian theo dõi 3 tháng sau lần tiêm đầu tiên
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đây là một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu, có can thiệp Mẫu gồm 57 mắt từ 47 bệnh nhân phù
HĐ do ĐTĐ điều trị tại khoa Dịch kính – Võng mạc, bệnh viện Mắt TPHCM từ tháng 9 năm
2014 đến tháng 5 năm 2015 Tiêu chuẩn chọn bệnh là bệnh nhân ĐTĐ týp 2, tuổi từ 18 trở lên, phù HĐ có ý nghĩa lâm sàng ảnh hưởng vùng
từ 1/10 trở lên và độ dày võng mạc trung tâm (CRT) từ 250 µm trở lên Tiêu chuẩn loại trừ gồm: a) phù HĐ do nguyên nhân khác; b) đã có điều trị phù HĐ do ĐTĐ trước đó; c) glaucoma không kiểm soát được; d) suy thận phải chạy thận nhân tạo; e) tiền sử bệnh lý tim mạch trong vòng 6 tháng (trừ tăng huyết áp); f) có thai hay
dự định có thai
Sau khi ghi nhận đầy đủ tiền sử bệnh lý nội ngoại khoa và nhãn khoa, bệnh nhân được thăm khám nhãn khoa hệ thống bao gồm đo thị lực kính theo ETDRS, nhãn áp, khám mắt bằng sinh
Trang 3hiển vi và soi đáy mắt với sự hỗ trợ của kính
Volk +90D, chụp OCT để khảo sát hình thái phù
HĐ và CRT Sau đó bệnh nhân được đo huyết
nhân được chẩn đoán tăng huyết áp khi đang
điều trị tăng huyết áp hay huyết áp tâm thu ≥140
mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương ≥90 mmHg
(JNC VIII), có vi đạm niệu khi albumin từ 30-299
mg trong nước tiểu 24 giờ và tăng lipid máu khi
HDL-c <40 mg/dL và Triglycerid >200 mg/dL và
LDL-c >130mg/dL (NCEP-ATP IV), kiểm soát
tháo đường Hoa Kỳ 2007)
Quy trình tiêm Bevacizumab nội nhãn được
chuẩn bị với quy trình vô trùng trong phòng mổ
Bệnh nhân được nhỏ tê bằng Tetracaine 1% và
đặt vành mi Lượng thuốc tiêm là 0,06ml
Bevacizumab 25mg/ml với vị trí tiêm cách rìa
3,5-4mm ở vùng thái dương trên, bằng kim 30G
Bệnh nhân được khám sau thủ thuật 1 tuần
và 1 tháng cho đến 1 tháng sau mũi tiêm cuối
cùng thì thị lực kính và CRT được đo lại Thị lực
trước điều trị được phân thành 3 nhóm: thấp
(35-60 ký tự), trung bình (61-75 ký tự) và cao (>75 ký
tự); cải thiện thị lực được phân thành 2 nhóm:
>10 ký tự và ≤10 ký tự ETDRS CRT trước điều trị
được phân 3 nhóm: tăng nhẹ (<300 µm), vừa
(300-399 µm) và nặng (≥400 µm); cải thiện CRT
được phân thành 2 nhóm: >60 µm và ≤60 µm
Các yếu tố toàn thân thu thập là tuổi, thời gian
phát hiện ĐTĐ, kiểm soát đường huyết, tình
trạng huyết áp, đạm niệu và lipid máu; các yếu
tố tại chỗ được khảo sát là thị lực trước điều trị,
tình trạng thủy tinh thể, giai đoạn BVMĐTĐ
Thời gian theo dõi là 3 tháng
Số liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0
và Stata 10.0 Biến định tính được trình bày tỉ lệ
và phép kiểm chi bình phương Biến định lượng
được trình bày bằng trung bình và độ lệch
chuẩn, phép kiểm t-student và Wilcoxon Tương
quan giữa cải thiện thị lực và cải thiện CRT được
phân tích bằng tương quan tuyến tính Tương
quan giữa các yếu tố và kết quả điều trị được
phân tích bằng hồi quy logistic đa biến Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p≤0,05
KẾT QUẢ
Nghiên cứu của chúng tôi thu thập số liệu từ
57 mắt của 47 bệnh nhân phù HĐ do ĐTĐ 23 (48,9%) bệnh nhân là nam và 24 (51,1%) là nữ Tuổi trung bình là 53,57±8,86 Thời gian phát hiện ĐTĐ trung bình là 9,36±4,82 năm, trong đó
29 bệnh nhân (61,7%) có thời gian phát hiện từ
10 năm trở lại và 18 (38,5) có thời gian phát hiện
vi đạm niệu dương tính ở 22 bệnh nhân (46,8%),
27 bệnh nhân (57,4%) có tăng huyết áp và 24 (54,1%) có tăng lipid máu
Trong số 57 mắt, 18 mắt (31,6%) đã thay thủy tinh thể nhân tạo BVMĐTĐ tăng sinh xuất hiện
ở 20 mắt (35,1%), trong đó 17 mắt đã quang đông toàn võng mạc trước đó và 3 mắt được quang đông trong quá trình nghiên cứu Thị lực trung bình trước điều trị là 59,46±14,69 ký tự ETDRS;
28 mắt (49,1%) ở nhóm thị lực thấp, 22 (38,6%) nhóm trung bình và 7 mắt (12,3%) ở nhóm cao CRT trung bình trước điều trị là 377,91±122,17;
15 mắt (26,3%) ở nhóm tăng CRT nhẹ, 26 mắt (45,6%) ở nhóm tăng vừa và 16 mắt (28,1%) ở nhóm nặng Phù HĐ dạng xốp chiếm đa số với
27 mắt (47,4%), dạng nang chiếm 33,3% và bong võng mạc thanh dịch chiếm 19,3%
Kết thúc thời gian theo dõi, thị lực kính trung bình là 66,19±13,84 ký tự, tăng 6,73±9,52 ký tự (phép kiểm t bắt cặp, p<0,001); tuy nhiên, ở phân nhóm thị lực khởi điểm cao, sự cải thiện không
có ý nghĩa thống kê (phép kiểm Wilcoxon, p=0,91) 15 mắt (26,3%) tăng trên 10 ký tự và 42 mắt (73,7%) không đạt mức trên CRT trung bình sau điều trị là 297,56±85,58 µm, giảm 80,35±114,19 µm (phép kiểm t bắt cặp, p<0,001); tuy nhiên, ở phân nhóm CRT khởi điểm tăng nhẹ, sự cải thiện không có ý nghĩa thống kê (phép kiểm Wilcoxon, p=0,19) 34 mắt (59,6%) giảm trên 60 µm và 23 mắt (40,4%) không đạt
mức này (Hình 1)
Trang 4Hình 1 Cải thiện thị lực (trái) và CRT (phải) 1 tháng sau lần tiêm nội nhãn thứ 3
Chúng tôi nhận thấy có mối tương quan
thuận, tuyến tính giữa cải thiện thị lực và cải
thiện CRT sau điều trị (trị số Spearman = 0,537
và p<0,001) (Hình 2) Phương trình thể hiện sự
tương quan giữa cải thiện thị lực và cải thiện
CRT như sau:
Cải thiện thị lực = 0,045 x cải thiện CRT + 3,14
Hình 2 Sự tương quan giữa cải thiện thị lực và cải
thiện CRT sau điều trị
Chúng tôi không ghi nhận biến chứng
nghiêm trọng nào xảy ra trong quá trình thực
hiện nghiên cứu
Hồi quy logistic đa biến được sử dụng để tìm
các yếu tố ảnh hưở;ng đến hiệu quả điều trị
Chúng tôi tìm thấy những yếu tố sau đây có ảnh
hưởng đến kết quả điều trị (Bảng 1)
Bảng 1 Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị
với tỷ số chênh
Hiệu quả điều trị
Yếu tố ảnh hưởng
Tỷ số chênh (KTC 95%)
p
Cải thiện thị lực
HbA 1 c >7% 16,85 (1,02-276,28) 0,048
Vi đạm niệu (+) 30 (1,49-600) 0,026 BVMĐTĐ tăng sinh 63 (1,43-2769) 0,032 Cải thiện
CRT
Vi đạm niệu (+) 6,33 (1,46-27,3) 0,013 Hyperlipidemia (+) 4,96 (1,15-21,4) 0,032 Tăng CRT nặng 0,12 (0,02-0,67) 0,015
BÀN LUẬN
Cơ chế bệnh sinh của phù HĐ do ĐTĐ rất phức tạp và còn nhiều điểm chưa được tìm hiểu hết Tuy nhiên, VEGF đã được chứng minh là một trong những yếu tố then chốt phá hủy hàng rào máu – võng mạc trong, gây thoát dịch vào khoang gian bào Do đó, kháng VEGF được xem như liệu pháp đánh trúng đích trong phù HĐ do ĐTĐ Bevacizumab là chất kháng VEGF có khả năng gắn kết và ức chế tất cả các đồng dạng của VEGF-A, hiệu quả của chất này trong điều trị phù HĐ do ĐTĐ đã được nhắc đến trong nhiều nghiên cứu(1,9,11,13,14,15). Không chỉ được sử dung trong điều trị phù HĐ do ĐTĐ, Bevacizumab còn được sử dụng điều trị bệnh lý phù HĐ do các nguyên nhân khác như tắc tĩnh mạch võng mạc, thoái hóa HĐ tuổi già; gần đây Bevacizumab còn được nghiên cứu sử dụng trong BVMĐTĐ giai đoạn tăng sinh Tính hiệu quả và an toàn của Bevacizumab trong điều trị
Trang 5phù HĐ do ĐTĐ và các nguyên nhân khác đã
được chứng minh
Bevacizumab có hiệu quả cải thiện có ý nghĩa về
mặt giải phẫu và chức năng trong bệnh cảnh
phù HĐ do ĐTĐ Kết quả của chúng tôi tương
đồng với nghiên cứu của các tác giả đã thực hiện
mối tương quan thuận, tuyến tính giữa cải thiện
thị lực và cải thiện CRT sau điều trị Tương quan
này không mạnh, gợi ý hiệu quả điều trị còn phụ
thuộc nhiều yếu tố khác, sẽ được chúng tôi đề
cập sau Cùng phân tích vấn đề này như chúng
mối tương quan giữa thị lực và CRT Sự khác
biệt này có thể do khác biệt về đặc điểm dịch tễ
và chọn mẫu của 2 dân số
Phân tích các yếu tố toàn thân, kiểm soát
dương tính là yếu tố ảnh hưởng xấu đến kết cục
thị lực (tỷ số chênh 16,85 và 30) Trong số 38 mắt
có cơ địa kiểm soát đường huyết kém, 86,8%
không đạt mục tiêu cải thiện >10 ký tự ETDRS,
và tỷ lệ này là 89,7% ở tình trạng vi đạm niệu
dương tính Tuy không có nghiên cứu để đối
chiếu, kết quả này tương đồng với nghiên cứu
huyết kém và vi đạm niệu dương tính là yếu tố
nguy cơ của phù HĐ do ĐTĐ và BVMĐTĐ
tương quan nghịch với cải thiện thị lực
Về các yếu tố tại chỗ, chúng tôi nhận thấy
BVMĐTĐ giai đoạn tăng sinh là yếu tố quan
trọng ảnh hưởng đến sự cải thiện thị lực (tỷ số
chênh 63) Trong 20 mắt BVMĐTĐ tăng sinh,
95% số mắt không đạt mức cải thiện >10 ký tự
ETDRS Do đó, giai đoạn tăng sinh có vẻ là một
yếu tố tiên lượng bất lợi trong điều trị phù HĐ
do ĐTĐ bằng Bevacizumab
Về tương quan của các yếu tố toàn thân lên
sự cải thiện về mặt giải phẫu, chúng tôi nhận
thấy vi đạm niệu dương tính và tăng lipid máu
là 2 yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị (tỷ
số chênh lần lượt 6,33 và 4,96) Kết quả này bổ
vi đạm niệu dương tính và tăng lipid máu có liên quan, trực tiếp hay gián tiếp, đến tần suất phát sinh phù HĐ do ĐTĐ Hai yếu tố toàn thân này đóng vai trò yếu tố tiên lượng bất lợi đối với sự cải thiện CRT
Cuối cùng, khi phân tích các yếu tố tại chỗ, chúng tôi nhận thấy hình thái phù HĐ trên OCT không phải là yếu tố ảnh hưởng đến cải thiện CRT sau điều trị; thay vào đó, tăng CRT khởi điểm mức độ nặng (≥400 µm) đóng vai trò yếu tố bảo vệ (tỷ số chênh 0,12) Kết quả của chúng tôi
có lẽ điều này xuất phát từ đặc điểm dịch tễ, cỡ mẫu cũng như thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu của chúng tôi có những hạn chế nhất định Đầu tiên, cỡ mẫu của chúng tôi không quá lớn Thứ 2 là thời gian theo dõi chưa dài Tuy nhiên, thay đổi về mặt giải phẫu và chức năng là rất rõ ràng Và cuối cùng là nghiên cứu của chúng tôi được thực hiện tại 1 trung tâm duy nhất, do đó kết quả có thể chưa đủ phổ quát
KẾT LUẬN
Nghiên cứu của chúng tôi góp phần chứng minh Bevacizumab tiêm nội nhãn là một phương pháp điều trị an toàn và hiệu quả đối với phù HĐ do ĐTĐ, với kết quả rất hứa hẹn Có
sự tương quan thuận, tuyến tính giữa phục hồi
về giải phẫu và chức năng vùng HĐ Các yếu tố ảnh hưởng bất lợi đến sự cải thiện thị lực là kiểm soát đường huyết kém, vi đạm niệu dương tính
và bệnh võng mạc đái tháo đường giai đoạn tăng sinh Các yếu tố ảnh hưởng bất lợi đến sự cải thiện độ dày võng mạc trung tâm là vi đạm niệu dương tính và tăng lipid máu, tăng độ dày võng mạc trung tâm khởi điểm mức độ nặng đóng vai trò yếu tố bảo vệ Tuy nhiên, rất cần thiết có những nghiên cứu quy mô và đa trung tâm với
cỡ mẫu lớn và thời gian theo dõi dài hơn để phân tích cụ thể và chi tiết hơn nữa kết quả điều trị cũng như các yếu tố tiên lượng điều trị
Trang 6TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Astam N, Batioglu F, and Ozmert E (2009), "Short-term
efficacy of intravitreal bevacizumab for the treatment of
macular edema due to diabetic retinopathy and retinal vein
occlusion".Int Ophthalmol 29(5): p 343-8
2 Chun DW, et al (2006), "A pilot study of multiple intravitreal
injections of ranibizumab in patients with center-involving
clinically significant diabetic macular edema".Ophthalmology
113(10): p 1706-12
3 Danaei G, et al (2011), "National, regional, and global trends in
fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980:
systematic analysis of health examination surveys and
epidemiological studies with 370 country-years and 2.7
million participants".Lancet 378(9785): p 31-40
4 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group
(1985), "Photocoagulation for diabetic macular edema Early
Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1 Early
Treatment Diabetic Retinopathy Study research group".Arch
Ophthalmol 103(12): p 1796-1806
5 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group
(1996), "Association of elevated serum lipid levels with retinal
hard exudate in diabetic retinopathy Early Treatment
Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) Report 22".Arch
Ophthalmol 114(9): p 1079-84
6 Fong DS, et al (2004), "Diabetic retinopathy".Diabetes Care
27(10): p 2540-53
7 Haritoglou C, et al (2006), "Intravitreal bevacizumab (Avastin)
therapy for persistent diffuse diabetic macular edema".Retina
26(9): p 999-1005
8 Klein R, et al (1984), "The Wisconsin epidemiologic study of
edema".Ophthalmology 91(12): p 1464-74
9 Kumar A and Sinha S (2007), "Intravitreal bevacizumab (Avastin) treatment of diffuse diabetic macular edema in an
Indian population".Indian J Ophthalmol 55(6): p 451-5
10 Ozturk BT, et al (2011), "Glucose regulation influences treatment outcome in ranibizumab treatment for diabetic
macular edema".J Diabetes Complications 25(5): p 298-302
11 Roh MI, Kim JH, and Kwon OW (2010), "Features of optical coherence tomography are predictive of visual outcomes after intravitreal bevacizumab injection for diabetic macular
edema".Ophthalmologica 224(6): p 374-80
12 Roy R, et al (2013), "The effects of renal transplantation on diabetic retinopathy: clinical course and visual
outcomes".Indian J Ophthalmol 61(10): p 552-6
13 Soheilian M, et al (2007), "Intravitreal bevacizumab (avastin) injection alone or combined with triamcinolone versus macular photocoagulation as primary treatment of diabetic
macular edema".Retina 27(9): p 1187-95
14 Soheilian M, et al (2009), "Randomized trial of intravitreal bevacizumab alone or combined with triamcinolone versus
edema".Ophthalmology 116(6): p 1142-50
15 Tareen IU, et al (2013), "Primary effects of intravitreal
bevacizumab in patients with diabetic macular edema".Pak J
Med Sci 29(4): p 1018-22